5补体系统mdz

1、wfmc牟东珍牟东珍第五章第五章 补体系统补体系统chapter 5 complement system内容补体的激活补体的激活补体的生物学意义补体的生物学意义补体活化的调控补体活化的调控概述概述（introduction)补体与疾病的关系补体与疾病的关系1.掌握补体系统的基本概念。掌握补体系统的基本概念。熟悉补体的命名、熟悉补体的命名、性质和合成部位。性质和合成部位。2.掌握补体系统激活三条途径的激活物质、激掌握补体系统激活三条途径的激活物质、激活过程；掌握三条激活途径的主要不同点。活过程；掌握三条激活途径的主要不同点。3.了解补体激活过程的调节。了解补体激活过程的调节。4.掌握补体的生物学

2、功能，掌握补体的生物学功能，了解病理生理意义了解病理生理意义及与临床的关系。及与临床的关系。【目的要求】【目的要求】ehrlich 在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（complement）, , 即补充抗体活性的血清成分即补充抗体活性的血清成分. .补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞（antibody (antibody (ab)-coated cells）。）。这种活性可以经加热这种活性可以经加热5656，3030分而灭活分而灭活 ( (失活失活) )对热不敏感的对热不敏感的特异性抗体特

3、异性抗体热敏感热敏感的成分的成分补体补体（complement, c)：包括包括3030多种组分，多种组分，广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。统。血浆中补体成分在被激活前无生物学功能。血浆中补体成分在被激活前无生物学功能。补体广泛参与机体抗微生物防御反应及免疫调节，补体广泛参与机体抗微生物防御反应及免疫调节，也可介导免疫病理的损伤性反应，是机体重要的也可介导免疫病理的损伤性反应，是机体重要的生物学效应系统和效应放大系统。生物学效应系统和效应放大系统。概念概念1.1.补体的固有成分补

4、体的固有成分：存在存在于体液中于体液中、参与补体激活级联、参与补体激活级联反应的补体成分。包括反应的补体成分。包括经典激活途径经典激活途径的成分（的成分（c1c1、c4c4、c2c2）；）；甘露聚糖结合凝集素甘露聚糖结合凝集素( (mannan-binding lectin) )激活途径激活途径的的mblmbl、丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶( (serine protease)；参与；参与旁路激活途径旁路激活途径的成分（的成分（d d、b b因子）；因子）；共同末端通路共同末端通路：c3c3、c5-c9c5-c9。补体系统按其生物学补体系统按其生物学功能功能分三类分三类2.2.补体调节蛋白补体调节

5、蛋白：指存在于指存在于血浆中和细胞膜表面血浆中和细胞膜表面，通过，通过调节补体激活途径中的关键酶而控制补体活化强度和范围的调节补体激活途径中的关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子蛋白分子。（c1抑制物、i因子、h因子、c4结合蛋白、daf、hrf等）3.3.补体受体：补体受体：存在于不同存在于不同细胞膜表面细胞膜表面，能与补体激活过程，能与补体激活过程中形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。中形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。cr15、c3ar、c4ar按其按其发现先后发现先后分别命名为分别命名为c1c1、c2c2c9c9；补体补体旁路途径旁路途径成分称为因子，

6、以成分称为因子，以英文大写字母英文大写字母表示，如表示，如b b、d d、p p因子因子补体调节蛋白以其补体调节蛋白以其功能功能命名，如命名，如c1c1抑制物抑制物,c4,c4结合蛋白结合蛋白, ,促衰促衰变因子等。变因子等。1.1.补体成分的命名：补体成分的命名：2.2.补体片段的命名：补体片段的命名：n补体活化后的裂解片段，该成分符号后加小写英文字母补体活化后的裂解片段，该成分符号后加小写英文字母表示，如表示，如c3ac3a、c3bc3b等等( (a a小小b b大，大，c2c2例外例外) )；n有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示

