89胆碱受体阻断药

1、m-cholinoceptor blocking drugs掌握：掌握：阿托品阿托品的药理作用、临床应用、主要不良的药理作用、临床应用、主要不良反应及禁忌症；反应及禁忌症；山莨菪碱、东莨菪碱山莨菪碱、东莨菪碱的作用的作用特点与应用特点与应用。熟悉：熟悉：琥珀胆碱琥珀胆碱和和筒箭毒碱筒箭毒碱的作用特点、临床应的作用特点、临床应用、不良反应与用药注意。用、不良反应与用药注意。了解：了解：常用的常用的阿托品合成代用品阿托品合成代用品的作用特点与临的作用特点与临床应用。床应用。案例案例8-1患者，男，患者，男，67岁。食用隔夜海鲜岁。食用隔夜海鲜2h后出现恶心、后出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻，自行口服阿

2、托品呕吐、腹痛、腹泻，自行口服阿托品3片、片、ppa2片后上述症状减轻，但出现口干、心慌、片后上述症状减轻，但出现口干、心慌、排尿不畅。排尿不畅。问题：问题：1、为什么该患者应用阿托品和、为什么该患者应用阿托品和ppa后症后症状缓解？状缓解？2、该患者用药后出现口干、心慌、排尿不畅的、该患者用药后出现口干、心慌、排尿不畅的原因是什么？原因是什么？3、应用阿托品应注意什么？、应用阿托品应注意什么？m阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 阿托品（阿托品（atropine） 东莨菪碱（东莨菪碱（scopolamine） 山莨菪碱（山莨菪碱（anisodamine）阿托品的合成代用品阿托品的合

3、成代用品 1、合成扩瞳药、合成扩瞳药 2、合成解痉药、合成解痉药 3、选择性、选择性m1受体阻断药受体阻断药 一、一、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 来源来源植物植物 主要生物碱主要生物碱 颠茄颠茄(atropa belladonna) 莨菪碱莨菪碱 曼陀罗曼陀罗(datura stramonium) 莨菪碱莨菪碱 洋金花洋金花(datura sp.) 东莨菪碱东莨菪碱 莨菪莨菪(hyoscyamus niger) 莨菪碱莨菪碱 唐古特莨菪唐古特莨菪(scopolia tangutica) 山莨菪碱山莨菪碱 野颠茄野颠茄(atropa belladonna) 曼陀罗曼陀罗(dat

4、ura stramonium)曼陀罗曼陀罗(datura stramonium)莨菪莨菪(hyoscyamus niger) 洋金花洋金花(datura sp.) l天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）l提取过程中得到消旋莨菪碱提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品阿托品 l基本结构：托品酸的叔胺生物碱酯基本结构：托品酸的叔胺生物碱酯choch2coonch3nch3cochocohoch2chocohoch2chocohoch2c托品酸托品酸碱基碱基（atropine） l竞争性阻断竞争性阻断m-r，大剂量也阻断，大剂量也阻断n1-r。l各器官对阿托品的敏感性不同各器官

5、对阿托品的敏感性不同, 依次为：依次为： 腺体腺体 眼眼心脏心脏胃肠和膀胱平滑肌胃肠和膀胱平滑肌 血管血管 cns。1、抑制腺体分泌、抑制腺体分泌l唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺最敏感、最敏感、l泪腺、呼吸道腺体泪腺、呼吸道腺体次之、次之、l较大剂量胃液分泌较大剂量胃液分泌, 但但对胃酸影响小对胃酸影响小，原因：，原因： hco3-分泌也分泌也； h+分泌还受组胺、胃泌素等调节。分泌还受组胺、胃泌素等调节。2、对眼：扩瞳、眼内压对眼：扩瞳、眼内压、调节麻痹、调节麻痹m受体阻断药与激动药对眼的作用受体阻断药与激动药对眼的作用调节痉挛调节痉挛调节麻痹调节麻痹3、松弛内脏平滑肌、松弛内脏平滑肌, 尤其是痉

