0胡夕肿瘤的化学治疗

1、肿瘤的化学治疗肿瘤的化学治疗复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 胡夕春化疗发展的历史化疗发展的历史n四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病n五十年代：氟尿嘧啶（5-fu）、6巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素d等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。n六十年代：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药代动力学研究；儿童急淋、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药，n七十年代，一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟；n八十年代，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。n九十

2、年代：粒细胞集落刺激因子（g-csf），大剂量化疗加g-csf支持的外周血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。n近年研究的新热点：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂）细胞增殖动力学细胞增殖动力学：n细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间称为细胞周期时间（cell cycle time）。n细胞周期非特异性药物对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药。n细胞周期特异性药物只对细胞群中的一部分细胞有作用，持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。n两个表示肿瘤增殖状态的参数：n增殖比例：处于

3、增殖周期的肿瘤细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例n倍增时间：细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间定义n快速增殖的肿瘤倍增时间短，增殖比例高，对化疗较敏感。反之，增长缓慢的肿瘤有相当一部分细胞处于非增殖状态，对化疗不敏感，特别是g0期细胞可成为复发的根源。在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学吸吸 收收生物利用度临床上用来反映药物吸收的程度吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学分分 布布n药物从体循环分散到不同组织的过程，即

4、从中央室向周边室运动n这一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动态平衡。n当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的变化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学代代 谢谢n大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢n细胞色素p450 酶（cyp）在生物转化过程中起重要作用。cyp3a和cyp2c常与临床重要药物的代谢有关。大多抗肿瘤药物代谢与cyp3a有关。n在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长、毒副作用增加。n代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过代谢也可以产生活性循环代谢 抗肿瘤药物

5、药代动力学抗肿瘤药物药代动力学排排 泄泄n肾和胆汁是药物排泄主要途径。n如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量。肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要。n胆汁排泄涉及一些传递系统，其中包括p-糖蛋白。n从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。n另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在肠道内有细菌的b-葡萄醛酸苷酶。n血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。烷化剂：hn2、ctx、ifo、cb1348、tspa、ccnu、meccnu、bcnu抗代谢类药物：mtx、5-fu

6、、ara-c、双氟胞苷(gemcitabine)、6mp抗癌抗生素：actd、mmc、adm、epi、thp、mx、blm植物类药物：vlb、vcr、vds、nvb、vp16、vm26 、hcpt、cpt-11、 紫杉醇（paclitaxel）激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、 三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、氟他胺杂类：ddp、cbp、l-ohp、pcb、l-asp、dtic直接破坏dna的药物影响核酸合成的药物插入dna中干扰模板作用的药物影响蛋白质的合成的药物影响微管蛋白的药物拓扑异构酶抑制剂细胞周期特异性药物 细胞周期非特异性药物作用于某一期，如s期或m期

7、各期，主要是g1期及m期对增长迅速的肿瘤有效 对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效作用弱、慢 作用快、强剂量反应曲线渐近线 剂量反应曲线是直线 ccsa 抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂ccnsa 烷化剂和抗癌抗生素抗肿瘤药物的常见毒性抗肿瘤药物的常见毒性局部反应局部反应全身反应全身反应n变态反应发热发热n是药物急性全身反应的一种表现。nblm最易引起高热，常伴寒战。发热一般在给药后2-4小时出现，也可发生在6小时后，通常为自限性毒性。偶尔发生过高热，伴呼吸急促、低血压、谵妄，甚至死亡。这些情况的特征有时类似于过敏反应。白细胞减少白细胞减少: :以中性粒细胞减少为主，以中性粒细胞减少为主， 感染是危及生命

8、的并发症感染是危及生命的并发症 anc1000 anc1000 严重感染的危险性严重感染的危险性 500 500 更危险更危险血小板减少血小板减少: :出血出血 血小板血小板2 2万万/mm3 /mm3 出血危险很大出血危险很大 1 1万万/mm3 /mm3 发生危及生命的发生危及生命的cnscns、gigi大出血大出血 mmcmmc、cbpcbp、双氟胞苷、双氟胞苷 红细胞减少红细胞减少: :贫血贫血 ddpddp消化道反应消化道反应n食欲不振n恶心呕吐：最常见的毒性反应n急性呕吐n延迟性呕吐消化道反应消化道反应心脏心脏毒性毒性n以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视n急性心肌心包炎、亚急性心脏毒

