6执业药师考前培训第六章药物临床评价与药物不良反应

1、药物临床评价与药物不良反应药物临床评价与药物不良反应 药物临床评价的含义药物临床评价的含义 广义地说广义地说:非临床评价分为非临床评价分为: 临床评价分为临床评价分为:临床前研究临床前研究 新药临床研究新药临床研究上市后药品的质量评价上市后药品的质量评价 药物上市后再评价药物上市后再评价药物上市后再评价药物上市后再评价即我们所指的药物临床评价。即我们所指的药物临床评价。 药物临床评价的含义药物临床评价的含义 药物临床评价药物临床评价是指根据医学的最新学是指根据医学的最新学术水平，从术水平，从药理学、药剂学、临床药学、药理学、药剂学、临床药学、药物流行病学、药物经济学及药品管理政药物流行病学、药

2、物经济学及药品管理政策策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的治疗效果、不良反应、用药方案、药物稳定的治疗效果、不良反应、用药方案、药物稳定性及费用等，是否符合性及费用等，是否符合安全、有效、经济、安全、有效、经济、适当适当的合理用药原则做出科学的评估。的合理用药原则做出科学的评估。 有关概念有关概念 上市后药品的再审查上市后药品的再审查 新药新药上市后上市后4-5年内进行年内进行安全性和有效性安全性和有效性的调查的调查上市后药品的再评价上市后药品的再评价新药以外的全部或老药新药以外的全部或老药的的安全性和有效性安全性和有效性进行再评价进行再评价非预期药

3、物作用非预期药物作用 药物在使用过程中发生的药物在使用过程中发生的非预期非预期的的有益和无益有益和无益的作的作用用药物警戒药物警戒 对正常用法用量下出现的非需要的效应监测及有对正常用法用量下出现的非需要的效应监测及有关信息进行收集与科学评价的关信息进行收集与科学评价的一个体系一个体系药物临床评价的意义药物临床评价的意义 1解决临床前研究的局限性解决临床前研究的局限性2解决上市前临床研究的局限性解决上市前临床研究的局限性3扩展药物上市后临床应用范围扩展药物上市后临床应用范围4促进合理用药促进合理用药 造成临床前药理和毒理研究局限性的原因：造成临床前药理和毒理研究局限性的原因：a 动物试验难以观察

4、药物对动物试验难以观察药物对主观主观反应的影响反应的影响b人体用药的不良反应和药物动物毒性研究结果的相人体用药的不良反应和药物动物毒性研究结果的相关性低关性低c 药物可能导致人体药物可能导致人体皮肤皮肤反应、高敏现象等均难以反应、高敏现象等均难以在动物毒性试验中观察在动物毒性试验中观察d 临床前研究中动物数有限，很难检测出罕见的不良临床前研究中动物数有限，很难检测出罕见的不良反应反应e 人体的疾病因素可影响药物的反应人体的疾病因素可影响药物的反应 临床研究的局限性临床研究的局限性a 病例数少病例数少b研究时间短研究时间短c 实验对象年令范围狭窄实验对象年令范围狭窄d 用药条件严格控制用药条件严

5、格控制e 研究目的单纯研究目的单纯 p115表表6-2药师在药物临床评价中作用（药师在药物临床评价中作用（）（1） 收集国内外药物信息，对药物的作用、疗效、不收集国内外药物信息，对药物的作用、疗效、不良反应等进行分析评价良反应等进行分析评价（2） 参与临床药理学研究，协助临床医师开展临床评参与临床药理学研究，协助临床医师开展临床评价价（3） 开展血药浓度监测，参与药代动力学研究和生物开展血药浓度监测，参与药代动力学研究和生物等效性试验等效性试验（4） 负责药物不良反应监察、登记、报告工作负责药物不良反应监察、登记、报告工作（5） 检查、监督临床药品质量检查、监督临床药品质量（6） 协助临床医师

