医学课件IgG4相关性疾病

1、 igg4相关性疾病2014-2-27定义定义n又称为又称为lgg4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征阳性多器官淋巴细胞增生综合征n是一种与是一种与lgg4相关，累及多器官或或组织的慢性、进行性、相关，累及多器官或或组织的慢性、进行性、自身免疫性疾病自身免疫性疾病n特征：特征：一个或多个器官弥漫性肿大；一个或多个器官弥漫性肿大； 血清高血清高lgg4血症；血症； 组织中淋巴细胞和组织中淋巴细胞和lgg4+浆细胞浸润、伴随纤维化、浆细胞浸润、伴随纤维化、硬化改变。硬化改变。igg4nigg是血清中是血清中免疫球蛋白免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的总含量的75

2、%。其中。其中4050%分布于血清中，其余分布分布于血清中，其余分布在组织中。在组织中。nigg： igg1 6070% igg2 1520% igg3 510% igg4 17%认识历史认识历史n1995 年由年由yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并认为提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。该病的发病机制和自身免疫性因素相关。n2001年首次介绍年首次介绍aip与与igg4 +浆细胞的关系，提出浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变， 活检标本活检标本显示：大量显示：大量igg4 阳性淋巴细胞浸润。阳性淋巴细

3、胞浸润。n2003 年年kamisawa 等首次引入等首次引入igg4 相关性疾病的相关性疾病的概念，概念， 又称为又称为igg4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征。阳性多器官淋巴细胞增生综合征。n2010 年在年在autoimmun rev 杂志上宣布该种疾病的杂志上宣布该种疾病的诞生。诞生。takahashi h， yamamoto m， suzuki c， et al. the birthday of a new syndrome: igg4-related diseases constitute a clinical entity j. autoimmun rev， 2010， 9:591

4、-594.临床表现临床表现n中老年易患，男性多见中老年易患，男性多见n发热、发热、crp升高升高n较隐匿较隐匿n临床谱广泛，包括多种疾病临床谱广泛，包括多种疾病n症状因受累器官不同而异，伴器官肿大症状因受累器官不同而异，伴器官肿大n多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等状腺、心包和皮肤等n泪腺、唾液腺、胰腺最常见泪腺、唾液腺、胰腺最常见n多个器官受累常常不是同时出现多个器官受累常常不是同时出现 相关疾病谱相关疾病谱已知疾病已知疾病影响器

5、官组织影响器官组织已知疾病已知疾病影响器官组织影响器官组织mikulicz综合征综合征唾液腺和泪腺唾液腺和泪腺aip 型型胰腺胰腺kuttners肿瘤肿瘤下颌下腺下颌下腺硬化性胆管炎硬化性胆管炎胆管胆管嗜酸性血管中心性纤嗜酸性血管中心性纤维化维化眼眶、甲状腺、腹膜眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈后、纵膈及其他组织及其他组织非结石硬化性胆囊炎非结石硬化性胆囊炎胆囊胆囊炎性假瘤炎性假瘤眼眶、肺、肾眼眶、肺、肾及其他及其他肝内胆管硬化、肝炎、肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等肝硬化等肝脏肝脏纵膈纤维化纵膈纤维化纵膈纵膈硬化性乳腺炎硬化性乳腺炎乳房乳房腹膜后纤维化腹膜后纤维化腹膜后腹膜后前列腺炎前列腺炎前列腺前列

6、腺主动脉周围炎主动脉周围炎主动脉主动脉硬化性脑膜炎硬化性脑膜炎垂体炎垂体炎中枢神经系统中枢神经系统炎症性腹主动脉瘤炎症性腹主动脉瘤腹主动脉腹主动脉淋巴结肿大淋巴结肿大淋巴结淋巴结特发性低补体肾间质特发性低补体肾间质小管肾炎小管肾炎肾间质肾间质炎性假瘤、间质肺炎炎性假瘤、间质肺炎肺脏肺脏md（米库利次病）n 1888年，米库利次报道了年，米库利次报道了1例对称性泪腺、腮腺和颌例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。病。n长期以来

7、，长期以来， md被认为是干燥综合征的被认为是干燥综合征的1种；种；n发现发现md仅在累及器官方面与仅在累及器官方面与ss相近，而在临床症状、相近，而在临床症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理学学(纤维化和硬化的纤维化和硬化的igg4 +细胞百分比细胞百分比) 及治疗方面及治疗方面与与ss 有很大差异有很大差异md与ss比较n(1)中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性；n(2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻；n(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(aip)、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病；

8、n(4)rf、ana、抗ss-a/ro、抗ss-b/la抗体发生率较低；n(5)血清igg4水平显著升高，组织中有大量igg4+细胞浸润；总igg、igg 1、igg2、 ige均较ss显著增高，而lgg3、lga、lgm则显著降低；n(6)组织具有典型纤维化和硬化；n(7)对糖皮质激素治疗反应敏感。目前的研究多认为，目前的研究多认为，md 是是igg4 相关性疾病相关性疾病alp（自身免疫性胰腺炎）n慢性炎症性疾病；慢性炎症性疾病；n胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄；胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄；n多见于老年男性；多见于老年男性；n轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食；轻微腹痛、周身不适、四

