前列消片生产工艺的研究

1、 中药注册分类8 申报资料12生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准(前列消片)课题名称 前列消片研究单位 xxxx制药有限公司试验负责人 xxxx试验参加人 xxxx xxxx xxxx xxxx试验时间 20xx.12.2520xx.2.28原始资料保有地 xxxx制药有限公司申报单位 xxxx制药有限公司联 系 人 xxxx联系方式 Tel: Fax: 生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准前 列 消 片Qianliexiao Pian 【处方】 金樱子 150g 鹿茸 50g 白术 30g 大黄 150g 虎杖 150g 土茯苓 300g 苦参 150g 泽泻 20

2、0g 川木通 150g薏苡仁 150g 蜈蚣 30g制成 1000片 【制法】以上十一味，鹿茸、蜈蚣分别粉碎成细粉，备用；其余白术等九味加10倍量水煎煮三次，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，第三次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.251.35(80)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，与上述鹿茸、蜈蚣细粉混匀，制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。【工艺流程图】金樱子、白术、大黄、虎杖、土茯苓、苦参、泽泻、川木通 、薏苡仁 加10倍量水 浓 缩 减压干燥浸膏粉稠膏滤液 煎煮三次 粉碎 鹿茸、蜈蚣蜈蚣粉 碎 药粉 成品 混匀、制粒、干燥、压片、包薄膜衣 (一) 药材的分拣去杂质

3、及质量验收处方各中药材，经分拣去杂质，按中国药典20xx年版一部检验；其余辅料按中国药典20xx年版二部检验；符合规定者备用。(二) 配料与掺混符合规定的药材根据生产批量大小，按处方称量配伍，将提取与粉碎药材分别掺混，分开放置。(三) 粉碎根据生产工艺需要，将需粉碎药材用中药粉碎机粉碎，过80目筛，备用。经对三批中试产品粉碎工艺考查，结果表明常规粉碎方法即可符合本品生产需要。表1、三批中试粉碎工艺试验数据批号投料量（g）细粉粉量（g）出粉率xx0224800767.395.9%xx0225800768.196.0%xx0226800765.495.7%平均800766.995.9%(四)提取工

4、艺选择试验提取药材为金樱子、白术、大黄、虎杖、土茯苓、苦参、泽泻、川木通 、薏苡仁。根据各药味所含成分的理化性质，适宜采用水提取，故采取正交试验优化水提取工艺条件。取提取药材适当破碎，按原处方量配伍，制备工艺正交试验用样品。每正交试验样品药材重1430g，其中金樱子150g、白术30g、大黄150g、虎杖150g、土茯苓300g、苦参150g、泽泻200g、川木通150g、薏苡仁150g。 表2、因素水平表 L9（34）正交表头水平因 素A提取时间（小时） B加水量（倍） C煎煮次数（次）1231 6 12 8 23 10 3表3、正交试验设计表试验号因 素A（小时） B（倍） C（次）123

5、4567891 6 1 1 8 21 10 3 2 6 2 2 8 32 10 13 6 3 3 8 1 3 10 2取每正交试验样品1430g，依上表设计加水量，煎煮时间，次数，分别煎煮，放冷，合并煎液，滤过，浓缩，减压干燥至恒重；并以干膏中大黄素的总量作为评价指标。表4、正交试验结果分析试验号因 素评价指标A(小时) B(倍) C(次)干膏量(g)大黄素含量（mg/g）大黄素总量（mg）1234567891 6 11 8 21 10 32 6 22 8 32 10 13 6 33 8 13 10 2131.40 162.28186.48166.08210.40160.52201.64155

6、.60213.060.950.900.930.870.930.950.890.930.84127.46146.05173.43144.84195.67152.49179.46144.71178.97K1K2K3446.94 451.76 424.66493.00 486.43 469.86503.14 504.89 548.56R56.20 53.13 123.90 由极差分析结果可得出，其中因素C (次数)为显著因素，其次为A（回流时间），而B（加水量）影响最小，即C> A > B。最优条件为A3B3C3；考虑到时间因素及实际生产因素，确定提取工艺为10倍加水量，提取3次，第一次