6、做好药物疗效观察与评价，提出改协助临床医师做好药物疗效观察与评价，提出改进和淘汰药物的品种进和淘汰药物的品种（7） 进行药物经济学评价和药物利用评价进行药物经济学评价和药物利用评价药物临床评价与合理用药 n合理用药的原则：合理用药的原则：安全、有效、经济、适当安全、有效、经济、适当n药物临床评价：药物临床评价： 评价药物的评价药物的 安全性、有效性、经济性、适当安全性、有效性、经济性、适当性、性、稳定性？稳定性？药物临床评价对指导合理用药 的意义n. 有利于合理用药目标的实现有利于合理用药目标的实现n. 有利于提高合理用药意识有利于提高合理用药意识n.有利于促进医疗技术水平的提高有利于促进医疗

7、技术水平的提高n. 有利于把合理用药扩展到更深的层次和更有利于把合理用药扩展到更深的层次和更广的领域广的领域n. 促进合理用药的发展促进合理用药的发展药物不良反应概述药物不良反应概述 n药物不良反应的定义药物不良反应的定义 :n 药物不良反应是指在预防、诊断、药物不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，治疗疾病或调节生理功能过程中，人接受人接受正常剂量正常剂量(正常用法正常用法)的药的药物时出现的任何有物时出现的任何有伤害伤害的和的和与用药与用药目的无关目的无关的反应。的反应。 药物不良反应的分类 n按病因学分：按病因学分：na型药物不良反应型药物不良反应:由药物本身或其代谢物

8、引起由药物本身或其代谢物引起;具有剂量依赖性和可预测性具有剂量依赖性和可预测性;发生率高发生率高,危险性小危险性小,死死亡率低亡率低,包括包括:n 副作用副作用 毒性毒性 继发反应继发反应 首剂效应首剂效应 后遗作用后遗作用.nb型药物不良反应型药物不良反应:具有剂量不相关具有剂量不相关,与药物固有与药物固有药理作用无关与药物变性和人体特异体质有关药理作用无关与药物变性和人体特异体质有关,难难预测预测,发生率低发生率低,危险性大危险性大,死亡率高死亡率高,包括包括:n 变态反应和特异体质反应变态反应和特异体质反应.nc型药物不良反应型药物不良反应:发病机制尚不清楚发病机制尚不清楚,多发生在多发

9、生在长期用药后长期用药后.药物不良反应的分类 n按病理学分：按病理学分：n功能性改变功能性改变: 人体器官和组织功能的改变人体器官和组织功能的改变;暂时性暂时性;停停药后能恢复药后能恢复;无病理组织变化无病理组织变化.n器质性改变器质性改变: 人体器官和组织器质的改变人体器官和组织器质的改变n炎症型炎症型-药疹药疹; 增生型增生型-苯妥英的牙龈增生苯妥英的牙龈增生n发育不全四环素牙；萎缩和坏死型皮质激素发育不全四环素牙；萎缩和坏死型皮质激素n血管及血管栓塞型；三致血管及血管栓塞型；三致药物不良反应的程度 n三级标准；三级标准；轻中重重指重要器官的严重损害，致轻中重重指重要器官的严重损害，致残；

10、致畸；致癌；致死以及导致住院治疗或残；致畸；致癌；致死以及导致住院治疗或延长住院时间延长住院时间n七级标准七级标准 药物不良反应包括的基本概念 n副作用：治疗量；一过性；选择性低；如阿托副作用：治疗量；一过性；选择性低；如阿托品品n毒性反应：可器质；可永久；剂量反应关系毒性反应：可器质；可永久；剂量反应关系n三致作用：三致作用：n过度作用：治疗作用过强；镇静药嗜睡；过度作用：治疗作用过强；镇静药嗜睡；n降压药低血压；降糖药低血糖降压药低血压；降糖药低血糖n继发反应：二重感染；雷耶氏症继发反应：二重感染；雷耶氏症药物不良反应包括的基本概念 n首剂效应：机体对药物首剂效应：机体对药物尚未尚未适应；