6、挛的尤其是痉挛的sm 解除胃肠平滑肌痉挛作用解除胃肠平滑肌痉挛作用最好最好; 降低输尿管、膀胱逼尿肌张力作用降低输尿管、膀胱逼尿肌张力作用次之次之; 对胆道、支气管平滑肌作用对胆道、支气管平滑肌作用较弱；较弱； 对子宫平滑肌作用对子宫平滑肌作用不明显。不明显。 对胃肠括约肌作用对胃肠括约肌作用弱弱且且不恒定不恒定。 4、心脏、心脏 （1）影响心率：）影响心率： 常用量：常用量：部分人部分人短暂轻度短暂轻度hr(4-8次次/分分)， 不伴不伴bp、co变化变化 (阻断突触前膜阻断突触前膜m1ach释放释放) 较大剂量：较大剂量：hr (程度取决于迷走神经张力程度取决于迷走神经张力) (阻断窦房结

7、阻断窦房结m2, 解除迷走神经对心脏抑制解除迷走神经对心脏抑制)（2） 加快房室传导、缩短加快房室传导、缩短erp （阻断房室结（阻断房室结m2，拮抗迷走神经作用），拮抗迷走神经作用）5、血管和血压、血管和血压（1）常用量）常用量: 无明显变化无明显变化（2）大剂量）大剂量: 舒张血管舒张血管, 解除血管痉挛解除血管痉挛, 改善微循环改善微循环 机制：机制：未明，与抗胆碱无关。可能：未明，与抗胆碱无关。可能： 抑制汗腺抑制汗腺体温体温代偿性散热代偿性散热 直接扩张血管直接扩张血管 6、中枢神经系统、中枢神经系统l常用量常用量(0.5-1mg)： 轻度兴奋迷走中枢；轻度兴奋迷走中枢；l较大量较大

8、量(1-2mg) ：轻度兴奋延脑和大脑；：轻度兴奋延脑和大脑；l大剂量大剂量(2-5mg)： 明显兴奋中枢；明显兴奋中枢；l中毒量中毒量(10mg)：中枢症状明显，先兴奋：中枢症状明显，先兴奋后抑制：如幻觉、惊厥，甚至昏迷、呼吸后抑制：如幻觉、惊厥，甚至昏迷、呼吸麻痹死亡。麻痹死亡。1、解除平滑肌痉挛、解除平滑肌痉挛, 治疗各种内脏绞痛治疗各种内脏绞痛: 对胃肠对胃肠绞痛、绞痛、膀胱刺激症膀胱刺激症疗效好；疗效好； 对对胆绞痛、肾绞痛胆绞痛、肾绞痛较差较差, 须与阿片类合用须与阿片类合用2、抑制腺体分泌，用于麻醉前给药、严、抑制腺体分泌，用于麻醉前给药、严重盗汗及流涎症重盗汗及流涎症。目的：目

9、的： 减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻塞气道和吸入性肺炎的发生。塞气道和吸入性肺炎的发生。3、眼科用药、眼科用药治疗虹膜睫状体炎：治疗虹膜睫状体炎：与缩瞳药交替应用，与缩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连。防止虹膜与晶状体粘连。验光验光 (儿童儿童)：调节麻痹作用强、久。调节麻痹作用强、久。检查眼底：检查眼底：少用。少用。4、解除迷走神经对心脏的抑制，治疗缓慢型心、解除迷走神经对心脏的抑制，治疗缓慢型心律失常律失常，如窦缓、窦房或房室传导阻滞。如窦缓、窦房或房室传导阻滞。5、抗休克（感染性休克）：、抗休克（感染性休克）：大剂量，对伴有高大剂量，对