7、3小时，第二次2小时，第三次1小时。正交结果确证实验取两份样品分别按处方量配伍，制得确证样品药材每正交试验样品重1430g，其中金樱子150g、白术30g、大黄150g、虎杖150g、土茯苓300g、苦参150g、泽泻200g、川木通150g、薏苡仁150g。 两份确证样品分别置20xx0ml烧瓶中，加水14300ml，第一次回流3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，浓缩，减压干燥至恒重，以干膏中大黄素的总量作为评价指标。表5、正交确证实验数据批次投料量(g)干膏量 (g)大黄素含量（mg/g）大黄素总量（mg）11430226.340.84190.1321430220.590.

8、87191.91由上述结果可以看出验证实验结果重复性及稳定性均好，与正交表中最优者相当。说明正交选定的工艺可以在生产中采用。（五）浸膏干燥方法的选择干燥方法一般为常压干燥和减压干燥，由于减压干燥除能加速干燥、降低温度外，还能使干燥产品疏松和易于粉碎。并且由于抽去空气减少了空气影响，故对保证药剂质量有一定的意义，对中药稠膏的干燥较其它方法合理。稠膏选用真空干燥工艺，真空度为-0.05MPa，干燥温度为80的条件下。（六）成型工艺条件的选定按照上述研究确定的粉碎、提取工艺，以10倍处方量为试验，投料，对成型工艺进行选定。批号定为：xx01121、鹿茸、蜈蚣药粉的制备 取蜈蚣300g、鹿茸500g，

9、挑选后，置万能粉碎机粉碎，过80目筛网，得细粉765g。2、金撄子、大黄等浸膏粉的制备 称取10倍处方量的金樱子、白术、大黄、虎杖、土茯苓、苦参、泽泻、川木通 、薏苡仁加10倍加水量，提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，滤过，浓缩至1.251.35(80)的稠膏，减压干燥，万能粉碎机粉碎成细粉，称重得细粉2.25Kg。3、总混 将上述药粉和浸膏细粉混合均匀，得药粉3.01Kg4、制粒工艺选择4.1 取药粉400g，均分为4等份，分别用5%PVP、10%淀粉浆作粘合剂；水、50%乙醇作润湿剂，制粒，由于本品粘性较大，结果用50%乙醇作润湿剂，14目筛网制粒，16目筛网

10、整粒能获得适宜的颗粒。4.2 将剩余的药粉2.61 Kg，以50%乙醇作润湿剂，14目制粒，采用7080常压干燥方法干燥，颗粒含水量控制在57%，12目筛整粒，称重2.57Kg5、压片 由于本品的颗粒流动性较差，外加0.5%硬脂酸镁作助流剂，混匀，选用直径为9mm的深凹冲头，理论片重定为0.30g，压片，成型性好，硬度适中，脆碎度0.2%，符合包衣条件。称重，得基片2.5Kg。6、包衣与糖衣片相比，薄膜衣片有明显的优势：成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿、崩解时限短、增重少、生产成本低、操作时间短、劳动效率高，无粉尘飞扬，有利于劳动保护等优点，特别是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者

11、也可使用。故降脂排毒片定为薄膜衣片。包衣材料采用xxxxxx有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉（批准文号为xxxxxxXXXXXX），按常规高效包衣工艺操作。6.1 包衣材料溶液的配制： （包衣粉用量=片芯重量×4% 溶液浓度=12% ） 将纯化水1 Kg放入不锈钢桶内，开启搅拌，将120 g包衣粉缓慢加入旋涡内（5分钟内加完），增加转速维持旋涡，搅拌60分钟，停止搅拌后放置2个小时。称重1.12Kg6.2 将称量好的片芯过筛，筛去细粉,称重：2.48 Kg。倒入高效包衣机内，开启主电机，转速控制在1-3转/分，开启热风，片芯预热至40-45摄氏度（约15分钟）即可进行包衣，预热过程视粉