11、哌唑嗪适应；哌唑嗪n停药综合症：机体对药物停药综合症：机体对药物已已适应；反跳，适应；反跳，n药物依赖性：身体依赖和精神依赖药物依赖性：身体依赖和精神依赖n遗传药理学不良反应：药代动力学缺陷；药效遗传药理学不良反应：药代动力学缺陷；药效动力学缺陷动力学缺陷n药物变态反应：分为全身反应和皮肤反应药物变态反应：分为全身反应和皮肤反应药物不良反应发生的原因 n1、药物方面的原因、药物方面的原因药理作用；药物的杂质；药物的污染；药物的剂量；药理作用；药物的杂质；药物的污染；药物的剂量；n剂型的影晌；药物的质量问题剂型的影晌；药物的质量问题2、机体方面的原因、机体方面的原因种族差别；性别；年龄；个体差异

12、；病理状态；血型；营种族差别；性别；年龄；个体差异；病理状态；血型；营养状态养状态3、给药方法的影响、给药方法的影响误用、滥用；用药途径；用药持续时间；药物相互作用；误用、滥用；用药途径；用药持续时间；药物相互作用；减药或停药减药或停药 药物不良反应发生的原因 n4、其他因素的影响、其他因素的影响(饮食和环境因素饮食和环境因素)n(1)酒的酶促、酶抑作用及抑制非微粒体酶系酒的酶促、酶抑作用及抑制非微粒体酶系产生的不良反应产生的不良反应 酶促作用酶促作用 酶抑作用酶抑作用 抑制非微粒体酶抑制非微粒体酶系系(醇醇,醛脱氢酶醛脱氢酶)n(2)饮茶引起的药物不良反应饮茶引起的药物不良反应(3)吸烟引起

13、的药物不良反应吸烟引起的药物不良反应(4)饮食对药物不良反应的影晌饮食对药物不良反应的影晌 p125药物不良反应因果关系评定依据及评定方法 n因果关系评定主要依据有：因果关系评定主要依据有：n时间联系；时间联系；n以往是否已有对所用药物不良反应的报道和评以往是否已有对所用药物不良反应的报道和评述；述；n发生事件后撤药的结果；发生事件后撤药的结果；n不良反应症状消除不良反应症状消除,用药后再次出现；用药后再次出现；n是否有其他原因或混杂因素存在。是否有其他原因或混杂因素存在。药物不良反应因果关系评定依据及评定方法 国家药品不良反应监测中心因果关系评定方法采用国家药品不良反应监测中心因果关系评定方

14、法采用 5 级标准：型题级标准：型题；用药顺序合理；用药顺序合理;与已知不良反应符合与已知不良反应符合;停药反应停药反应停止停止;重新用药反应再现重新用药反应再现；用药顺序合理；用药顺序合理;与已知不良反应符合与已知不良反应符合;停药反停药反应停止应停止;无法用病人疾病进行解释无法用病人疾病进行解释；用药顺序合理；用药顺序合理;与已知不良反应符合与已知不良反应符合; 无法用无法用病人疾病进行解释病人疾病进行解释；用药顺序合理；用药顺序合理;与已知不良反应符合与已知不良反应符合; 患者疾患者疾病或其它治疗也可造成这样结果病或其它治疗也可造成这样结果 。 药物不良反应监测方法和报告系统 药物不良反

15、应监测方法(x)（1）自愿呈报系统）自愿呈报系统 （2） 集中监测系统集中监测系统 （3）记录联结）记录联结 （4）记录应用）记录应用 药物不良反应监测方法(b)（1）自愿呈报系统）自愿呈报系统这是一种自愿而有组织的报告系统这是一种自愿而有组织的报告系统,国家或地区国家或地区设设有专门的药物不良反应有专门的药物不良反应登记处登记处,成成 立有关药物不良反立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心应的专门委员会或监测中心,委员会或监测中心通过委员会或监测中心通过监测报告单位把大监测报告单位把大 量分散的不良反应病例收集起来量分散的不良反应病例收集起来 , 经加工、整理、因果关系评定后储存经加工、整

