APASL指南解读

1、apasl 2012年年chb处理指南解读处理指南解读内内 容容 相关背景及概念相关背景及概念 chb治疗是一个长期过程治疗是一个长期过程 抗病毒治疗建议抗病毒治疗建议 初治药物选择原则初治药物选择原则 相关背景及概念相关背景及概念背景介绍背景介绍 2012年年2月亚太肝脏研究学会（月亚太肝脏研究学会（apasl）发布了备受关注的更）发布了备受关注的更新版新版2012年年亚太地区亚太地区chb处理指南处理指南（简称（简称2012指南）指南） 新版指南提出新版指南提出17条推荐意见，涉及条推荐意见，涉及chb治疗前的病情评估、治疗前的病情评估、治疗时机、用药选择、疗程决策、病情监测、特殊情况的处

2、理治疗时机、用药选择、疗程决策、病情监测、特殊情况的处理等，并增加了关于肝癌合并等，并增加了关于肝癌合并hbv感染者的处理推荐意见感染者的处理推荐意见 与与2008年的指南相比，年的指南相比，2012指南的内容更加丰富和完善。更指南的内容更加丰富和完善。更新的重点内容包括治疗决策、疾病状态评估等当前的争论热点新的重点内容包括治疗决策、疾病状态评估等当前的争论热点 2012指南紧密结合亚太地区的流行病学特点及医疗现状，是指南紧密结合亚太地区的流行病学特点及医疗现状，是一套具有亚太地区特色的一套具有亚太地区特色的chb防治管理共识防治管理共识有关有关“病毒学应答病毒学应答”的概念的概念 维持应答：

3、维持应答：hbv dna血清学低于检查水平，血清学低于检查水平，hbeag血清学血清学转换转换 完全应答：完全应答：对于对于hbsag缺失的维持或持续应答缺失的维持或持续应答 病毒学复发：病毒学复发：治疗停止时，血清学治疗停止时，血清学hbv dna2 000 iu/ml 临床复发：临床复发：病毒学复发及病毒学复发及alt2xuln 持久应答：持久应答：停药后未发生临床复发停药后未发生临床复发证据及推荐意见分级证据及推荐意见分级i级级ii级级 iii级级iv级级 至少至少1个设计良好的随机对照试验个设计良好的随机对照试验设计良好的队列或病例对照研究设计良好的队列或病例对照研究系列病例，病例报告

4、或有缺陷的临床试验系列病例，病例报告或有缺陷的临床试验以临床经验、描述性研究或专家会议报告为基以临床经验、描述性研究或专家会议报告为基础的相关权威专家的观点础的相关权威专家的观点推荐力度分为推荐力度分为2种：种：a、强力推荐；、强力推荐； b、一般推荐、一般推荐 chb治疗是一个长期过程治疗是一个长期过程 213从疾病进展情况看从疾病进展情况看从发病机制看从发病机制看从从chb治疗目标看治疗目标看chb治疗是长期过程治疗是长期过程从发病机制看从发病机制看chb治疗是长期过程治疗是长期过程 新指南再次强调了闭合环状新指南再次强调了闭合环状dna（cccdna）是）是hbv持续感染的关键因素持续感

5、染的关键因素 理由：理由： - hbv共价闭合环状共价闭合环状dna（cccdna）半衰期长，且现有）半衰期长，且现有的抗病毒药物仅能有效抑制外周血中的的抗病毒药物仅能有效抑制外周血中的hbv dna，对细，对细胞核内胞核内cccdna的影响甚微，因此其存在是的影响甚微，因此其存在是hbv持续感染持续感染而难以根治的重要原因，使大多数患者接受抗病毒治疗后而难以根治的重要原因，使大多数患者接受抗病毒治疗后并不能彻底清除病毒并不能彻底清除病毒 - 有研究显示：即使治疗后有研究显示：即使治疗后hbsag消失，仍有消失，仍有79%患者患者的肝内可检出的肝内可检出cccdna 结果：为了完全清除病毒，必

6、须进行长期治疗结果：为了完全清除病毒，必须进行长期治疗从疾病进展看从疾病进展看chb治疗是长期过程治疗是长期过程 hbv持续感染可通过炎症反应导致肝纤维化甚持续感染可通过炎症反应导致肝纤维化甚至肝硬化的发生至肝硬化的发生 肝纤维化是一个缓慢进展的过程，如在此期间肝纤维化是一个缓慢进展的过程，如在此期间能予足够长时间的抗病毒治疗，有效去除导致能予足够长时间的抗病毒治疗，有效去除导致纤维化的因素，肝纤维化甚至是肝硬化都有可纤维化的因素，肝纤维化甚至是肝硬化都有可能有所消退，并可减少肝癌发生风险能有所消退，并可减少肝癌发生风险 为了去除导致肝纤维化因素，为了去除导致肝纤维化因素，chb必须长期治必须