10、伴有高热、热、hr过快者不宜应用阿托品。过快者不宜应用阿托品。6、解救有机磷中毒、解救有机磷中毒 应用原则：应用原则： 及早、反复、足量及早、反复、足量 阿托品化，阿托品化， 中度以上中毒合用胆碱酯酶复活药中度以上中毒合用胆碱酯酶复活药1、副作用：、副作用：口干口干, 视力模糊视力模糊, 皮干，潮红皮干，潮红, 心悸心悸, 体温体温, 排尿困难排尿困难, 便秘便秘2、中毒反应、中毒反应 表现：表现：m-r明显阻断及中枢症状明显阻断及中枢症状 解救：解救：洗胃、导泻洗胃、导泻 对症治疗：物理降温、地西泮对症治疗：物理降温、地西泮 毒扁豆碱反复毒扁豆碱反复iv青光眼，前列腺肥大。青光眼，前列腺肥大

11、。(scopolamine)1、中枢作用、中枢作用较强，但抑制大脑，兴奋呼吸中枢较强，但抑制大脑，兴奋呼吸中枢2、外周作用、外周作用同同atr，但对眼、腺体，但对眼、腺体 atr； 对心血管、胃肠对心血管、胃肠 atr。中枢抑制作用：中枢抑制作用：镇静、催眠、缩短镇静、催眠、缩短rem、少梦、少梦、疲乏、遗忘、欣快，增强吗啡类的镇痛作用。疲乏、遗忘、欣快，增强吗啡类的镇痛作用。中枢抑制机制：中枢抑制机制：阻断中枢阻断中枢m1和和, 影响影响5-ht活性活性1. 麻醉前给药：麻醉前给药：优于阿托品优于阿托品 抑制腺体作用较强，遗忘、镇静作用抑制腺体作用较强，遗忘、镇静作用2. 抗晕动病、妊娠呕吐

12、及放射病呕吐抗晕动病、妊娠呕吐及放射病呕吐3. 抗帕金森病：抗帕金森病：改善流涎、震颤和肌肉强直改善流涎、震颤和肌肉强直4. 试用于阿片类、烟草类依赖试用于阿片类、烟草类依赖(anisodamine, 654-2)1、外周作用：解痉、对心血管作用、外周作用：解痉、对心血管作用= atr； 对眼、腺体对眼、腺体atr(约约atr的的1/201/10)。2、中枢作用弱、中枢作用弱(不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障)。3、解除血管痉挛，改善微循环，保护细胞，细胞、解除血管痉挛，改善微循环，保护细胞，细胞耐缺氧能力耐缺氧能力，稳定溶酶体膜。，稳定溶酶体膜。4、代替、代替atr治疗感染性休克、内脏绞痛，

13、也可用于治疗感染性休克、内脏绞痛，也可用于突发性耳聋、偏头痛、突发性耳聋、偏头痛、dic、血栓性静脉炎等。、血栓性静脉炎等。（一）（一）扩瞳、调节麻痹快、短，用于检查眼底、验光。扩瞳、调节麻痹快、短，用于检查眼底、验光。托吡卡胺托吡卡胺(tropicamide)：快快、强强、短短, 目前目前首选首选后马托品（后马托品（homatropine）环喷托酯环喷托酯 (cyclopentolate)尤卡托品尤卡托品 (eucatropine) 药物药物 浓度浓度 扩瞳作用扩瞳作用 调节麻痹作用调节麻痹作用 (%) 高峰高峰(min) 消退消退(d) 高峰高峰(h) 消退消退(d)硫酸阿托品硫酸阿托品

14、1.0 30-40 7-10 1-3 7-12 氢溴酸氢溴酸后马托品后马托品 1.0-2.0 40-60 1-2 0.5-1 1-2托吡卡按托吡卡按 0.5-1.0 20-40 0.25 0.5 0.25环喷托酯环喷托酯 0.5 30-50 1 1 0.25-1尤卡托品尤卡托品 2.0-5.0 30 1/12-1/4 （无作用）（无作用） 1、季胺类、季胺类异丙托溴铵异丙托溴铵(ipratropium bromide)：非选择性阻断非选择性阻断m噻托溴铵噻托溴铵(tiotropium bromide)：阻断阻断m1、m3二者用于慢性阻塞性肺病二者用于慢性阻塞性肺病,以减少下呼吸道分泌物聚积以减