7、，如如c1c1、c3bbbc3bbb；n灭活的补体片段在其符号前加灭活的补体片段在其符号前加i i表示，如表示，如ic3bic3b（三）补体的生物合成p多种细胞能合成补体蛋白，其中约多种细胞能合成补体蛋白，其中约90%90%的的血浆补体成分由血浆补体成分由肝细胞合成，少数由肝肝细胞合成，少数由肝脏以外的细胞合成脏以外的细胞合成。p多种促炎的细胞因子（多种促炎的细胞因子（il-1il-1，il-6il-6等）等）p感染、组织损伤急性期及炎症状态下，感染、组织损伤急性期及炎症状态下，血清血清c c升高。升高。p补体的成分均为补体的成分均为糖蛋白糖蛋白, ,多属于多属于球蛋白球蛋白p多数补体成分多数

8、补体成分对热不稳定对热不稳定，经，经5656温育温育3030分分钟即灭活；室温下也很快失活；钟即灭活；室温下也很快失活；0 01010下下活性能保持活性能保持3 34 4天。天。p血清中各成分含量不等，血清中各成分含量不等，c3c3含量最多含量最多p正常生理情况下，以非活化形式存在正常生理情况下，以非活化形式存在补体的理化特性补体的理化特性补体的激活依据其起始顺序的不同分为三条补体的激活依据其起始顺序的不同分为三条:（1 1）经典途径经典途径( (classical pathway) )（2 2）mblmbl途径途径( (mannan-binding lectin pathway) )（3 3

9、）旁路途径旁路途径( (alternative pathway) ) 补体激活的三条途径补体激活的三条途径经典途径经典途径mbl途径途径旁路途径旁路途径抗原抗体复合物抗原抗体复合物+c1qmbl+病原体配基病原体配基细菌细菌+c3膜攻击复合物膜攻击复合物细胞溶解细胞溶解c1(c1qc1rc1s)c4c2c3c5c6c7c8c9 识别阶段识别阶段 活化阶段活化阶段 膜攻击阶段膜攻击阶段由由ag-abag-ab复合物激活的途径。复合物激活的途径。激活物与激活物与c1qc1q结合，顺序活化结合，顺序活化c1rc1r、c1s,c1s,继而依次激继而依次激活活c4c4、c2c2、c3c3，形成，形成c3

10、c3转化酶转化酶与与c5c5转化酶转化酶的级联酶的级联酶促反应过程。促反应过程。n c1 c1 活化的条件：活化的条件：1.c11.c1仅与仅与igmigm的的ch3ch3区或区或igg1-3igg1-3的的ch2ch2区结合才能活化。区结合才能活化。2.2.每一个每一个c1c1分子必须同时与分子必须同时与两个以上两个以上igig的的fcfc段段结合才结合才能被激活。能被激活。3.3.游离抗体不能通过经典途径激活补体。游离抗体不能通过经典途径激活补体。（一）激活物及激活条件：（一）激活物及激活条件：c1c1分子的结构和功能分子的结构和功能pc1qc1q为为6 6个亚单位组成个亚单位组成。c1r

11、c1r，c1sc1s均为单链血清蛋均为单链血清蛋白酶。在钙镁离子参与下，白酶。在钙镁离子参与下，一分子一分子c1qc1q与与2 2分子分子c1rc1r和和2 2分子分子c1sc1s形成形成复合物。复合物。pc1c1是经典途径活化的始是经典途径活化的始动分子。动分子。n2.2.活化阶段活化阶段：活化的活化的c1sc1s依次酶解依次酶解c4c4和和c2c2，形成，形成c3c3转化酶转化酶(c4b2a)(c4b2a)、c5(c4b2a3b)c5(c4b2a3b)转化酶。转化酶。n3.攻膜阶段攻膜阶段the complement pathwaysc5b9 macclassical pathwayag-

12、ab complex（igg or igm） c1qr2s2 c1qr2s2c4+c2 c4b2a （c3 convertase） c4b2a3b （c5 convertase ） c3 c3bc5c5bc6 c7 c8 c9c4a,c2bc3ac5a二、旁路途径二、旁路途径v不依赖于不依赖于abab，不经，不经c1,c4,c2c1,c4,c2途径，而由途径，而由c3c3，b b因子，因子，d d因子参与的激活过程，称为因子参与的激活过程，称为补体活化的旁路途径补体活化的旁路途径. .n在种系发生上，旁路途经是最早出现的补体活化途径，是在种系发生上，旁路途经是最早出现的补体活化途径，是抵御微生

