肥厚型心肌病的诊断和防治进展

1、肥厚型心肌病的诊断和防治进展流行病学和病因肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是一种病因不明的左室壁增厚且不伴有心腔扩大为特征的心脏疾病（已排除其他可致心肌肥厚的心脏及系统性原因）。HCM是最常见的遗传 性心脏病，可发生于各个年龄阶段，男女发病率相等，约0.2%0.5%。HCM可以继发于30多种不同基因的突变，约60%的青少年与成人患者的病因为编码心脏主要肌节蛋白的基因突变，主要表现为常染色体显性遗传，常呈散发型或交替遗传型。除此之外，约5%10%成人患者的病因为其他类型的遗传性疾病，包括染色体异常、代谢和神经肌肉遗传病、遗传综合征、线粒体遗传病；也

2、可以继发 于非遗传疾病，如衰老或淀粉样变性。HCM的病理生理学复杂，涉及舒张功能障碍、心肌缺血和重构、 流出道梗阻、心律失常和心力衰竭。临床表现有很强的异质性，可表现为无症状、心绞痛、呼吸困难、 运动耐力下降、晕厥和猝死等。尽管心脏死亡率的绝对风险每年低于1%,但HCM仍然是青年人及运动员心原性猝死的最常见原因。由于 HCM起病隐匿和进展缓慢，对其进行早期诊断和防治可直接改 善患者预后。近年来，基因检测已用于 HCM的早期诊断和危险分层，其与辅助生殖技术的结合还可 以指导优生优育。诊断01诊断标准根据最新公布的2014 ESC旨南，HCM的诊断标准在成人中为：任意成像（超声心动图、心脏磁共 振

3、成像或计算机断层扫描）检测显示，并非完全因心脏负荷异常引起的左心室心肌某节段或多个节段 室壁厚度> 15 mm在儿童中为左心室室壁厚度 澈测平均值+ 2X|标准差。对于HCM患者的一级亲属， 若心脏成像检测发现无其他已知原因的左心室室壁某节段或多个节段厚度> 13 mm即可确诊HCM。02基因检测在诊断方面的重要作用通过基因检测方法确定HCM的致病基因，可以为HCM提供分子诊断依据。目前，已经发现编码 心肌肌节蛋白的20多个基因的1 400多个突变，大量线粒体相关基因和修饰蛋白基因也被发现与HCM存在关联。基因筛查能够筛选出家系中有可能发病的亲属，并有助于HCM与拟表型疾病（如Fa

4、bry病、LEOPARD综合征）、运动员型心脏和高血压心肌肥厚的鉴别诊断。2014ESC肥厚型心肌病指南强调遗传检测的必要性，对于确诊患者强烈建议遗传咨询和遗传检测（I类推荐），对成年亲属和儿童建议遗传检测和临床检测（I类和U a类推荐）。但是并不推荐健康人群 和存在室壁轻度肥厚的高血压患者进行基因检测。第一代DNA测序技术具有成本高、速度慢等缺点，对于没有候选基因或候选基因数量较多的大样 本病例筛查难以完成。对于大样本测序还要依靠具有高通量测序能力的新一代测序（n ext ge nerati onsequencing, NGS）主要包括全基因重组测序（whole-genome sequenc

5、ing, WGS）全外显子测序 （whole-exome sequencing, WES和目标区域测序（targeted regions sequencing TRS）它们具有通量大、 时间短、精度高和信息量丰富等优点，可以在短时间内对目标基因进行精确定位，不仅能够检出肌节蛋白突变及非肌节蛋白突变，还能够发现大片段DNA的拷贝数变异、倒位和平衡易位等结构变异，以及表观遗传学中DNA甲基化水平和组蛋白修饰因子的改变， 这些结果将有助于解释HCM的异质性 及预后，并指导临床治疗。NGS亦可检出拟表型基因突变，女口 Fabry病的a半乳糖苷酶基因突变，有 助于HCM的鉴别诊断。荟萃分析数据显示，AN

6、K2突变与心肌过度肥厚相关；SCN5A突变与流出道梗阻和左房扩大程度 正相关；携带PLN突变则存在室性心律失常的高风险。同时，目前一般认为致病突变阳性患者预后相 对较差，携带TNNT2突变的患者临床表现常较隐匿，但心原性猝死风险高；携带MYBPC3突变的患者常发病较早、心脏移植和恶性心律失常机率更高。基因剂量效应可能与HCM预后相关，虽然多文献报道了双突变或三突变的患者症状更重、 预后较差，但突变数量与病情严重程度的相关性尚未明确。 到目前为止，已确定的与某种表型明确相关的基因突变尚少，基于基因检测和临床表型的HCM治疗和预防策略的制定，仍需要大样本多中心的基因型随访研究。治疗HCM的治疗以缓

