2013.4中药注射剂的无菌风险控制ppt课件

1、中药注射剂的无菌风险控制2定义与分类 中药注射剂是指以中医药实际为指点，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物中提取出有效成分，制成供注入人体内的溶液、乳状液及供临床运用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。定义与分类n按工艺及产品剂型划分为：n最终灭菌产品：n 大容量注射剂、小容量注射剂；n非最终灭菌产品：n 小容量注射剂、注射用粉针及注射n用冻干粉针等剂型。中药注射剂的特点n中药注射剂特点n无菌药品n原料为天然药物中药材或中药材的有效部位；受自然环境的影响较大；n成分多而复杂：会影响活性碳的吸附才干 ，不能保证有效地去除热原 ；n制备工艺复杂：提取、纯化n成分多数都是良好的“培育基，易受

2、微生物的污染。无菌药品 无菌药品是指法定药品规范中列有无菌检查工程的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。微生物的根本概念微生物的根本概念n形体微小，构造简单，通常要用光学显微镜和电子显微镜才干看清楚的生物，统称为微生物microorganism。n微生物的五大共性：1、体积小,面积大 ；2、吸收多,转化快 ；3、生长旺,繁衍快 ；4、顺应强,易变异 ；5、分布广,种类多 。微粒的根本概念微粒的根本概念n微粒physics是指极细小的颗粒，包括肉眼看不到的分子、原子、离子等以及它们的组合。n在消费或操作过程中从各种途径进入药液的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、会挪动、不能在体内代谢的有

3、害不溶性微粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输液污染病。 热原的根本概念热原的根本概念n热原pyrogen系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。制药行业所指的“热原，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。n热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、被吸附性。 灭菌与消毒的区别n消毒disinfectionn 是指杀死物体上病原微生物的方法，并不一定能杀死含芽孢的细菌或非病原微生物。用于消毒的药品称为消毒剂。n灭菌sterilizationn 是指杀灭物体上一切微生物及其芽孢的方法。灭菌比消毒

4、要求高，包括杀灭细菌芽孢在内的全部病原微生物和非病原微生物。无菌药品消费中污染的来源无菌药品消费中污染的来源n无菌药品能够经过各种方式被污染n 无效的清洁规程能够会残留产品n 或清洁剂在设备上n消费操作人员本身带来的污染n 人员能够会成为无菌区内最大的n 污染源无菌药品消费中污染的来源污染类型污染类型示例示例来源（举例）来源（举例）非活性（微粒） 金属斑点服装纤维玻璃屑设备员工服装外界空气水供应无菌药品消费中污染的来源污染类型污染类型示例示例来源（举例）来源（举例）活性（微生物） 细菌发酵菌人员工艺用水外界空气设备、工具辅料、原料药无菌药品消费中污染的来源污染类型污染类型示例示例来源（举例）来

5、源（举例）内毒素来自某种（通常为水生）的细胞壁残渣暴露一段时间之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置污染是可以控制的n大多数污染可以经过如人流和物流的合理设计，清洁工艺的适当规划和运用，综合员工培训，防护服和空气过滤等措施控制在一个可接受程度。无菌保证无菌保证无菌药品消费的管理要点n防止微生物污染n防止热原和细菌内毒素的污染n防止产品中有异物或不溶性微粒n装量准确影响无菌药质量量的主要环节影响无菌药质量量的主要环节n注射剂产品工艺研发、设计和转移n注射剂溶液配制操作n注射剂溶液除菌过滤n注射剂培育基灌装n湿热灭菌操作与控制n干热灭菌柜和除热原操作n无菌操作区域更衣n注射剂包装容器灌装与密闭操

6、作n注射剂检验和取样操作无菌保证 只需有资历的人员穿适宜的着装方可允许只需有资历的人员穿适宜的着装方可允许进入无菌操作区进入无菌操作区 任务服必需进展灭菌处置，且不得有丝织任务服必需进展灭菌处置，且不得有丝织物零落，手套要经常消毒。一旦发现服装或物零落，手套要经常消毒。一旦发现服装或手套有破损必需立刻改换。手套有破损必需立刻改换。人员人员无菌操作技术培训：无菌操作技术培训： 只运用无菌器具接触无菌物料只运用无菌器具接触无菌物料 人员的挪动必需缓慢、有目的人员的挪动必需缓慢、有目的 应确保操作人员的身体处于单向气流之外。应确保操作人员的身体处于单向气流之外。 应防止垂直操作打乱单向气流应防止垂直