15、少下呼吸道分泌物聚积溴丙胺太林溴丙胺太林(propantheline, 普鲁苯辛普鲁苯辛)溴甲阿托品（溴甲阿托品（mebropine，胃疡平，胃疡平)(propantheline, )作用特点作用特点: 阻断胃肠平滑肌和腺体阻断胃肠平滑肌和腺体m-r，临床应用临床应用: 消化性溃疡、胃肠痉挛、胃炎、胰腺消化性溃疡、胃肠痉挛、胃炎、胰腺炎、多汗、妊娠呕吐等炎、多汗、妊娠呕吐等 溴甲阿托品（溴甲阿托品（mebropine，胃疡平，胃疡平) 作用特点作用特点: 胃肠解痉和抑制胃酸分泌作用较强胃肠解痉和抑制胃酸分泌作用较强临床应用临床应用: 消化性溃疡、胃酸过多、胃炎消化性溃疡、胃酸过多、胃炎贝那替嗪

16、（贝那替嗪（benactyzine, 胃复康）胃复康） po易吸收易吸收, 抑制胃肠痉挛和胃液分泌抑制胃肠痉挛和胃液分泌, 有安定作用有安定作用适用于伴焦虑症的溃疡病适用于伴焦虑症的溃疡病、肠蠕动亢进肠蠕动亢进、膀胱刺激症。膀胱刺激症。 地美戊胺（地美戊胺（dimevamide，胃胺，胃胺, 胃安）胃安） 作用与阿托品相似作用与阿托品相似 用于胃溃疡、胃酸过多、急性胃炎、幽门痉挛。用于胃溃疡、胃酸过多、急性胃炎、幽门痉挛。 哌仑西平（哌仑西平（pirenzepine)、替仑西平、替仑西平(telenzepine)结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似作用：

17、阻断胃壁细胞作用：阻断胃壁细胞m1， 抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌应用应用:（1）消化性溃疡、急性胃黏膜出血）消化性溃疡、急性胃黏膜出血 （2）支气管阻塞性疾病）支气管阻塞性疾病(拮抗迷走神经功能拮抗迷走神经功能)优点：口干、视力模糊少，无中枢兴奋作用。优点：口干、视力模糊少，无中枢兴奋作用。(penehyclidine hydrochloride) 是我国研制的国家一类新药是我国研制的国家一类新药作用特点：作用特点：1. 兼有外周和中枢抗胆碱作用兼有外周和中枢抗胆碱作用 2. 选择阻断选择阻断m1、m3和和n-r 3. 消除半衰期长达消除半衰期长达10h临床应用：临床应用：与阿托品相似，与阿托品

18、相似， 用于麻醉前给药和抢救有机磷中毒好用于麻醉前给药和抢救有机磷中毒好抗胆碱作用强抗胆碱作用强临床研究证实，相比于阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱，长托宁具有全面的临床研究证实，相比于阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱，长托宁具有全面的中枢与外周抗毒蕈碱型（中枢与外周抗毒蕈碱型（m1、m3）和一定的烟碱型（）和一定的烟碱型（n1、n2）胆碱受体）胆碱受体作用，且其血液峰值浓度是前者的作用，且其血液峰值浓度是前者的2倍，从而提供更高效的抗胆碱治疗。倍，从而提供更高效的抗胆碱治疗。抗胆碱作用持续时间长抗胆碱作用持续时间长临床研究证实，相比于阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱，长托宁的半衰期是临床研究证实，相比于阿托品