9、性、迟发性心肌病。n当累积剂量达到一定程度时，可出现心肌坏死，甚至不可逆充血性心力衰竭。nadm累积剂量一般应该70岁）、原有心脏疾病、曾接受纵隔放疗，或曾用大剂量ctx治疗的患者累积剂量不宜超过450 mg/m2。nadm心肌毒性的检测可通过ecg、心脏血池扫描、超声心动图以及心肌或心内膜活检。肺毒性肺毒性n可引起肺毒性药物：亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等nblm最易引起肺毒性n病理改变为肺间质性改变。n一般blm累积用量不宜超过300 mg。n高龄（70岁）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或纵隔放疗均需慎用或不用blm。nmtx可表现为急性自限性过敏反应n长春新碱和丝裂霉素联合应用时，可

10、出现急性呼吸困难综合症，可能是由药物对肺血管的直接损伤所引起。肝毒性肝毒性n可表现为n急性化学性损伤所致的肝细胞坏死n慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。n大多数引起的肝功能损伤是一过性，停药及护肝治疗后可迅速恢复。泌尿系统反应泌尿系统反应n肾损害神经毒性神经毒性n作用于微管的抗肿瘤药物主要引起外周神经毒性，如长春花生物碱类、紫杉类、铂类。nddp的神经毒性包括周围神经炎和高频区听力缺损。n奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及周围感觉异常，并随累积剂量增加而加重。nfu类大剂量用药可发生可逆性的小脑共济失调。n儿童颅脑放疗后全身用mtx可发生坏死性脑白质病。nmtx、arac鞘内给

11、药也可发生化学性脑病。nifo引起的中枢神经毒性可表现为意识模糊、人格改变、焦虑失眠，甚至于轻度偏瘫、癫痫发作等 凝血障碍和免疫抑制凝血障碍和免疫抑制nmth和asp最易引起凝血障碍n多数抗癌药物包括肾上腺皮质激素都是免疫抑制剂远期毒性和第二原发肿瘤远期毒性和第二原发肿瘤n性腺n烷化剂、pcz、vlb等对性腺影响较大与细胞毒化疗有关的辅助药物与细胞毒化疗有关的辅助药物氨磷汀氨磷汀氨磷汀在体外没有活性造血细胞集落刺激因子造血细胞集落刺激因子白细胞介素白细胞介素11n重组人白细胞介素-11（rhil-11）是通过基因工程技术，在大肠杆菌中通过dna重组方法生产的血小板生长因子。n临床试验结果表明，

12、化疗后给予rhil-11可减少需要输注血小板的机会。5-羟色胺羟色胺3（5-ht3）受体拮抗剂）受体拮抗剂n对于化疗药物引起的急性呕吐具有明显的抑制作用。n中度致吐药物引起的呕吐的完全控制率达5089%，n重度致吐药物（如ddp）引起的呕吐的完全控制率也可达5070%。n5-ht3受体拮抗剂与地塞米松合用可提高呕吐的完全控制率。n但5-ht3受体拮抗剂对于延迟性呕吐的控制率在50%以下。化疗适应征化疗适应征n对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，化疗为首选治疗，且部分通过化疗可治愈，如白血病。n化疗是综合治疗的重要组成部分，如恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮细胞癌。n在综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率

13、，如肾母细胞瘤已部分可获治愈。n辅助化疗，如乳腺癌术后辅助化疗已明显提高生存率；新辅助化疗已应用于多种实体瘤的治疗，对缩小手术和放疗的范围，早期控制远处转移都有好处。n 无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人。n 姑息性治疗，如用化疗缓解上腔静脉综合征。化疗禁忌征化疗禁忌征n明显衰竭或恶液质。n骨髓储备功能低下，治疗前白细胞低于3.5109/l、血小板低于80109/l者。n 心血管、肝肾功能损害者，禁用大剂量mtx、ddp，肝功能明显障碍者禁用mtx和adm。如临床上必须使用，则根据剂量调整原则作相应减量。器质性心脏病者禁用adm，肺功能明显减退者禁用blm。n 严重感