7、操作打乱单向气流 应防止在关键区域内说话应防止在关键区域内说话 人员人员 *完成根底培训后，无菌操作人员还应定期参与在岗培训。 *无菌技术和无菌制造人员的要求同样适用于进展无菌取样和微生物测试的实验室人员人员人员人员着装正确的干净服尺寸不能混淆干净服类别一次性与非一次性穿戴未破损的干净服不能戴珠宝、首饰不能化装不涂指甲油包括假指甲不戴手表人员与无菌消费以下安康问题制止进入无菌区域大面积开口的损伤或烧伤伤风发热时的唇疱疹严重的头皮屑皮炎、湿疹晒伤起皮真菌/细菌感染咳嗽流鼻涕或者打喷嚏结膜炎传染病人员与无菌消费数量人员数量应该经过验证证明对无菌环境的相关目的没有影响才干确定最大的人员数量。非消费人

8、员的进入实践上，无菌消费区域污染最大的人员不是操作人员，而是非消费操作人员，比如观赏人员、设备维修人员、质量检验人员等。假设需求进入，应该经过仔细培训并有无菌消费区域人员带着和监控。清洁与消毒n一切药品接触部分必需清洁、枯燥然后消毒或灭菌n在线清洁或在线灭菌n形状标识n防止已清洁和未清洁物品的潜在混淆n所以的员工都必需时辰按照SOP定义的程序进展操作清洁与消毒n对于一些不能经过干热灭菌、湿热灭菌的物品，如电子产品、检测仪器、消毒剂等，在进入时假设不能经过充分的灭菌或者消毒，所能够带来的微生物污染时相当大的。针对这些物品，应结合其本身特性及灭菌或消毒的要求，选择相应的灭菌和消毒工艺，来保证无菌程

9、度。n另外进入无菌区域的消毒剂最好采用除菌过滤工艺。l对无菌工艺制剂的干净区必需有监控微粒和微生物的设备；l其干净厂房在运用前必需进展静态测试合格；l其干净厂房的干净级别划分必需以动态条件下测试的数据为准；l必需用日常的动态数据监控证明其干净级别一直如一。厂房设备厂房设备厂房设备级别级别静态静态动态动态0.550.55A352020350020B3520293500002900C3520002900350000029000D352000029000-级别级别浮游浮游沉降沉降表面表面1m390mm 4h接触 55mm手套A1111B10555C1005025-D20010050-表中数值为平均值

10、n预防污染的一个关键环节在于对不同操作预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保干净区的空气区域间的有效隔离，应确保干净区的空气流以适宜方式从高级别区流向相邻的低级流以适宜方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区和低级别区之间应至少别区。在高级别区和低级别区之间应至少坚持坚持101015Pa15Pa的正压差。的正压差。厂房设备厂房设备nHEPA的完好性是维持无菌的前提条件，的完好性是维持无菌的前提条件，在安装时必需做检漏测试，对于无菌工艺在安装时必需做检漏测试，对于无菌工艺的的HEPA检漏，每年最少检查检漏，每年最少检查2次。次。DOP和和PAO法：法：DOP邻苯二甲酸二

11、辛脂、邻苯二甲酸二辛脂、PAO聚聚烯烃烯烃厂房设备厂房设备除菌过滤设备n采用二道除菌过滤来保证除菌效果，防止一道滤芯破裂或者泄露而导致微生物污染的潜在风险。n应采用0.22m或更小孔径的除菌过滤级滤芯。n滤芯的运用前后需求进展完好性检测确保其除菌效果。地漏n干净区地漏的处置：n1在每天消费终了后需求进展清洁n2消费终了后需求用消毒液液封n3长时间不用时，要经常检查并灌消毒液坚持液封n无菌产品组分包括活性成分、注射用水和无菌产品组分包括活性成分、注射用水和其他辅料。对这些组分中的微生物载量和其他辅料。对这些组分中的微生物载量和内毒素目的确实认及建立适宜的可接受限内毒素目的确实认及建立适宜的可接受