19、、东莨菪碱和山莨菪碱，长托宁的半衰期是其其2.5倍，清除率仅为其倍，清除率仅为其14%，从而提供更长效的抗胆碱治疗，减少用药次，从而提供更长效的抗胆碱治疗，减少用药次数。数。保护心率双向调节机制保护心率双向调节机制长托宁对心脏作用弱，对心率变异性、心肌耗氧量影响均优于阿托品，同长托宁对心脏作用弱，对心率变异性、心肌耗氧量影响均优于阿托品，同时改善微循环。时改善微循环。毒副作用低毒副作用低长托宁选择性地作用于胆碱长托宁选择性地作用于胆碱m1、m3受体，对位于心脏的受体，对位于心脏的m2受体作用较弱，受体作用较弱，因此有效避免了阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱因缺乏受体亚型选择性所致的因此有效避免了阿托

20、品、东莨菪碱和山莨菪碱因缺乏受体亚型选择性所致的心率骤速与心肌耗氧量增加的不良反应。心率骤速与心肌耗氧量增加的不良反应。临床适应症范围广临床适应症范围广长托宁对长托宁对m受体有选择性特点，可作为临床抗胆碱治疗首选药物，尤其对于有受体有选择性特点，可作为临床抗胆碱治疗首选药物，尤其对于有阿托品禁忌的心脏疾病患者和小儿。阿托品禁忌的心脏疾病患者和小儿。【summary】 mechanism of action of the muscarinic receptorblocking drugs. atropine and related muscarinic receptor-blocking dru

21、gs compete with acetylcholine or other muscarinic receptor agonists on a common binding site of the muscarinic receptor.【summary】 the effectiveness of muscarinic receptor-blocking drugs varies with the different tissues. atropine is highly selective for muscarinic receptors. its potency at nicotinic

22、 receptors is much lower than that at muscarinic receptors. atropine does not distinguish m1, m2, and m3 subgroups of muscarinic receptors. in contrast, other muscarinic receptor-blocking drugs do have moderate selectivity for certain subgroups. 【summary】nn-cholinoceptor blocking drugs第第1节节 nn(神经节阻断

23、药神经节阻断药)(mecamlamine)，樟磺咪芬樟磺咪芬(trimetaphan camsilate, 阿方那特）阿方那特）1、选择性阻断、选择性阻断nn, 竞争性对抗竞争性对抗ach的的nn作用作用, 表现表现全部交感、副交感神经被阻断的效应。全部交感、副交感神经被阻断的效应。2、作用广泛，副作用多，易致严重体位性低、作用广泛，副作用多，易致严重体位性低bp。3、用于、用于麻醉时控制性降压，减少手术出血。麻醉时控制性降压，减少手术出血。 主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋。交感神经兴奋。(skeletal muscular relax

24、ants)l简称简称肌松药肌松药，是一类能选择性作用于神经，是一类能选择性作用于神经-肌肉接肌肉接头、与头、与nm受体结合、暂时阻断神经肌肉之间兴奋受体结合、暂时阻断神经肌肉之间兴奋传递，从而使肌肉松弛的药物。临床用作全麻辅传递，从而使肌肉松弛的药物。临床用作全麻辅助用药，以满足某些手术的肌松要求，减少深麻助用药，以满足某些手术的肌松要求，减少深麻醉带来的弊端。醉带来的弊端。 (depolarizing muscular relaxants) （succinycholine） 又称又称（scoline）1、静脉给药（婴幼儿可以肌注、气管内静脉给药（婴幼儿可以肌注、气管内或舌下给药）。或舌下给药

25、）。2、琥珀胆碱、琥珀胆碱 琥珀单胆碱琥珀单胆碱胆胆碱碱+琥珀酸，琥珀酸，2%原型肾排泄。原型肾排泄。假性假性che松弛骨骼肌松弛骨骼肌n与与nm受体结合受体结合离子通道开放离子通道开放(na+内流、内流、k+ 外流外流)终板膜终板膜持久性去极化持久性去极化(在神经肌肉接头在神经肌肉接头处被胆碱酯酶水解较慢处被胆碱酯酶水解较慢)相阻滞；相阻滞；使使nm受受体不能对体不能对ach起反应，导致肌肉松弛起反应，导致肌肉松弛相相阻滞（脱敏感阻滞）。阻滞（脱敏感阻滞）。1、快、强、超短效，、快、强、超短效，较易控制较易控制（iv后后11.5min起效起效, 2min达峰达峰, 58min作用消失。作用消