7、长期治疗有效疗有效从治疗目标看从治疗目标看chb治疗是长期过程治疗是长期过程 新指南对治疗目标未作修改，继续强调长期治疗的重新指南对治疗目标未作修改，继续强调长期治疗的重要性要性 - 治疗首要目标：治疗首要目标：持久抑制持久抑制hbv复制复制 - 短期治疗目标：短期治疗目标：达到达到“初步应答初步应答”，即，即hbeag血清学转换血清学转换 和（或）和（或）hbv dna抑制，抑制，alt水平恢复正常，预防肝脏水平恢复正常，预防肝脏 失代偿，达到失代偿，达到“持久应答持久应答”，降低肝脏炎症坏死和肝纤维，降低肝脏炎症坏死和肝纤维 化的发生化的发生 - 最终治疗目标：最终治疗目标：预防肝脏失代偿

8、、减少或预防进展为肝预防肝脏失代偿、减少或预防进展为肝 硬化和（或）硬化和（或）hcc，并延长生存期，并延长生存期 为了使患者长期获益，必须进行长期治疗为了使患者长期获益，必须进行长期治疗新指南总体治疗目标的变化新指南总体治疗目标的变化 变化：删除了变化：删除了2005年年指南指南的的“消除消除hbv”提法提法 历史：历史：2005年版起草过程中讨论用词年版起草过程中讨论用词 - “清除（清除（eradication）” - “消除（消除（elimination）” 观点：对关于观点：对关于chb抗病毒治疗疗程的看法更加趋于抗病毒治疗疗程的看法更加趋于 延长延长 理由：目前抗病毒治疗只能抑制病

9、毒而不能彻底清理由：目前抗病毒治疗只能抑制病毒而不能彻底清 除病毒除病毒 结果：强调长期治疗而不停药结果：强调长期治疗而不停药慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南. 2010年年12月月10日日抗病毒治疗建议抗病毒治疗建议药物治疗前评估药物治疗前评估 更为注重给予患者药物治疗前的风险评估和更为注重给予患者药物治疗前的风险评估和沟通沟通 强调对可能发展为严重或进展性强调对可能发展为严重或进展性chb的患的患者，应尽早开始治疗，越早治疗，效果越好者，应尽早开始治疗，越早治疗，效果越

10、好 对一时还不可能发展为对一时还不可能发展为chb的患者，则应的患者，则应加强监测，一旦出现治疗指征，即开始治疗加强监测，一旦出现治疗指征，即开始治疗1. 适应证适应证2. 药物的选择药物的选择3. 疗程疗程4. 监测监测5. 耐耐药处药处理理6. 停停药药指征指征抗病毒治疗的抗病毒治疗的建议建议治疗适应证：新版指南未作修改治疗适应证：新版指南未作修改 对于病毒复制但血清对于病毒复制但血清alt水平持续正常或轻微升高的患者，水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在进展期肝纤维化或肝硬不应进行抗病毒治疗，除非患者存在进展期肝纤维化或肝硬化。这些患者应接受密切随访，且每化。这

11、些患者应接受密切随访，且每36个月进行个月进行hcc监测监测 对于存在病毒血症、对于存在病毒血症、alt达正常上限或轻微升高、年龄大于达正常上限或轻微升高、年龄大于40岁的患者，应进行肝纤维化评估，除非患者已有肝硬化的岁的患者，应进行肝纤维化评估，除非患者已有肝硬化的临床证据临床证据 hbeag阴性携带者如阴性携带者如alt持续正常、持续正常、hbv dna为为2 000 20 000 iu/ml，出现严重肝组织病变的情况极少，故不需肝，出现严重肝组织病变的情况极少，故不需肝活检，也不需抗病毒治疗，但在活检，也不需抗病毒治疗，但在3年里需经常接受检查年里需经常接受检查 再次治疗的适应证，与初始

12、治疗适应证相似再次治疗的适应证，与初始治疗适应证相似抗病毒治疗时机抗病毒治疗时机 hbv对于慢性对于慢性hbv感染者，如果患者血清感染者，如果患者血清alt水平持续水平持续升高（两次监测间隔必须至少升高（两次监测间隔必须至少1个月）个月）2 正常值上限正常值上限（uln），同时），同时hbeag阳性者阳性者hbv dna20 000 iu/ ml ，或，或hbeag阴性者阴性者 hbv dna2 000 iu/ ml 对于伴进展期肝纤维化或者肝硬化的患者，无论对于伴进展期肝纤维化或者肝硬化的患者，无论alt水水平如何，均应考虑抗病毒治疗平如何，均应考虑抗病毒治疗 对于即将出现或已出现明显肝功能