13、物感染的非特异性防线。抵御微生物感染的非特异性防线。n激活物质激活物质： 细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的集的iga和和igg4等。上述成分提供了补体激活得以等。上述成分提供了补体激活得以进行的进行的接触面接触面，这种方式不依赖于抗体的形成，这种方式不依赖于抗体的形成，在在感染的早期发挥作用感染的早期发挥作用。旁路途径的激活与调节具有如下特点旁路途径的激活与调节具有如下特点： 旁路途径可以识别自我与非我旁路途径可以识别自我与非我 旁路途径是补体系统重要的放大机制旁路途径是补体系统重要的放大机制c3bc3b自身细胞自身细胞mcpmcpi i因子因子降解降解cr

14、1cr1c3ac3ac3bc3bb b因子因子d d因子因子c3bbbc3bbb（c3c3转化酶）转化酶）babap p因子因子正反馈调节环路正反馈调节环路旁路途径旁路途径三、补体活化的三、补体活化的mblmbl途径途径凝集素激活途径（凝集素激活途径（mbl pathway）指由血浆中甘露指由血浆中甘露聚糖结合的凝集素聚糖结合的凝集素( (mannan binding lectin,mbl) ) 直接直接识别多种病原微生物表面的识别多种病原微生物表面的n-n-氨基半乳糖或甘露糖氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化进而依次活化masp-1masp-1、masp-2masp-2、c4c4、c2c2、c

15、3c3，形成和经典途径相同的形成和经典途径相同的c3c3与与c5c5转化酶，激活补体级转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。联酶促反应的活化途径。mblmbl激活途径的主要激活物激活途径的主要激活物为表面含有甘露糖、岩藻糖和为表面含有甘露糖、岩藻糖和n-n-氨基半乳糖氨基半乳糖等的病原等的病原微生物。微生物。 在病原微生物感染的早期在病原微生物感染的早期, ,体内巨噬细胞和中性粒细胞可产生体内巨噬细胞和中性粒细胞可产生tnf-、il-1和和il-6，从而导致机体发生急性期反应，并诱导从而导致机体发生急性期反应，并诱导肝细胞合成和分泌急性期蛋白，其中参与补体激活的有肝细胞合成和分泌急性期蛋白，

16、其中参与补体激活的有甘露聚甘露聚糖结合凝集素（糖结合凝集素（mblmbl）和和c c反应蛋白反应蛋白。mblmbl与与c1qc1q不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子结构类似。分子结构类似。mblmbl与细菌的与细菌的甘露糖残基甘露糖残基结合，然后结合，然后与与丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶结合，形成结合，形成mblmbl相关的丝氨酸蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶（maspmasp）。）。masp2masp2具有与活化的具有与活化的c1sc1s同样的生物学活性，同样的生物学活性，可水解可水解c4c4和和c2c2。masp1masp1直接裂解直接裂解c3c3生成生成c

17、3bc3b，形成旁路，形成旁路途径途径c3c3转化酶转化酶c3bbbc3bbb。mbl associated serine protease. (masp) acute phase proteinsthe mbl pathwaysc5b9 macc4+c2 c4b2a （c3 convertase） c4b2a3b （c5 convertase ） mbl +manosemasp2serine protease c3 c3bc5c5bc6 c7 c8 c9mbl pathwayc3ac5ac4a，c2b四、补体活化的共同末端效应四、补体活化的共同末端效应n三条补体活化途径形成的三条补体活化途径

18、形成的c5c5转化酶转化酶，均可，均可裂解裂解c5c5，这是补体级联反应中的最后一个，这是补体级联反应中的最后一个酶促反应。酶促反应。generation of c5 convertase leads to the formation of the membrane attack complex (mac)三条激活途径的主要不同点三条激活途径的主要不同点第三节第三节 补体活化的调节补体活化的调节补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益消耗，正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益消耗