16、理、因果关系评定后储存,并将不良反应并将不良反应信信 息及时反馈给监测报告单位以保障用药安全。息及时反馈给监测报告单位以保障用药安全。who国际药物检测合作中心的成员国采用国际药物检测合作中心的成员国采用的方法的方法.优点是监测覆盖面大优点是监测覆盖面大,监测范围广监测范围广,时间长时间长,简单易行。简单易行。缺点是存在资料偏差和漏报现象。缺点是存在资料偏差和漏报现象。 药物不良反应监测方法（2） 集中监测系统集中监测系统集中监测系统即在一定时间、一定范围内根集中监测系统即在一定时间、一定范围内根据研究目的分为病源性和药源性监测。我国据研究目的分为病源性和药源性监测。我国集中监测系统采用集中监

17、测系统采用重点医院监测和重点重点医院监测和重点药物监测系统药物监测系统相结合。集中监测系统通过相结合。集中监测系统通过对资料的收集和整理，对药物不良反应全貌对资料的收集和整理，对药物不良反应全貌有所了解。有所了解。 药物不良反应监测方法(b)（3）记录联结）记录联结是指通过独特方式把各种信息联结起来，可能会发是指通过独特方式把各种信息联结起来，可能会发现与药物有关的事件。现与药物有关的事件。优点是监测大量人群，有可能发现优点是监测大量人群，有可能发现不常用药物的不常见不良反应。缺点是需要依赖其他已成熟的系不常用药物的不常见不良反应。缺点是需要依赖其他已成熟的系统。统。（4）记录应用）记录应用在

18、一定范围内通过记录使用研究药物的每个在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人的所有有关资料，以提供没有偏性的抽病人的所有有关资料，以提供没有偏性的抽样人群，从而了解药物不良反应在不同人群样人群，从而了解药物不良反应在不同人群的发生情况，的发生情况，计算药物不良反应发生率，寻找药物不良反计算药物不良反应发生率，寻找药物不良反应的易发因素。应的易发因素。 监测报告系统监测报告系统 (b)由由（1）国家药品监督管理局主管）国家药品监督管理局主管负负责药物不良反应责药物不良反应监测报告工作监测报告工作（2）国家药物不良反应监测中心）国家药物不良反应监测中心负责全国药物不良反应负责全国药物不良反应监测

19、技术工作监测技术工作监测报告系统 (b)（3）药物不良反应专家咨询委员会）药物不良反应专家咨询委员会由专家组成负责向有关部门提出由专家组成负责向有关部门提出全国药物不良反应全国药物不良反应监测工作规划和监测工作规划和建议建议（4）省、自治区、直辖市药物不良）省、自治区、直辖市药物不良反应监测中心反应监测中心 负责辖区药物不良负责辖区药物不良反应反应监测工作监测工作报告程序报告程序 （b)药物不良反应监测报告实行逐级药物不良反应监测报告实行逐级定期报告制度定期报告制度。严重或罕见的药物不良反应须随严重或罕见的药物不良反应须随时时(最迟不超过最迟不超过15个工作日个工作日)报告，报告，必要时可以越

20、级报告。必要时可以越级报告。新的药物不良反应新的药物不良反应指药品说明书指药品说明书或有关资料上未收集的不良反应或有关资料上未收集的不良反应不良反应报告范围不良反应报告范围 我国规定药物不良反应的报告范围：我国规定药物不良反应的报告范围：上市上市5年以内年以内的药品和列为国家重点的药品和列为国家重点监测的药品，监测的药品，报告有可能引起的所报告有可能引起的所有可疑不良反应有可疑不良反应；上市上市5年以上年以上的药品，的药品，主要报告严重主要报告严重的、罕见或新的不良反应的、罕见或新的不良反应。 报表及注意事项报表及注意事项 p130药物不良反应的预防药物不良反应的预防(x) 1 新药上市前严格