7、解症状和防治并发症为主，主要包括药物治疗和非药物治疗。01 药物治疗 药物治疗是目前临床最常见的治疗方式，主要类型包括各种抗心律失常药物、抗凝剂及利尿剂。 抗心律失常药物(1) B受体阻滞剂B受体阻滞剂能抑制交感神经兴奋，降低心肌细胞自律性和传导速度，从而起到抗心律失常的 作用。同时可以改善左室舒张功能和流出道梗阻，从而缓解因流出道梗阻造成的心绞痛、呼吸困难、 晕厥等症状，是治疗HCM的一线药物。有资料显示，B受体阻滞剂有一定的延缓和抑制心肌重构的 作用。( 2)非二氢吡啶类钙拮抗剂 钙拮抗剂可通过抑制心肌摄取钙，从而减轻流出道梗阻，改善心室舒张功能。主要用于不能耐 受B受体阻滞剂或存在B受体

8、阻滞剂禁忌证的患者。近期，在一项关于地尔硫治疗携带肌节基因突变 的HCM患者的随机对照试验中，发现地尔硫治疗组在左室舒张末期内径、左心室壁厚度方面有所改 善；在MYBPC3突变携带者中，服用地尔硫的患者左心室壁厚度和质量，舒张期充盈和心肌肌钙蛋白 I 水平较安慰剂组均有所改善，且试验过程中并未出现严重的不良反应。该研究提示地尔硫在早期可 以安全有效地改善心室重塑。( 3)钠通道阻滞剂丙吡胺属于I a类抗心律失常药物，负性肌力作用较强，可减轻左室流出道梗阻，适用于对B受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙拮抗剂均不耐受的 HCM患者。对来自491例HCM患者多中心队列的 118例丙吡胺治疗的患者进行回顾性分

9、析，未发现丙吡胺相关的室性心律失常及猝死风险增加。对于 难治性患者，丙吡胺联合B受体阻滞剂或维拉帕米具有良好的效果和较高的安全性，但当丙吡胺单独用于HCM的治疗时可因其增强房室传导而增加房颤患者的心室率。动物实验显示，雷诺嗪(晚期钠电流阻滞剂)可以延缓携带HCM突变小鼠的心脏结构和功能的恶化，包括室间隔增厚、左心室容积减少、 左心室超收缩、舒张功能障碍、左心房扩大和左心室纤维化。未来，晚期钠电流阻滞剂有望成为携带 HCM高风险突变患者的早期预防性治疗的选择。( 4)胺碘酮胺碘酮不仅具有轻度I、W类抗心律失常药物的作用，还可以延长心肌组织的动作电位时程和 有效不应期，有助于消除折返、延缓传导速度

10、并降低窦房结自律性。其次，胺碘酮可直接扩张冠状动 脉，从而改善心肌缺血状态。 有研究结果显示， 胺碘酮联合美托洛尔治疗肥厚型心肌病伴恶性心律失 常患者，可有效改善心功能，降低再住院率及猝死率，且安全性较高。抗凝剂对于合并房颤的HCM患者，服用华法林可以降低缺血性卒中的风险。华法林在降低卒中风险方 面疗效确切，且优于抗血小板药物。目前，没有数据显示新型口服抗凝药能够降低HCM患者的卒中风险。对所有HCM伴有心房颤动的患者推荐抗凝治疗。利尿剂对使用B受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂治疗后心力衰竭症状仍未明显缓解的患者， 加用利 尿剂有望改善患者症状， 但利尿剂的使用可导致回心血量减少， 继而加重梗

11、阻症状及电解质紊乱， 甚 至可导致心律失常，故应慎重使用利尿剂。药物治疗新进展最近，在一项关于血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂用于 HCM终末期（LVEF 30% NYHAW级） 治疗的研究，显示了血管紧张素受体 -脑啡肽酶双重抑制剂能够明显改善症状、降低左室舒张末内径 和提高射血分数，且并未出现直立性低血压或任何其他与药物有关的不良影响。由特定HCM致病突变转基因所建立的小鼠模型中研究发现：辛伐他汀、氯沙坦、螺内酯以及N-乙酰半胱氨酸等可以减轻HCM小鼠心肌纤维化程度和减少胶原成分；进一步研究表明，在 MYH7-Arg403GIn或MYH7-Arg719Trp转基因小鼠发生左心室肥厚前，分

12、别给予地尔硫卓和氯沙坦可以 减轻心肌纤维化程度并延缓室壁肥厚的进程。目前，由携带遗传性错义突变（pArg663His患者的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPS） 衍生的心肌细胞，已经应用于揭示 HCM的遗传背景与新型临床疗法的分子靶点，提示细胞内钙调节 异常是影响心肌肥厚进展的关键因素。此外，该研究结果显示，来源于HCM iPS衍生的心肌细胞存在钙循环能力下降和细胞内钙离子水平升高， 而钙信号通路与细胞增殖和活化 T细胞核因子相关；与正 常细胞相比，异常心肌细胞内调节细胞增殖的基因广泛上调。同时，该研究将曲古抑菌素A应用于HCM iPS衍生的心肌细

