吸尘粉碎机组清洁验证(完)(1)

1、颁发部门：质量保证部生效期：附件：3替代：补充件：签名及日期：作者：审核：批准：分发：目次1概述32目的与范围33验证小组成员及职责分工34验证前提45清洁程序56风险评估57清洁验证对象的确定78取样89清洁验证检验方法及判断标准910验证计划911偏差处理1312变更处理1313验证结论1314再验证周期1315附件131 概述原料药车间使用的吸尘粉碎机组用于中药提取物的粉碎，其与生产过程中的药物直接接触，是制备A、B的主要生产设备，位于精制工段。为防止污染，必须在每次生产结束后，认真按该设备的清洁规程，对设备进行清洁。在明确规定了清洗剂、清洗方式、顺序和次数的基础上，按清洁规程实施清洗并

2、按规定的验证周期进行验证对清洗效果的确认有重要意义。验证从目检、化学和微生物限度的角度进行判定和试验，以此来证明设备按规定的清洁程序清洁后，使用该设备再生产产品时，没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而验证了清洁程序的有效性，保证给患者提供安全、有效的药品。2 目的与范围验证目的：证明按清洁规程对吸尘粉碎机组进行清洗清洁后，使用该设备再生产产品时，没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险。验证范围：吸尘粉碎机组。验证类型：同步验证3 验证小组成员及职责分工3.1 验证实施职责3.1.1 验证委员会3.1.1.1 负责审阅并批准验证方案、报告。3.1.1.2 负责验证的协调工作，以保

3、证本验证方案规定项目的顺利实施。3.1.1.3 负责验证结论的判定批准。3.1.1.4 负责发放验证合格证书。3.1.1.5 监督验证工作实施。3.1.2 验证小组3.1.2.1 组长3.1.2.1.1 审核验证方案、报告。3.1.2.1.2 组织验证工作实施。3.1.2.2 组员3.1.2.2.1 负责收集相关的验证数据。3.1.2.2.2 完成各自的验证工作，保证验证按时按质完成。3.1.2.2.3 负责收集相关的验证数据，并编写验证报告。3.1.3 质量保证部3.1.3.1 验证文件的归档。3.1.3.2 对验证文件新版本进行发放。3.2 验证小组人员名单及职责分工表1 验证小组人员名单

4、及职责分工表成员部门姓名职务职责组长质量保证部负责审核验证方案和报告，并组织验证工作的实施组员负责验证方案和报告的纂写，验证数据的收集负责同步验证取样、现场检查生产管理部负责验证工作具体组织执行质量控制部负责检验报告的复核负责对样品的检验和检验记录的书写生产管理部负责对验证批次的在线操作并记录4 验证前提4.1 生产设备情况在本次验证过程中执行此次清洁验证的吸尘粉碎机组已进行设备验证。表2 设备情况一览表设备名称规格型号出厂编码生产厂家操作规程编号安装确认编号确认人： 确认日期：4.2 所用文件的准备情况及参考资料在进行清洁验证前，各种管理规程，岗位的标准操作规程，设备的标准操作规程，设备的清

5、洁标准操作规程以及维修保养规程等均已经制定。表3 主要文件一览表序号文件名称文件编号存放位置1吸尘粉碎机组操作维护技术规程2取样管理规定3验证管理规定4质量风险管理规定5设备清洁分析方法学验证报告6设备清洁取样方法验证报告确认人： 确认日期：4.3 检验条件在本次验证过程中执行此次清洁验证的检验仪器已进行校验，并在校期内。表4 检验仪器确认表仪器名称规格型号供货单位仪器编号有效期限高效液相色谱仪电子天平pH酸度计确认人： 确认日期：4.4 人员情况在进行工艺验证前，与生产和质量有关的各种人员均经过培训合格后上岗，同时人员的健康符合GMP要求。5 清洁程序清洁溶剂、清洁程序详见“吸尘粉碎机组操作

6、维护技术规程”。6 风险评估为更好的保证清洁验证整个过程处于风险可控状态，对该设备的清洁流程进行风险评估，从而得出同步验证需要重点考察的项目。本次验证采用失效模式和效果分析方法进行风险评估。6.1 采用失效模式和效果分析（FMEA）方法进行风险评估6.1.1 可能性（O）：风险分析和评估使用定量描述表5 可能性判定标准类别可能性系数标准罕见1每50年可能发生一次的事件；事件发生的概率接近于零不可能2每510年可能发生一次的事件，事件的概率非常低，但是可以预见可能3每15年可能发生一次的事件；事件可能发生；一个事件可能发生在另一个业务部门；控制措施可能被破坏很可能4一年发生一次或多次的事件；人们