12、限制非常重要。制非常重要。物料与组分物料与组分n无菌制剂产品的容器具无菌制剂产品的容器具/ /密封件清洗的最密封件清洗的最后一道清洗剂必需是符合质量规范的注射后一道清洗剂必需是符合质量规范的注射用水。用水。物料与组分物料与组分n对玻璃容器普通采用干热方法灭菌和除热对玻璃容器普通采用干热方法灭菌和除热源，对此灭菌方法的验证必需包括热分布源，对此灭菌方法的验证必需包括热分布实验、热穿透实验和运用最短的消毒时间。实验、热穿透实验和运用最短的消毒时间。容器的放置必需与实践消费相一致。容器的放置必需与实践消费相一致。物料与组分物料与组分n橡胶密封件胶塞和注射器活塞在进展橡胶密封件胶塞和注射器活塞在进展纯

13、蒸汽灭菌前的最初清洗水至少运用符合纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至少运用符合最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必需是最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必需是注射用水。运用热注射用水多次冲洗可以注射用水。运用热注射用水多次冲洗可以到达去除热源的目的。到达去除热源的目的。物料与组分物料与组分n为防止微生物繁殖的污染，橡胶密封件灭为防止微生物繁殖的污染，橡胶密封件灭菌后必需彻底枯燥，其含水量应符合规定菌后必需彻底枯燥，其含水量应符合规定规范。对清洗灭菌的过程必需进展验证，规范。对清洗灭菌的过程必需进展验证，以确认这些物料上的内毒素被完全去除。以确认这些物料上的内毒素被完全去除。物料与组分物料与组分n模拟灌装的设计

14、模拟灌装的设计n 为确保产品无菌，应对其无菌灌为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及灭菌方法进展验证，装和封口操作及灭菌方法进展验证，必需进展必需进展“培育基灌装实验用培育基灌装实验用培育基替代产品模拟整个工艺过程培育基替代产品模拟整个工艺过程包括消费环境，确认培育基能否包括消费环境，确认培育基能否在工艺过程中被污染。在工艺过程中被污染。模拟灌装模拟灌装原那么：综合思索消费线上一切潜在的原那么：综合思索消费线上一切潜在的污染源，评诂工艺控制的有效性，思污染源，评诂工艺控制的有效性，思索最差的情景模拟，挑战极端的环境索最差的情景模拟，挑战极端的环境等。等。模拟灌装模拟灌装 必需有完好的批记录

15、，环境监控记录必需有完好的批记录，环境监控记录等支持这样的模拟研讨，必需书面定等支持这样的模拟研讨，必需书面定义条件的选择缘由。不应该用产品灌义条件的选择缘由。不应该用产品灌装实验作为引入潜在污染操作行为的装实验作为引入潜在污染操作行为的根据。根据。模拟灌装模拟灌装 设备的无菌装配；设备的无菌装配；无菌分装和冻干过程；无菌分装和冻干过程；有代表性的无菌加料如容器有代表性的无菌加料如容器/ /密封件和无密封件和无菌组分的添加和转移操作的次数；菌组分的添加和转移操作的次数；班次变化、中途休憩和适宜的更衣次数；班次变化、中途休憩和适宜的更衣次数；模拟灌装模拟灌装无菌取样操作；无菌取样操作；消费线速度

16、和构造；消费线速度和构造；称重；称重；容器密封系统如大小、类别、设备兼容容器密封系统如大小、类别、设备兼容性；性；书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定如书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定如清场指令前的环境要求清场指令前的环境要求模拟灌装模拟灌装2. 2. 模拟的次数和频率模拟的次数和频率在最初确实认时，至少应进展在最初确实认时，至少应进展3 3次延续且次延续且独立的模拟。日常每半年反复独立的模拟。日常每半年反复1 1次。次。模拟灌装模拟灌装2. 2. 模拟的次数和频率模拟的次数和频率每班的代表性活动和中断操作、换班都必每班的代表性活动和中断操作、换班都必需在半年确认程序中涵盖；一切被授权进需在半

17、年确认程序中涵盖；一切被授权进入无菌工艺间的人员包括技术工人和设入无菌工艺间的人员包括技术工人和设备维修人员，都必需每年至少参与一次备维修人员，都必需每年至少参与一次无菌灌装测试，参与者的操作都必需和其无菌灌装测试，参与者的操作都必需和其日常任务相一致；日常任务相一致；模拟灌装模拟灌装2. 2. 模拟的次数和频率模拟的次数和频率每次产品或消费线的变化都必需有书面的每次产品或消费线的变化都必需有书面的变卦控制系统评诂。任何能够影响无菌工变卦控制系统评诂。任何能够影响无菌工艺性能的变卦或事件都必需添加额外的培艺性能的变卦或事件都必需添加额外的培育基灌装实验来评诂。育基灌装实验来评诂。模拟灌装模拟灌