14、染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者。n 胃肠道梗阻者。乳腺癌的内科治疗手段乳腺癌的内科治疗手段晚期辅助治疗新辅助化疗内分泌 靶向联合化疗的原则联合化疗的原则n组成联合化疗方案中的各个单药均应对该肿瘤具抗肿瘤活性，即单药对该肿瘤的疗效至少达部分缓解，有几种药物可供选择时，应选择完全缓解率高的药物。n联合应用不同作用机制的药物发挥协同作用。在同一系列药物中有几种药物疗效相等时，应根据毒性进行选择。n所选药物的毒性反应在不同的器官、不同的时间，以免毒性相加。尽管这样选择会使毒性种类增加，但使发生致命性毒性的机会最小，允许每个药物的剂量强度最大化。反之，联合应用多种作用于相同器官的药物可能导致致命

15、的毒性。n制订合适的给药剂量和方案。并在两疗程间给予适当的间隔时间，允许最敏感的正常组织如骨髓功能得以恢复。n对于联合方案中各种药物间的生化、分子和药代机制的相互作用有清楚的了解，以达到最大疗效。临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择n根治性化疗：完全杀灭肿瘤细胞，使病人获得治愈= adjuvant chemotherapyvsneoadjuvant chemotherapy = chemotherapy alone= log cell kill= dose intensity & density肿瘤生长和对化疗反应肿瘤生长和对化疗反应阿姆斯特朗（阿姆斯特朗（lance ar

16、mstrong）n国籍：美国n阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯n1996年10月诊断晚期睾丸癌，肺和脑转移。n16个星期的化疗和一年多的停赛休养，阿姆斯特朗于1998年2月康复。n1999年-2002年环法大赛四连冠。n2003年度劳伦斯体育最佳男运动员。 临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择n姑息性化疗：无法根治，延长生存期、减轻痛苦、缓解某些压迫和梗阻症状n晚期乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌等对化疗具有一定的敏感性，部分病人治疗后能够延长生存期，但不能治愈。对于这些病人可以适当给予积极的化疗，但与根治性化疗不同。n如病人体力状况及对化疗的耐受性较差，应权衡治疗与毒副反应的利弊关

17、系。过度治疗不仅会给病人带来不必要的痛苦，甚至造成治疗相关的死亡。n对于化疗敏感性差的肿瘤，以改善生活质量为主，不必追求治疗的彻底性。= drug resistance. de novo vs acquired.肿瘤生长和耐药性肿瘤生长和耐药性临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择n制定个体化的治疗方案n明确肿瘤的诊断和分期n一般体力状况（performance status）n骨髓储备功能、肝肾功能和心功能n是否有其他器质性病史n如这些疾病严重或不能有效控制，应慎重考虑化疗的必要性，权衡化疗的益处和不良后果。who疗效判断标准疗效判断标准n完全缓解（complete remissi

18、on , cr）：所有肿瘤病变完全消失，疗效持续4周以上。n部分缓解（partial remission , pr）：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积缩小50%以上，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上。n稳定（stable disease , sd）：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到50%，或增大不超过25%，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上。n进展（progression disease , pd）：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过25%，或出现新病灶。恶性肿瘤在局部有效治疗（手术或放疗）后所给予的化疗目的：杀灭微小转移病灶原则：术后2-4周内开始 术后复发的可能性大 术后有残留，化疗有效率50% 需给予多疗程治疗局限性肿瘤手术或放疗前所给予的化疗目的：1.使局部肿瘤退缩，缩小手术或放疗的范围，减少手术或放疗的损伤。 2.清除或抑制可能存在的微小转移病灶.combined modality therapy病人一般状况评分病人一