7、不会感到意外的事故几乎可能5事故每年发生的次数很高；事件频频发生；控制措施不到位6.1.2 严重性（S）：对失败可能造成的影响进行定量描述。表6 FMEA风险评估的定量描述表类别严重性系数标准无关紧要1对产品有微小影响，可能会引起该批或该批某一部分的损失或者小的返工。微小2对产品有较小影响，可能会引起目前批的损失。中等3对产品有中等影响，不仅会引起目前批的损失还会影响该班次的后续批次。严重4对产品有高的影响，可能会持续一段时间并且严重影响产品的供应。毁灭性5对产品有严重的影响，可能会持续几周、几个月，会影响到整个连续生产的所有后续批数，需要较高的成本才能消除该影响。6.1.3 可检测性（D）：

8、对危害发生前可检测性的高低进行定量描述。表7 可检测性判断标准类别可识别系数标准几乎是确定的1目前的方法几乎可以确切的检测出失败模式，有可靠的检测方法可能性大2目前的方法可以检测出失败模式的可能性大中等可能性3目前的方法有中等可能性可以检测出失败模式可能性小4目前的方法只有极小的可能性可以检测出失败模式几乎不可能5完全没有有效的方法可以检测出失败模式6.1.4 风险评估等级及可接受性判断 表8 风险评估等级表风险优先系数（RPN）= O×S×D分值（分）风险等级风险沟通8低风险承担风险，不增加措施927中等风险必须适当降低至尽可能低27高风险必须降低6.2 风险识别及分析评

9、价结论按6.1所述失效模式和效果分析（FMEA）方法进行风险评估，评估结果记录在Q/YZCX(QA) G04.07质量风险管理规定表A.2失败模式分析调查表中。7 清洁验证对象的确定根据生产工艺，本设备为黄芩提取物、金银花提取物提取设备，通过三次的清洁效果进行评价。7.1 清洁验证对象化学检验主要活性成分确定7.1.1 主要活性成分理化性质表9 主要活性成分理化性质产品名称主要活性成分理化性质A黄芩苷微溶于热冰醋酸，难溶于甲酸、乙酸、丙酮，几乎不溶于水，乙醚、苯、氯仿。B绿原酸25水中溶解度为4%，热水中溶解度更大；易溶于乙醇及丙酮，极微溶于醋酸乙酯，难溶于三氯甲烷、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。

10、 7.1.2 化学检验主要活性成分确定7.1.2.1 A主要活性成分为黄芩苷，B主要活性成分为绿原酸。其中黄芩苷在清洁溶剂中溶解度比较低。7.1.2.2 假设所生产产品主要活性成分均100%从上一台设备转移至本设备，各个品种主要活性成份转移量详见下表：产品名称主要活性成分药材名称主要活性成分药材理论含量主要活性成分药材投料量主要活性成份提出量主要活性成份转移量黄芩9.0%120kg10.8kg10.8kg金银花1.5%130kg1.95kg1.95kg从上表可以看出，主要活性成份量最大的是黄芩苷，那么其残留在设备内表面的量也是最大的。7.1.2.3 黄芩苷在设备内表面的残留量最大且其在清洁溶剂

11、中溶解度较低，故而选择黄芩苷作为本次验证的主要活性成分7.2 主要活性成分残留量计算7.2.1 依据制药工艺验证实施手册（2012年出版）“规定由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10mg/kg”。故本次验证采用计算最终擦拭棉球样品中残留物的浓度限度为10mg/kg。7.2.2 黄芩苷残留量：A最小批量为15kg，B最小批量为15kg，设备内部总面积10000cm2，安全因子选择100，则淋洗水的残留量可接受限度依据制药工艺验证实施手册（2012年出版）可知： 黄芩苷残留量可接受限度10mg/kg×下一品种最小批量最后一次清洗液的体积×安全

12、因子10×10-6× 15 kg黄芩苷残留量可接受限度 黄芩苷残留量可接受限度 0.15g/cm210000×1008 取样8.1 取样方式本设备易拆洗且不能用大量水冲洗，故此次验证清洁效果采用取擦拭法的方法进行验证。8.2 取样点及取样量擦拭法取样点：鉴于本设备筛网及粉碎室较难清洗，容易有残留，故选择筛网（取样点2）及粉碎室（取样点1）进行擦拭取样。每个点取样100cm2，若取样点不足100cm2，则同时取与其相邻的部位。 图1 取样点示意图8.3 取样方法根据取样点及取样部位的大小，每100cm2准备4支棉签，棉签放入装有甲醇的试剂瓶中润湿，并将其靠在试剂瓶扣