21、审查新药上市前严格审查2 新药上市后的追踪观察新药上市后的追踪观察3 合理使用药物合理使用药物4 不良反应的处理原则不良反应的处理原则 药物不良反应与用药监护 常用药物的不良反应 n抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 n糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应 n非甾体抗炎药（简称非甾体抗炎药（简称nsaid）的不良反应）的不良反应 抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 n 一内酰胺类抗生素一内酰胺类抗生素 n 氨基糖苷类、万古霉素、紫霉素、卷曲霉素、氨基糖苷类、万古霉素、紫霉素、卷曲霉素、新霉素新霉素 ( 注射用注射用 ) 等可致听力减退及耳聋等可致听力减退及耳聋 , 老老年人及幼儿尤易发

22、生。年人及幼儿尤易发生。 n 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 一内酰胺类抗生素一内酰胺类抗生素n(1) 胃肠道反应 ( 还可观察到少数与抗生素有关的伪膜性肠炎的病例 );(2) 各种严重程度不等的过敏反应各种严重程度不等的过敏反应;(3) 对血液、血细胞和血液凝集的作用, 具有甲硫四唑和甲硫二唑硫醇的头孢菌素及青霉素会出现低凝血酶原性贫血及血液凝固障碍 ;n(4) 肾功能受损而致血清肌酐浓度上升 , 偶尔可见短暂的间质性肾炎 ; 一内酰胺类抗生素一内酰胺类抗生素n (5) 对肝脏功能的损害; (6) 对中枢神经系统 , 可观察到眩晕和头痛的症状 ; (7) 其他副作用有注射部位的疼痛、烧灼感、血栓性

23、静脉炎 , 在用具有甲硫四唑侧链的头孢菌素及青霉素治疗时可观察到双硫醒 ( 戒酒硫 ) 样作用 , 有的 一内酰胺类抗生素对男性生殖有一定影响。 氨基糖苷类抗生素的毒副作用有氨基糖苷类抗生素的毒副作用有n(1) 耳毒性耳毒性 , 前庭功能失调 , 孕妇注射本类药物可致新生儿听觉受损 , 应禁止使用。n (2) 肾毒性主要损害近曲小管 , 可出现蛋白尿、管型尿、继而出现红细胞尿 ; 尿量减少或增多 , 进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。肾毒性的大小次序为卡那霉素 = 西索米星 庆大霉素 = 阿米卡星 妥布霉素 链霉素。氨基糖苷类抗生素的毒副作用有氨基糖苷类抗生素的毒副作用有n(3) 神经

24、肌肉阻滞神经肌肉阻滞 , 本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱的作用以及络合钙离子钙离子 , 能引起心肌抑制、呼吸衰竭等 , 可用新斯的明和钙剂 ( 静脉注射 ) 对抗。 (4) 其他有血象变化、肝酶升高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。口服本类药物可引起脂肪性腹泻、菌群失调和二重感染。也可引起 , 包括过敏性休克、皮疹、寻麻疹、药热、粒细胞减少、溶血性贫血等。 n例：以下哪个不是 一内酰胺类抗生素的主要不良反应a 恶心、呕吐、腹痛等消化道症状 b 可致听力减退及耳聋 c 各种程度的过敏反应 d 肝肾功能受损 e 中枢神经系统的副作用答案: b 因为b是氨基糖苷类抗生素的主要毒副反应。 喹

25、诺酮类药物喹诺酮类药物 n 目前临床广泛应用的喹诺酮类药物所涉及到的不良反应系统有 : 消化道反应 , 中枢神经系统反应 , 代谢与营养方面 , 皮肤反应 , 血液与淋巴系统反应 , 泌尿生殖系统反应。具体的不良反应有 : n(1) 细菌 dna 旋转酶与哺乳动物拓扑异构酶结构功能相似性带来的干扰 (dna 诱变 ,细胞毒性 );(2) 中枢神经毒性 ( 眩晕、困倦、失眠、头痛、痉挛 ); 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 n(3) 过敏反应 ( 药疹、光敏反应 );(4) 肝毒性 ( 如谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高 );(5) 肾毒性 ( 间质性肾炎、肾功能低下者发生频度较高 ); (6) 造血器官毒