9、肢乏力、恶心、厌食；n部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，压迫远部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，压迫远端越管导致狭窄所致）；端越管导致狭窄所致）；alp（自身免疫性胰腺炎）nigg4相关性胰腺病变组织学特征：相关性胰腺病变组织学特征：n(1)胰腺弥漫性间质纤维化呈胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状辐射状；n(2)累及门静脉导致闭塞性静脉炎；累及门静脉导致闭塞性静脉炎；n(3)胰腺腺泡萎缩；胰腺腺泡萎缩；n(4)胰腺组织炎症细胞浸润；胰腺组织炎症细胞浸润；n(5) igg4相关性相关性aip对激素治疗反应良好。对激素治疗反应良好。腹膜后组织（腹膜后组织（rpf）n1905 年由法国

10、学者年由法国学者albarran 提出；提出；n多见于老年男性，多见于老年男性， 早期无明显表现，早期无明显表现， n表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。器受压发生梗阻症状。n压迫肾、输尿管，压迫肾、输尿管， 可导致肾盂积水，可导致肾盂积水， 引起腰部酸痛，引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。严重时可引起急性肾功能衰竭。n压迫肠管，压迫肠管， 导致不完全或完全肠梗阻；导致不完全或完全肠梗阻； n压迫下腔静脉，导致下肢水肿等；压迫下腔静脉，导致下肢水肿等；rpfn病理组织学：病理组织学：igg4+淋巴细胞广泛浸润；

11、淋巴细胞广泛浸润；n 多中心淋巴滤泡形成；多中心淋巴滤泡形成；n 组织硬化和纤维化。组织硬化和纤维化。n血清学检查有血清学检查有igg4 淋巴细胞显著增高。淋巴细胞显著增高。nct 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。nb 超显示肾积水。超显示肾积水。n腹膜后纤维化患者多合并有腹膜后纤维化患者多合并有aip 或或mdn并且多对激素治疗反应良好。并且多对激素治疗反应良好。垂体nigg4相关性垂体炎；相关性垂体炎；n典型特征：垂体组织弥漫性肿大，典型特征：垂体组织弥漫性肿大， 其间有大量其间有大量igg4 阳性淋巴细胞浸润；阳性淋巴细胞浸润；n多见于老年人，多见于老

12、年人， 男性、女性均有发病；男性、女性均有发病；n垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；n临床表现无特异性，临床表现无特异性， 多表现为倦怠、无力、身体疲多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食，惫、体重减轻、厌食， 且可有不明原因的尿崩症；且可有不明原因的尿崩症；垂体n合并其他自身免疫性疾病，合并其他自身免疫性疾病， 如如aip、md 、dm等；等；n急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；n垂体激素不同程度降低，垂体激素不同程度降低， 激发试验减低、混乱；激发试验减低、混乱；n血清学：血浆血清学：血浆igg4 +淋巴细胞

13、显著增高；淋巴细胞显著增高；n ct/mri 示垂体弥漫性肿大，示垂体弥漫性肿大， 垂体柄增厚变大；垂体柄增厚变大；n淋巴结活检：淋巴结活检： 大量大量igg4 +淋巴细胞组织浸润；淋巴细胞组织浸润；n激素治疗后肿胀显著减小，激素治疗后肿胀显著减小， 血浆血浆igg4 水平降低；水平降低；垂体n垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（lyh） n但但lyh多见于年轻女性炎，多见于年轻女性炎， 尤其是产后或怀孕时期尤其是产后或怀孕时期n垂体活检垂体活检igg4 阳性细胞进行鉴别诊断。阳性细胞进行鉴别诊断。haraguchi a， era a， yasui j， et al

14、. putative igg4-related pituitary disease with hypopituitarism and/or diabetes insipidus accompanied with elevated serum levels of igg4 j. endocr j， 2010， 57:719-725.诊断高度怀疑高度怀疑1）对称性对称性泪腺或者腮腺或泪腺或者腮腺或颌下腺肿大；颌下腺肿大；2）自身免疫性胰腺炎；）自身免疫性胰腺炎；3）炎性假瘤；）炎性假瘤；4）腹膜后纤维化；）腹膜后纤维化；5）组织病理提示淋巴浆细）组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑胞增生或怀疑cast

15、lemans disease；怀疑igg4-rd1）单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大；2）眼部肿瘤样病变；3）自身免疫性肝炎；4）硬化性胆管炎；5）前列腺炎；6）间质性肺炎；7）间质性肾炎；8）甲状腺炎或甲减；9） 垂体炎；10）炎性动脉瘤；11）硬脑膜炎；12）纵膈纤维化；诊断化验血清igg4升高（135mg/dl）活检igg4+浆细胞/ igg4+浆细胞40%提示igg4-rd1.不明原因的高丙种球蛋白血症2.低补体或存在免疫复合物3.ige升高或嗜酸细胞增多4.pet发现瘤样病变或淋巴肿大诊断标准1.一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现2.血清igg4升高 浓度135mg/dl3.组织病理学检查（1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化（2）igg4+浆细胞浸润： igg4+/igg+40%， 且igg4+浆细胞10个/hpfn1+2+3 确定诊断n1+3 很可能诊断n1+2 可能诊断igg4疾病病理表现共识2012年国际病理学界诊断igg4-rd主要依赖其组织病理学特征，其次标准是其组织内的igg4+细胞计数及igg4+/ igg+细胞比例。igg4组织病理学特征大量淋巴浆细胞浸润；纤维化，特征性的形态为席纹状；闭塞性静脉炎。注igg4+细胞计数的阳性界点： igg4+/ igg+大于40%是igg4-rd诊断的必要条件，但不能作为