13、上挤压除去多余的试剂，将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。擦拭完成后，将棉签放入试管，并密封。并在取样瓶上贴上之前生产产品的名称、批号、取样日期、取样人等信息，送QC进行检测。每支取样25cm2，每个取样点共擦拭100cm2，擦拭方法见取样示意图2。水平擦拭示意图 垂直擦拭示意图图2 取样方法示意图9 清洁验证检验方法及判断标准9.1 在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视： 设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。 用干

14、净湿润白绸布擦拭设备可擦拭部位，白绸布应无污迹。9.2 淋洗水法进行检验的方法及可接受标准：色谱条件与系统适用性试验：以甲醇水磷酸（47：53：0.2）为流动相，检测波长为280 nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2500。对照品的制备：取黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含10g的溶液，即得。供试液的制备：将取来的棉球置于25ml容量瓶中，加入20ml甲醇进行超声洗涤，取洗涤液在水浴上蒸干，放冷，精密加甲醇10ml溶解，过滤，即得。检测方法：分别精密吸取对照溶液和供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。可接受标准：不得大于0.15g/cm2×100cm2&#

15、247;10ml=1.5g/ml9.3 擦拭法微生物限度检验方法及可接受限度 将已取样的棉签放入无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟，照微生物限度检查法（中国药典2010年版二部附录 J）测定，细菌总数，霉菌及酵母菌数分别不得过50cfu/25cm2。10 验证计划10.1 验证涉及产品批号该设备清洁验证涉及黄芩提取物具体的验证批号填入下表：表10 验证涉及产品批号产品名称涉及批号取样日期填表人： 填表日期：10.2 擦拭法目检设备清洁状况连续三次于设备清洁完毕后，由QA检查者从观察镜目视观察抽滤桶各部位应无肉眼可见产品残留痕迹，否则应立即停止验证。然后以白绸布反复擦拭出料口，自然光下目

16、视观察白绸布。表11 擦拭法目检设备清洁状况记录产品批号标准检查结果检查人员结论设备应无残留痕迹白绸布无不洁痕迹验证可以继续验证必须停止设备应无残留痕迹白绸布无不洁痕迹验证可以继续验证必须停止设备应无残留痕迹白绸布无不洁痕迹验证可以继续验证必须停止分析： 分析人： 分析日期：审核： 审核人： 审核日期：10.3 擦拭法取样进行活性成分残留检测：擦拭按照9.2所述检测方法对残留量进行检测，检测结果记录在表13中。表12 活性成分残留量检测记录表批号项目取样点检测标准结果检测人残留量1号取样点1.28g/ml2号取样点 1.28g/ml残留量1号取样点 1.28 g/ml2号取样点 1.28g/m

17、l残留量1号取样点 1.28 g/ml2号取样点1.28 g/ml分析： 分析人： 分析日期：审核： 审核人： 审核日期：10.4 擦拭法取样进行微生物限度检查：按9.3对微生物限度进行检测，检测结果记录在下表。表13 微生物限度检测记录表批号项目取样点检测标准结果检测人微生物限度1号取样点细菌总数50cfu/25cm2霉菌及酵母菌数50cfu/25cm22号取样点细菌总数50cfu/25cm2霉菌及酵母菌数50cfu/25cm2微生物限度1号取样点细菌总数50cfu/25cm2霉菌及酵母菌数50cfu/25cm22号取样点细菌总数50cfu/25cm2霉菌及酵母菌数50cfu/25cm2微生

18、物限度1号取样点细菌总数50cfu/25cm2霉菌及酵母菌数50cfu/25cm22号取样点细菌总数50cfu/25cm2霉菌及酵母菌数50cfu/25cm2分析： 分析人： 分析日期：审核： 审核人： 审核日期：10.5 清洁有效期的验证（仅对最后一批生产后的清洁效期进行验证） 每次清洁干燥后，盖上盖板，在车间进行存放，QA分别于放置5天、10天、12天进行擦拭法取样，按9.3进行检测。表14 清洁有效期清洁状况记录产品批号取样点标 准放置5天放置10天放置12天检查人1号取样点细菌总数50cfu/25cm2霉菌及酵母菌数50cfu/25cm22号取样点细菌总数50cfu/25cm2霉菌及酵母菌数50cfu/25cm2分析： 分析人： 分析日期：审核： 审核人： 审核日期：11 偏差处理验证过程中如果出现偏差，应立即通知验证小组并对偏差进行详细记录（及时填写验证偏差处理单），分析偏差产生的根本原因、进行影响分析并提出解决方法(采用风险评估的方式进行)。所有