26、失。 静脉滴注给药静脉滴注给药 可延长作用时间。）可延长作用时间。）2、肌肉松弛顺序：、肌肉松弛顺序： 颈部颈部肩胛肩胛腹部腹部四肢四肢头面头面呼吸肌。呼吸肌。3、肌肉松弛强度：、肌肉松弛强度：颈部和四肢肌松颈部和四肢肌松最明显最明显，面、，面、舌、咽喉、咀嚼肌舌、咽喉、咀嚼肌次之次之，呼吸肌，呼吸肌不明显不明显。4、先短暂肌束颤动（、先短暂肌束颤动（1min），然后肌肉松弛），然后肌肉松弛（肌肉麻痹（肌肉麻痹/瘫痪）：瘫痪）：为什么？为什么？5、连续应用可产生快速耐受性；、连续应用可产生快速耐受性；6、治疗剂量无神经节阻断作用；、治疗剂量无神经节阻断作用；7、抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，

27、反能抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，反能加强之，加强之，中毒时不宜用新斯的明解救。中毒时不宜用新斯的明解救。琥珀胆碱激活琥珀胆碱激活nm受体受体离子通道打开离子通道打开 终板膜去极化。终板膜去极化。琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使运动终板膜同步去极化，其电位变化也运动终板膜同步去极化，其电位变化也不能同步，不能产生扩布性动作电位。不能同步，不能产生扩布性动作电位。l琥珀胆碱由假性琥珀胆碱由假性che水解，假性水解，假性che分布分布广，但在神经肌肉接头处浓度低，代谢广，但在神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（慢（0.1-2min）；）；新斯的明也抑制假性新斯的明也

28、抑制假性che，使琥珀胆碱水解减慢，加重中毒，使琥珀胆碱水解减慢，加重中毒。1、气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作：、气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作：iv麻痹喉肌麻痹喉肌2、辅助麻醉：、辅助麻醉：静滴静滴可维持较长时间的肌松作用，可维持较长时间的肌松作用，便于在浅麻醉下进行手术。便于在浅麻醉下进行手术。注意：注意：可引起强烈窒息感，故清醒患者禁用，可可引起强烈窒息感，故清醒患者禁用，可先用硫喷妥钠静脉麻醉，再给琥珀胆碱。先用硫喷妥钠静脉麻醉，再给琥珀胆碱。1、窒息：、窒息：过量致呼吸麻痹，必备呼吸机，多见于过量致呼吸麻痹，必备呼吸机，多见于遗传性假性遗传性假性che缺乏的病人。缺乏的病

29、人。2、肌束颤动、肌肉疼痛：、肌束颤动、肌肉疼痛：用药后可有肩胛、胸部用药后可有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续肌肉疼痛，可持续35天。天。3、血、血 k+：持久除极化，持久除极化， k+释放入血。释放入血。 4、眼内压、眼内压：眼外肌短暂收缩所致。眼外肌短暂收缩所致。5、其他：、其他：组胺释放，腺体分泌组胺释放，腺体分泌，特异质反应恶，特异质反应恶性高热。性高热。 高血高血k+、烧伤、广泛软组织损伤、烧伤、广泛软组织损伤, 青光眼青光眼, 有机有机 磷中毒磷中毒, 肝肾功肝肾功, 重症肌无力重症肌无力, 清醒者清醒者(窒息感窒息感1、在碱性溶液中分解，不宜与硫喷妥钠混合。、在碱性溶液中分解，不宜与硫喷妥钠混合。2、不宜与氨基糖苷类、多粘菌素合用，因阻断神经、不宜与氨基糖苷类、多粘菌素合用，因阻断神经肌肉接头作用肌肉接头作用 。3、环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等可降低假、环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等可降低假性性che活性，增强琥珀胆碱