12、尘情况间歇开启排风机。6.3 打开压缩空气阀，压力控制在0.3-0.4mpa, 同时将锅速调至58转/分,开启蠕动泵,进行喷雾,蠕动量根据片芯温度的高低随时调节,初时喷量大,以后逐减小,转速根据片芯情况逐步加快.温度降至37摄氏度时暂停喷雾,待温度升高后,再行喷雾,这样可防止片子粘贴,保证包衣质量。雾的方向为片床的上1/3处，热风为片床的下1/3处；衣过程密切注意片芯温度变化，维持在37摄氏度以上，45摄氏度以下，操作人员要随时观察片芯，掌握潮湿温度，以防异常现象的发生。经考察，喷入包衣液930g。6.4 包完后将片子置晾片间干燥（45）2小时，即得薄膜衣片。称重2.5Kg。6.5 铝塑 按照

13、铝塑包装机操作规程进行包装操作。根据计数器显示，成品量约为8300片，此成品用于质量研究。 表6、工艺数据表批次投料总量药粉量浸膏细粉量颗粒重量素片重量成品量总收率xx011215100g765g2.25g2570g25000 g8300片83.0%由以上试验可总结本品制法为：以上十一味，鹿茸、蜈蚣分别粉碎成细粉，备用；其余白术等九味加10倍量水煎煮三次，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，第三次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.251.35(80)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，与上述鹿茸、蜈蚣细粉混匀，制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。 (七)经三批中试生产考核工艺稳

14、定性取处方十倍量药材，在中试设备上试验，考核工艺稳定性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性和再现性。根据中试制成品量，确定本品每处方量制成1000片。表7、三批中试产品工艺数据xx0224xx0225xx0226药材总量（g）151001510015100鹿茸、蜈蚣细粉量（g）浸膏细粉量（g）767.32295768.12340765.42360总混重量（g）颗粒重量（g）硬脂酸镁（g）306130561530723063153075306915素片重量（g）实际产量（片）收率%2960982498.22986991099.12991992399.2表8、三批中试产品检测数据汇总表批号 项目质

15、量标准xx0224xx0225xx0226性状本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕黄色或棕褐色；气腥，味微苦。薄膜衣片，除去包衣后显棕黄色；气腥，味微苦。薄膜衣片，除去包衣后显棕黄色；气腥，味微苦。薄膜衣片，除去包衣后显棕黄色；气腥，味微苦。鉴别(1)应检出苦参碱 检出苦参碱 检出苦参碱 检出苦参碱(2)应检出白术检出白术检出白术检出白术重量差异应符合规定符合规定符合规定符合规定重金属不得过百万分之五符合规定符合规定符合规定砷盐不得过百万分之二符合规定符合规定符合规定崩解时限应在1小时内全部崩解47分钟49分钟48分钟微生物限度细菌数应不得过10000个/g 霉菌数应不得过100个/g 大肠杆菌应不

16、得检出 沙门菌应不得检出 活螨应不得检出 600个/g 小于10个/g未检出未检出未检出620小于10个/g未检出未检出未检出590小于10个/g未检出未检出未检出含量测定（mg/片）每片含大黄、虎杖以大黄素(C15H10O5)计，应不低于0.3mg。0.350.330.36表9、生产设备一览表序号设备名称规格型号制造商备注1旋转式筛选机2滚桶式洗药机3直切式切药机4高效提取浓缩机组5箱式真空干燥机6自控粉碎机组7槽型混合机8摇摆式制粒机9热风循环烘箱10整粒机11旋转式压片机12高效包衣机13铝塑包装机原料来源及质量标准金樱子 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。鹿

17、茸 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。白术 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。大黄 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。虎杖 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。土茯苓 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。苦参 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。泽泻 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。川木通 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。薏苡仁 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合规定。蜈蚣 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种