13、失代偿的患者，应尽对于即将出现或已出现明显肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗，否则，建议观察早开始抗病毒治疗，否则，建议观察36个月以确认治个月以确认治疗的必要性疗的必要性抗病毒治疗药物的选择抗病毒治疗药物的选择 对于未出现肝功能失代偿的患者，常规干扰素对于未出现肝功能失代偿的患者，常规干扰素（ifn）或聚乙二醇干扰素（或聚乙二醇干扰素（peg ifn）、拉、拉米夫定、阿德福韦酯、米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦恩替卡韦、替比夫定和、替比夫定和替诺福韦均可作为初始治疗的选择替诺福韦均可作为初始治疗的选择 在年轻患者中，以及在有生育意愿的女性妊娠在年轻患者中，以及在有生育意愿的女性妊娠前，建议

14、优先选用以干扰素为基础的治疗方案前，建议优先选用以干扰素为基础的治疗方案 在核苷（酸）类药物中，在核苷（酸）类药物中，恩替卡韦恩替卡韦和替诺福韦和替诺福韦应作为优先选择的药物（一线药物）应作为优先选择的药物（一线药物）疗疗 程程 核苷（酸）类似物的疗程核苷（酸）类似物的疗程 常规干扰素的疗程常规干扰素的疗程核苷类似物抗病毒治疗疗程核苷类似物抗病毒治疗疗程 核苷（酸）类似物抗病毒治疗的疗程，核苷（酸）类似物抗病毒治疗的疗程，2012指南指南与我国与我国2010版指南类似版指南类似 当采用核苷类似物抗病毒治疗时当采用核苷类似物抗病毒治疗时 - 如果如果hbeag阳性患者至少阳性患者至少持续持续12

15、个月个月出现出现hbeag血血 清学转换伴清学转换伴hbv dna检测不到，则可考虑停药检测不到，则可考虑停药 - 对于对于hbeag阴性但阴性但hbsag仍阳性患者的疗程尚不清仍阳性患者的疗程尚不清 楚，但在治疗楚，但在治疗至少持续至少持续2年，并且在间隔至少年，并且在间隔至少6个月个月 的的3个个不同时间点均检测不出不同时间点均检测不出hbv dna的情况下，的情况下， 可考虑终止治疗可考虑终止治疗 - 注：与我国注：与我国2005及及2010版指南一致版指南一致干扰素抗病毒治疗疗程干扰素抗病毒治疗疗程 建议建议hbeag阳性患者治疗阳性患者治疗46个月个月，hbeag阴阴性患者至少治疗性

16、患者至少治疗1年。对于年。对于peg ifn，推荐的疗，推荐的疗程为程为 12个月个月 我国指南建议我国指南建议hbeag阴性患者的阴性患者的peg ifn疗程疗程至少持续至少持续12个月个月 对于对于hbeag阴性及阳性患者，阴性及阳性患者，2012共识与我国共识与我国2010年指南年指南均建议用胸腺肽均建议用胸腺肽治疗治疗6个月个月初治治疗药物初治治疗药物lam、adv和和ldt etv或或tdf 出现情况出现情况对出现原发性治疗失败（对出现原发性治疗失败（3个月时）或应答欠佳（个月时）或应答欠佳（6个个月时）的患者月时）的患者 即使即使48周周hbv dna尚未完尚未完全转阴全转阴 方案

17、调整方案调整应停药并换用更强效药物，应停药并换用更强效药物，或联合无交叉耐药的药物或联合无交叉耐药的药物 也可继续使用而不必转换也可继续使用而不必转换治疗方案治疗方案 表表1 2012版指南对于初治采用核苷类药物进版指南对于初治采用核苷类药物进行抗病毒治疗过程中的监测及管理行抗病毒治疗过程中的监测及管理注：注：2012版指南更加重视治疗过程中的监测及管理版指南更加重视治疗过程中的监测及管理监测指标监测指标肾功能肾功能肌无力情况肌无力情况血白细胞计数和其他不良反应血白细胞计数和其他不良反应治疗药物治疗药物tdf 或或adv尤其是应用尤其是应用ldt治疗时治疗时在用基于在用基于ifn治疗方案时治疗

18、方案时表表2 2012版指南治疗过程中安全性检测方面版指南治疗过程中安全性检测方面（包括核苷类及干扰素类）（包括核苷类及干扰素类）对对alt水平正常或处于水平正常或处于12倍倍uln患者的监测频率提出明确要求：患者的监测频率提出明确要求： 对对alt水平正常者，水平正常者，可可36个月监测一次；个月监测一次；对对alt水平处于水平处于 12倍倍uln的患者，则应的患者，则应13个月监测一次。个月监测一次。表表3 核苷（酸）类似物耐药处理核苷（酸）类似物耐药处理药物耐药药物耐药 lam耐药耐药 adv耐药耐药 ldt耐药耐药 etv耐药耐药 对对lam、ldt、和、和adv治疗治疗失败或出现耐药