18、装3. 3. 模拟运转的时间模拟运转的时间以最大批量和运转时间根底上灌装实验是以最大批量和运转时间根底上灌装实验是最真实的模型，假设采用任何其他的适宜最真实的模型，假设采用任何其他的适宜模型都必需进展合理的解释。灌装实验的模型都必需进展合理的解释。灌装实验的运转继续时间必需思索实践操作时间和中运转继续时间必需思索实践操作时间和中断操作的时间。断操作的时间。模拟灌装模拟灌装3. 3. 模拟运转的时间模拟运转的时间假设无菌工艺中有一定操作工的手工操作，假设无菌工艺中有一定操作工的手工操作，在模拟工艺中此类操作继续的时间不得少在模拟工艺中此类操作继续的时间不得少于实践的制造工艺时间，以尽能够的模拟于

19、实践的制造工艺时间，以尽能够的模拟由于操作工所引入的潜在污染风险。由于操作工所引入的潜在污染风险。模拟灌装模拟灌装4. 4. 模拟运转批量的大小模拟运转批量的大小批量大小应充分思索商业消费批量和消费批量大小应充分思索商业消费批量和消费过程中能够的污染。过程中能够的污染。普通批量为普通批量为5000-100005000-10000模拟灌装模拟灌装5. 5. 消费线速度消费线速度培育基灌装实验程序必需充分解释消费期培育基灌装实验程序必需充分解释消费期间的消费线速度范围，每次培育基灌装操间的消费线速度范围，每次培育基灌装操作必需评诂一个消费线速度，必需对选择作必需评诂一个消费线速度，必需对选择的速度

20、进展合理的解释。的速度进展合理的解释。模拟灌装模拟灌装6. 6. 环境环境培育基灌装实验必需在足以代表实践的消培育基灌装实验必需在足以代表实践的消费环境下进展。在费环境下进展。在SOPSOP允许的允许的“压力条件压力条件如最大工人数和提高的运转程度内，如最大工人数和提高的运转程度内，灌装实验涵盖这些挑战是非常重要的，也灌装实验涵盖这些挑战是非常重要的，也支持了这些研讨的有效性，此所谓的支持了这些研讨的有效性，此所谓的“压压力条件不包括人为制造的极端环境条件。力条件不包括人为制造的极端环境条件。模拟灌装模拟灌装7. 7. 培育基可以促进培育基可以促进G G、G G、酵母菌、酵母菌和霉菌生长和霉菌

21、生长普通条件普通条件 - - 大豆酪蛋白消化液培育基大豆酪蛋白消化液培育基SCDSCD 充氮灌装充氮灌装 - - 硫乙醇酸盐培育基硫乙醇酸盐培育基 FTMFTM 模拟灌装模拟灌装8. 8. 培育与察看培育与察看灌装之后进展外观检查，一切完好的单元灌装之后进展外观检查，一切完好的单元必需立刻进展培育，有完好性缺陷如无必需立刻进展培育，有完好性缺陷如无塞塞/ /破瓶等的必需丢弃。破瓶等的必需丢弃。模拟灌装模拟灌装8. 8. 培育与察看培育与察看建议：在培育的前半周期，将一切产品倒建议：在培育的前半周期，将一切产品倒置培育，后半周期再恢复直立位置培育。置培育，后半周期再恢复直立位置培育。 模拟灌装模

22、拟灌装9. 9. 结果解释结果解释模拟灌装模拟灌装9. 9. 结果解释结果解释任何被污染的单元都需求进展调查，该当任何被污染的单元都需求进展调查，该当对微生物进展分别和鉴别，必需调查污染对微生物进展分别和鉴别，必需调查污染的能够缘由。的能够缘由。无论灌装运转批量多大，只需模拟运转中无论灌装运转批量多大，只需模拟运转中发现了污染，就必需以为存在着潜在的无发现了污染，就必需以为存在着潜在的无菌保证问题。菌保证问题。模拟灌装模拟灌装灭菌灭菌接触无菌产品、无菌容器和密封件的设备外接触无菌产品、无菌容器和密封件的设备外表都必需无菌。接近无菌产品的外表，只需表都必需无菌。接近无菌产品的外表，只需有理由疑心