26、性 ( 粒细胞、血小板较少 ); (7) 关节软骨毒性关节软骨毒性 ( 幼龄动物幼龄动物 ); (8) 低血糖 ( 机制不明 ) 等。 糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应 n1. 类皮质醇增多症长期服用可出现类皮质醇增多症 ( 柯兴综合征 ) 的表现 , 如满月脸、向心性肥胖、皮肤紫纹、多毛、痤疮、高血压、高血糖、低血钾、浮肿等。停药后症状可逐渐消失。2. 类固醇性糖尿病长期大量应用可发生尿糖阳性 , 血糖升高 , 停药后可逐渐缓解 , 如不能停药者 , 应给与胰岛素治疗。糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应 n3. 骨质疏松和肌萎缩长期大量应用可促进蛋白质分解 , 形成负氮平衡 ,

27、 出现肌肉萎缩。骨质形成障碍、骨质脱钙等可致骨质疏松 , 严重者可发生骨缺血坏死或病理性骨折。4. 并发或加重感染长期应用糖皮质激素可使机体防御机能降低 , 诱发感染或使体内潜在病灶扩散 , 还可使原来静止的结核病灶因扩散而恶化。糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应 n5. 诱发和加重溃疡病n6. 诱发精神症状可用苯巴比妥钠等对抗。7. 眼并发症可致眼压升高 , 尤其在有遗传倾向、高度近视或糖尿病患者 , 则可发生不可逆的青光眼或失明。长期应用糖皮质激素也可导致白内障。角膜溃疡。糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应 n8. 可致胎儿先天性畸形发生心脏和中枢神经系统的异常。氢化泼尼松可能

28、损害胎盘功能 , 导致流产或死胎。9. 医源性肾上腺皮质机能不全为避免医源性肾上腺皮质机能不全的发生 , 应尽量减少每日维持量 , 停药前应缓慢减量 , 并可给予促皮质素每周 12 次 , 每次 12.5 单位肌注。糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应 n10. 停用后综合征一旦发生可再使用激素 , 缓解症状后逐渐减量。11. 反跳现象此时可恢复皮质激素的原剂量或加用非甾体抗炎药物 , 待症状缓解后再缓慢减量。 非甾体抗炎药（简称非甾体抗炎药（简称nsaid）的不良反应的不良反应 n1. 胃肠道损害是 nsaid 最常见的不良反应。如溃疡出血。2. 肾损害其中肾功能不全的发生率仅次于氨基糖

29、苷类抗生素 。引起肾损害的危险因素有 : 大剂量长期使用 nsaid 或复方 nsaid, 年老伴心、肾、肝等并发症、使用利尿剂者。非甾体抗炎药（简称非甾体抗炎药（简称nsaid）的不良反应的不良反应 n3. 肝损害大多数 nsaid 均可导致肝损害 , 如长期大剂如长期大剂量使用对乙酰氨基酚可致严重肝损害量使用对乙酰氨基酚可致严重肝损害 , 尤以肝尤以肝坏死多见坏死多见 ; 大剂量使用保泰松可致肝损害大剂量使用保泰松可致肝损害 , 产生黄疸、肝炎 ; 特异质病人使用水杨 酸类可致肝损害。非甾体抗炎药（简称非甾体抗炎药（简称nsaid）的不良反应的不良反应 n4. 其他不良反应多数 nsaid

30、 可抑制血小板聚集 , 使出血时间延长。阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少 ; 阿司匹林、氨基比林、美洛昔康、非那西丁等可引起荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎等皮肤损害 ; 多数 nsaid 可引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病 ; 布洛芬、舒林酸偶可致无菌性脑膜炎。 药源性疾病的概念药源性疾病的概念 n药源性疾病（did）又称药物性疾病，简称“药物病”，指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引起机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床的异常症状。 药源性疾病的分类（）药源性疾病的分类（） n与剂量相关的药源性疾病；如抗凝药引起的出血。n与剂量不相关的药源性疾病。 一内酰胺类抗生素引起的各种严重程度不等的过敏反应。诱发药源性疾病的因素诱