13、胞后发现，曲古抑菌素 A可以改善钙调节失衡、活化T细胞核因子的核转位及 细胞肥大， 但这些结论仍有待于临床试验进一步证实。 相信在不久的将来， 基因检测结果可以指导特 定HCM致病基因突变的治疗。02 非药物治疗HCM的非药物治疗主要包括：室间隔减容术、植入双腔起搏器、埋藏式心脏复律除颤器和心脏移植。 室间隔减容术对于左心室流出道阶差超过50 mmHg,且充分药物治疗下仍存在严重症状（纽约心脏协会功能 川-W级）和（或）反复发作性晕厥的肥厚型梗阻性心肌病患者，需要考虑侵入性治疗来改善流出道梗阻， 包括外科室间隔切除术（surgical myectomy, SM）和室间隔酒精消融术 cohol

14、septal ablation, ASA）b SM 通常用于年轻患者，而ASA更适用于疾病晚期及合并有严重并发症的患者。相对于 SM组，ASA组术 后永久性起搏器植入、早期持续室速、室颤以及再干预等并发症的发生率较高。总的来说，两种技术 在大多数情况下都是安全有效的， 因此应根据患者的情况进行个体化治疗。 近年来，也报道了一些新 兴替代方法， 包括非酒精室间隔栓塞技术 （线圈、 聚乙烯醇泡沫颗粒和氰基丙烯酸酯 ）和射频消融 （射频 和冷冻疗法 ）。 Guerrero 等的临床试验表明，通过微线圈栓塞间隔支进行室间隔消融改善流出道梗阻 安全可行， 长远来看仍具有改善症状和临床疗效的潜力。 这些试

15、验结论仍需要的大规模临床研究来进 一步证实。双腔起搏器 植入双腔起搏器后，心室激动从右室心尖部开始，室间隔激动提前至整个心室收缩射血之前， 减轻收缩期二尖瓣前叶前向运动，进而减轻流出道梗阻并改善症状。在2014 ESC肥厚型心肌病的诊治指南中， 对于单纯肥厚型梗阻性心肌病的治疗， 只有当合并房室阻滞时才考虑应用双腔起搏器， 单 纯左室流出道梗阻不建议使用。埋藏式心脏复律除颤器肥厚型心肌病是心原性猝死的主要病因之一，猝死率每年约为1%，多见于青少年或运动员。埋藏式心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator， ICD能够有效终止患者出现的恶性心律失

16、 常，从而改善症状并延长寿命。2014ESC肥厚型心肌病指南推出一种新的 HCM患者猝死风险预测模 型，即HCM Risk-SCD方程式，为植入ICD预防猝死和延长HCM患者寿命提出更科学的循证医学证据。 使用HCM Risk-SC风险预测模型初次预测未来5年内心原性猝死的概率6且预期寿命1年的患者， 指南建议植入ICD（H a类推荐），若患者5年后心原性猝死的概率4%,建议植入ICD（H b或川类推荐）。 射频消融术对于HCM合并心房颤动的患者，常伴有心力衰竭相关病死率和脑卒中风险增加。控制心律失常 及预防血栓形成是主要的治疗方法， 而心室率的控制可使用选择性射频消融术。 此外，射频消融术也

17、 可用于治疗左心室流出道梗阻， 这是近年来发展颇有前景的方法。 在动物实验中， 已初步验证射频消 融术消融实验犬心室流出道间隔心肌具有一定的安全性和有效性。心脏移植在HCM终末期，由于广泛心肌缺血、缺氧、继发纤维化和瘢痕形成，可致室壁变薄和心腔进行 性扩大，进而导致心力衰竭。经规范的内科治疗或外科手术治疗均无法明显改善症状、预测寿命 1 年的患者可考虑心脏移植，但由于供体稀缺、术后存在排斥风险和费用高昂，应严格把握适应证。优生优育HCM的遗传性和心原性猝死风险较高，因此指导HCM患者优生优育，从而在根源上对HCM进行 预防，具有非常重要的社会意义。首先，直接对HCM患者进行基因检测有助于指导患

18、者选择合适的生育方式，最大程度的减轻后代患病的风险。胡金柱等对女性HCM患者进行详细临床评估及遗传基因检测，根据检测结果指导患者选择合适受孕方式， 体现了基因检测在指导优生优育方面的巨大优势。其次，对计划妊娠的HCM女性患者进行产前遗传诊断，可指导患者优生优育和采取早期预防猝 死的防范措施。 产前遗传诊断是指在妊娠初期对患者外周血、 羊水及脐带血等进行基因检测， 有助于 早期发现胎儿是否携带致病基因，由于 HCM的基因-表型关系存在相当大的异质性，并非所有致病基 因携带者在其一生中均会出现临床表型， 因此该方法在伦理学、 检测时机、准确性和安全性等方面仍 存在诸多问题。其他手段如体外授精、使用捐赠的配子以及胚胎植入前遗传学诊断 (preimplantation genetic diagnosis, PGD的优点是既不会影响胚胎的进一步发育又避免了遗传性