19、，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。或造成自身组织细胞的损伤。补体活化途径的调节补体活化途径的调节主要包括主要包括（一）补体（一）补体自身衰变自身衰变的调节的调节（二）可溶性（二）可溶性补体调节因子补体调节因子的作用的作用（三）膜（三）膜补体调节蛋白和补体受体补体调节蛋白和补体受体的作用的作用n补体激活过程中的一些中间产物极不稳补体激活过程中的一些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。定，成为级联反应的重要自限因素。n如：不同激活途径的如：不同激活途径的c3c3转化酶（转化酶（c4b2b c4b

20、2b 和和c3bbbc3bbb）极易衰变从而限制）极易衰变从而限制c3c3裂解及其后的酶裂解及其后的酶促反应。促反应。c3b,c4b,c5b.c3b,c4b,c5b. 二、补体调节因子的作用二、补体调节因子的作用体液因子体液因子c1inhc1inh抑制抑制c1rc1r、c1sc1s的酶活性，使的酶活性，使c1c1失活失活c4bpc4bp抑制抑制c3c3转化酶形成、加速转化酶形成、加速c3c3、c5c5转化酶衰变转化酶衰变h h因子因子协助裂解协助裂解c3bc3bi i因子因子裂解裂解c3bc3b、c4bc4b补体激活过程中的调控蛋白1.c11.c1抑制分子（抑制分子（c1 inhibitor,

21、c1inh）n结合活化的结合活化的c1rc1s，使其失去正常酶解底物，使其失去正常酶解底物c4 c4 和和 c2c2的的功能功能 c1inh2.2.抑制经典途径抑制经典途径c3c3转化酶的形成转化酶的形成1 1）c4bpc4bp与与cr1cr1 结合结合c4bc4b，抑制，抑制c4bc4b与与c2c2的结合，防止的结合，防止c3c3转化酶的组装。促进转化酶的组装。促进i i因子对因子对c4bc4b的蛋白水解的蛋白水解c4bp 2 2）i i因子的抑制作用（因子的抑制作用（factori） 裂解裂解c3bc3b为为ic3bic3b和和c3f, c3f, 继而裂解继而裂解ic3bic3b为为c3c

22、c3c和和c3dgc3dg ，裂解裂解c4bc4b为为c4cc4c和和c4dc4d3 3）h h因子的作用因子的作用 （factor h)factor h)能与能与c3bc3b结合结合，抑制旁路途径，抑制旁路途径c3c3转化酶（转化酶（c3bbbc3bbb）作为作为i i因子的辅助因子（因子的辅助因子（cofactorcofactor）水解）水解c3bc3b为为ic3bic3b和和c3fc3fh因子因子4 4）dafdaf：表达于所有外周血细胞、内皮各种粘膜上皮表面，：表达于所有外周血细胞、内皮各种粘膜上皮表面，同同c2c2竞争与竞争与c4c4的结合，阻止的结合，阻止c3c3转化酶形成，并加速

23、其解离转化酶形成，并加速其解离cd59cd59和和dafdaf缺陷导致阵发性夜间缺陷导致阵发性夜间睡眠性血红蛋白尿睡眠性血红蛋白尿n1.1.抑制抑制c3c3转化酶的组装：转化酶的组装：h h因子因子n2.2.抑制抑制c3c3转化酶的形成：转化酶的形成：i i因子因子n3.3.促进促进c3c3转化酶的解离：转化酶的解离：cr1cr1和和dafdaf可促进可促进bbbb从从已形成的旁路途径已形成的旁路途径c3c3转化酶中解离。转化酶中解离。n4.4.对旁路途径的对旁路途径的正性正性调节作用：备解素调节作用：备解素 p p因子的作用可以使因子的作用可以使c3c3转化酶的半衰期增加转化酶的半衰期增加1

24、010倍以上。倍以上。（二）旁路途径的调节（二）旁路途径的调节（三）膜攻击复合物形成的调节（三）膜攻击复合物形成的调节第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义n补体在细胞表面激活并形补体在细胞表面激活并形成成macmac，介导，介导溶细胞效应溶细胞效应；补体激活过程中产生不同补体激活过程中产生不同的的蛋白水解片段蛋白水解片段，从而介，从而介导各种生物学效应。导各种生物学效应。（一）补体的生物学功能一）补体的生物学功能1.1.溶解溶解( (lysis)细胞、细菌和病毒细胞、细菌和病毒n起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细