23、其有潜在污染的能够，都必需坚有理由疑心其有潜在污染的能够，都必需坚持无菌形状。这些关键设备的无菌处置工艺持无菌形状。这些关键设备的无菌处置工艺验证与产品验证与产品/ /容器密封件的无菌工艺验证同容器密封件的无菌工艺验证同样重要，最广泛的方法是湿热和干热灭菌。样重要，最广泛的方法是湿热和干热灭菌。灭菌灭菌/ /除菌过滤除菌过滤n灭菌灭菌n无菌工艺设备的无菌处置必需每批进无菌工艺设备的无菌处置必需每批进展。灭菌后，设备展。灭菌后，设备/ /容器容器/ /密封件的传送、密封件的传送、装御都必需严厉按照无菌操作的方法进装御都必需严厉按照无菌操作的方法进展维护和维持其无菌形状。展维护和维持其无菌形状。灭

24、菌灭菌/ /除菌过滤除菌过滤灭菌灭菌验证研讨必需可以证明灭菌周期的有效性，验证研讨必需可以证明灭菌周期的有效性，且必需进展周期性再确认。指定的装载方式、且必需进展周期性再确认。指定的装载方式、生物指示剂和温度探头的位置必需在验证中生物指示剂和温度探头的位置必需在验证中有记录。消费批记录的规定必需和验证的装有记录。消费批记录的规定必需和验证的装载方法一致。载方法一致。灭菌灭菌/ /除菌过滤除菌过滤灭菌灭菌热法灭菌中运用的温度和压力测定仪器必需热法灭菌中运用的温度和压力测定仪器必需进展日常周期性校验，且间隔必需适宜。验进展日常周期性校验，且间隔必需适宜。验证中运用的传感器必需在验证的前后都校验；证

25、中运用的传感器必需在验证的前后都校验；灭菌灭菌/ /除菌过滤除菌过滤灭菌灭菌用于监控灭菌器灭菌时间的仪器必需周期性用于监控灭菌器灭菌时间的仪器必需周期性校验；校验；生物指示剂运用的微生物计数器必需确认，生物指示剂运用的微生物计数器必需确认，且生物指示剂必需保管在适宜的条件下；且生物指示剂必需保管在适宜的条件下；灭菌灭菌/ /除菌过滤除菌过滤灭菌灭菌生物指示剂如胞子试纸，玻璃安瓿的生物指示剂如胞子试纸，玻璃安瓿的D D值应经过适宜确实认程序确认。值应经过适宜确实认程序确认。蒸汽纯度测定的仪器必需校验；蒸汽纯度测定的仪器必需校验；灭菌灭菌/ /除菌过滤除菌过滤除菌过滤除菌过滤无菌过滤器的孔径应无菌

26、过滤器的孔径应0.2um0.2um，可以运用一，可以运用一级或多级过滤器。无菌过滤验证中必需包括级或多级过滤器。无菌过滤验证中必需包括模拟最差消费条件下的微生物挑战实验和过模拟最差消费条件下的微生物挑战实验和过滤器完好性测试。滤器完好性测试。灭菌灭菌/ /除菌过滤除菌过滤除菌过滤除菌过滤无菌过滤器应进展完好性测试，其测试必需无菌过滤器应进展完好性测试，其测试必需在过滤工艺开场前和终了后均应进展，以确在过滤工艺开场前和终了后均应进展，以确认其运用前和运用后能否有走漏和穿孔，可认其运用前和运用后能否有走漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡点测试来确认其完好以采用前置流速和起泡点测试来确认其完好性。性。灭菌灭菌/ /除菌过滤除菌过滤n外表监控外表监控n对不同外表的微生物取样测试，如产对不同外表的微生物取样测试，如产品接触的外表、地板、墙壁和设备外品接触的外表、地板、墙壁和设备外表。表。n自动空气监控浮游菌检测自动空气监控浮游菌检测n运用的是自动的空气取样器对空气的运用的是自动的空气取样器对空气的微生物质量进展评诂微生物质量进展评诂n被动空气检测沉降菌检测被动空气检测沉降菌检测n运用的是被动的空气取样器，如沉降运用的是被动的空气取样器，如沉降皿皿环境监