19、失败或出现耐药 处理方案处理方案可加用可加用adv或换用或换用tdf；也可换用也可换用etv 1 mg/d治疗，但不是首选治疗，但不是首选若既往未用过若既往未用过lam、ldt、etv，可加用或，可加用或换用换用lam、ldt、etv，或换用，或换用tdf 可加用可加用adv或换用或换用tdf 可加用可加用tdf或或adv 换用换用etv联合联合tdf治疗治疗 口服抗病毒药物停药指征口服抗病毒药物停药指征 hbeag阳性患者，当证实至少持续阳性患者，当证实至少持续12个月出现个月出现hbeag血清学转换伴血清学转换伴hbv dna检测不出，可考虑停检测不出，可考虑停药（药（ii a） hbea

20、g阴性患者，如阴性患者，如hbsag仍然阳性尚不清楚需要仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至年并间隔至少少6个月的个月的3个不同时间点检测不出个不同时间点检测不出hbv dna (iia)，可以考虑终止治疗可以考虑终止治疗 对于依从性好的初治患者在开始治疗对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原个月时出现原发治疗失败或者在第发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗改

21、用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗(iiia)初治药物选择原则初治药物选择原则 初治治疗药物的选择初治治疗药物的选择 在长期管理和总体目标的实现中占据主在长期管理和总体目标的实现中占据主要地位要地位 初始药物选择应综合考虑：初始药物选择应综合考虑：药物疗效、药物疗效、安全性、耐药风险、患者依从性及费用安全性、耐药风险、患者依从性及费用可承受性可承受性 使用最强抗病毒疗效的药物使用最强抗病毒疗效的药物 选择耐药基因屏障高的药物选择耐药基因屏障高的药物初治推荐初治推荐etv为一线用药为一线用药 指南对推荐等级给出了明确建议，指南对推荐等级给出了明确建议，etv和和tdf被优先推荐，充分体现了亚太

22、专家对被优先推荐，充分体现了亚太专家对初治药物选择的观点更新，初治药物选择的观点更新，强效低耐药是强效低耐药是初治药物选择的原则初治药物选择的原则 由于由于tdf用于慢性用于慢性chb抗病毒治疗的适应抗病毒治疗的适应证尚未在我国获批，因此对证尚未在我国获批，因此对etv的了解和的了解和临床应用数据格外令人关注临床应用数据格外令人关注 etv 临床研究数据显示临床研究数据显示 etv 期临床研究数据显示，治疗期临床研究数据显示，治疗5年年hbv dna 300 copies/ml 的患者比例高达的患者比例高达94% 亚太地区临床实践数据显示亚太地区临床实践数据显示:etv 0.5 mg治疗治疗3

23、年后，年后，24% 44% 的患者出现的患者出现 hbeag转换，转换，83% 90% 的患者的患者hbv dna不可测；即使对于治疗不可测；即使对于治疗48周部分病周部分病毒学应答患者，继续毒学应答患者，继续etv治疗治疗,96周时高达周时高达81%的患者的患者可达到可达到hbv dna 水平不可测，且无耐药发生水平不可测，且无耐药发生 etv具有高耐药基因屏障具有高耐药基因屏障，其全球试验结果显示，其全球试验结果显示6年年累计耐药发生率仅为累计耐药发生率仅为1.2%（非（非itt数据），日本和香数据），日本和香港的数据显示港的数据显示etv治疗治疗3-5年的耐药发生率为年的耐药发生率为0.

24、6%-1.7%（itt数据）数据） etv用于失代偿性肝硬化和慢加急用于失代偿性肝硬化和慢加急chb患者治疗时均患者治疗时均表现了良好的耐受性表现了良好的耐受性表表4 2012版指南与其他指南对比版指南与其他指南对比apasl（2012）easl（2009）aasld（2009）中国指南中国指南（2010）可采用可采用ifn、peg ifn-2a或或etv、tdf；或；或ldt、lam优先推荐使用优先推荐使用etv或或tdf peg ifn-2a和和nucs的有限疗程治疗以及的有限疗程治疗以及nucs的长期治疗的长期治疗长期治疗选择高耐药屏障的强效长期治疗选择高耐药屏障的强效nucs（etv或或tdf）初治首选初治首选peg ifn-2a、tdf或或etv（不推荐首选（不推荐首选lam、adv和和ldt）经经peg ifn-2a治疗未产生应答者可考虑再给予治疗未产生应答者可考虑再给予nucs治疗治疗如果条件允许，开始治疗时宜选用如果条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低抗病毒作用强和耐药发生率低的药物的药物与其他指南对比与其他指南对比 2012年版指南，充分体现了亚太地区肝病学界对年版指南，充分体现了亚太地区肝病学