25、胞。病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。2.2.调理作用调理作用(opsonization )： c3b、c4b和和ic3b (opsonin)调理作用又称促吞噬作用，补体和抗体均具有调理调理作用又称促吞噬作用，补体和抗体均具有调理作用。作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如在吞噬细胞表面有多种补体受体，如cr1cr1，cr2cr2，cr3cr3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（c3b/c4b)c3b/c4b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终者的接触，增强吞噬作用和

26、胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强使机体的抗感染能力增强。清除免疫复合物清除免疫复合物(ic)(ic)细菌或免疫复合物激活补体、结细菌或免疫复合物激活补体、结合合c3b/c4b后，若与表面具有后，若与表面具有相应补体受体（相应补体受体（cri）的）的rbc和血小板结合，通过血液循环和血小板结合，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。吞噬。-此为此为免疫黏附免疫黏附（immune adherence）3.3.免疫粘附免疫粘附（immune adherence）4.4.炎症反应炎症反应( (inflammation) )： c3ac3a、c5ac5ac3ac3

27、a，c5a，具有，具有过敏毒素过敏毒素(anaphylatoxin)作用，可使表面作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气管痉挛等的作用；肌收缩和支气管痉挛等的作用； c5a对中性粒细胞具有趋化作用对中性粒细胞具有趋化作用(chemotaxis )，吸引具有相，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。域游走和聚集，

28、增强炎症反应。 （二）补体的病理生理学意义1.1.机体抗感染防御的主要机制机体抗感染防御的主要机制旁路途径旁路途径-mbl-mbl途径途径-经典途径经典途径2.2.参与适应性免疫应答：参与适应性免疫应答：pc3c3可参与捕捉、固定抗原，使抗原易被可参与捕捉、固定抗原，使抗原易被apcapc处理和体呈。处理和体呈。 cr2和和c3d与与b细胞活化密切相关细胞活化密切相关p参与免疫细胞的增殖和分化：参与免疫细胞的增殖和分化：p参与免疫应答的效应阶段：参与免疫应答的效应阶段：p参与免疫记忆参与免疫记忆-fdc-fdcn补体系统与凝血、纤溶、激肽系统之间存在十分密切的相补体系统与凝血、纤溶、激肽系统之

29、间存在十分密切的相互影响和相互调节的关系。互影响和相互调节的关系。n1 1）agagabab复合物激活经典途径和旁路途径，又可通过激复合物激活经典途径和旁路途径，又可通过激活凝血因子活凝血因子而活化凝血、纤溶和激肽系统而活化凝血、纤溶和激肽系统n2 2）c1inhc1inh可抑制补体的经典途径也可抑制凝血因子可抑制补体的经典途径也可抑制凝血因子、激、激肽释放酶和纤维蛋白溶酶等。肽释放酶和纤维蛋白溶酶等。n3 3）补体活化产物）补体活化产物c3ac3a和和c5ac5a可促进血管内皮细胞释放组织可促进血管内皮细胞释放组织因子，启动并加速凝血过程，也可继发纤溶过程。因子，启动并加速凝血过程，也可继发

30、纤溶过程。第五节 补体与疾病的关系（一）补体的遗传缺陷（一）补体的遗传缺陷1.1.补体固有成份缺陷：补体固有成份缺陷： 肾小球肾炎；肾小球肾炎；slesle；反复的化脓性感染等；反复的化脓性感染等2.2.补体调节蛋白缺陷：遗传性血管神经性水肿等补体调节蛋白缺陷：遗传性血管神经性水肿等（二）（二） 补体与感染性疾病：补体与感染性疾病：1.1.微生物促进补体活化后，微生物表面与微生物促进补体活化后，微生物表面与c3bc3b、ic3bic3b、c4bc4b等补等补体片段结合，通过体片段结合，通过cr1cr1、cr2cr2而进入细胞，使感染播散；而进入细胞，使感染播散；2.2.某些微生物以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细某些微生物以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞。例如：胞。例如：ebeb病毒以病毒以cr2cr2为受