利必通拉莫三嗪保护认知

1、aedsaeds对癫痫患者认知功能的影响对癫痫患者认知功能的影响保护认知认知的概念及影响因素认知的评估工具抗癫痫药对认知的影响研究 传统抗癫痫药对认知功能的影响 新抗癫痫药对认知功能的影响 利必通保护癫痫患者认知功能的研究回顾和机制1 1 癫痫样放电导致神经元功能紊乱，对脑组织造成持续性的损害，亚临癫痫样放电导致神经元功能紊乱，对脑组织造成持续性的损害，亚临床型癫痫样放电患者出现的认知功能损害即是良好例证。床型癫痫样放电患者出现的认知功能损害即是良好例证。2 2 代谢异常：代谢异常：petpet扫描显示发作间歇期中线部位及颞叶皮质脑组织代谢扫描显示发作间歇期中线部位及颞叶皮质脑组织代谢率低于正

2、常（率低于正常（henry tr yet al.,1991henry tr yet al.,1991），），病程越长这一改变越是明显。病程越长这一改变越是明显。3 3 睡眠障碍：多种癫痫综合症可以出现慢波睡眠相持续痫样放电，干扰睡眠障碍：多种癫痫综合症可以出现慢波睡眠相持续痫样放电，干扰正常睡眠周期的形成，引起认知功能的损害。正常睡眠周期的形成，引起认知功能的损害。4 4 癫痫发作期伴发的低氧血症、高碳酸血症、兴奋性神经递质的过度释癫痫发作期伴发的低氧血症、高碳酸血症、兴奋性神经递质的过度释放等都会对神经元造成不可逆的损害。发作越频繁，持续时间越长，患放等都会对神经元造成不可逆的损害。发作越频

3、繁，持续时间越长，患者认知功能损害越严重。者认知功能损害越严重。5 5 神经组织发育异常：幼年期起病的癫痫可以造成脑组织发育障碍。高神经组织发育异常：幼年期起病的癫痫可以造成脑组织发育障碍。高分辨率定量分辨率定量mrimri扫描显示，颞叶癫痫患者脑组织容量小于正常对照组。发扫描显示，颞叶癫痫患者脑组织容量小于正常对照组。发病年龄病年龄142)总结通过对健康志愿者和各种癫痫患者及特殊患者的临床研究强有力通过对健康志愿者和各种癫痫患者及特殊患者的临床研究强有力地证明，地证明， 利必通对认知功能有保护作用，利必通对认知功能有保护作用，不损害癫痫患者的认知功不损害癫痫患者的认知功能能。其机制可能与其不

4、影响正常神经元的兴奋性，只作用。其机制可能与其不影响正常神经元的兴奋性，只作用于异常的神经元有关。于异常的神经元有关。 利必通通过控制发作，利必通通过控制发作，抑制癫痫性放电（抑制癫痫性放电（ eegeeg的证据），的证据）， 从而起到改善癫痫病人认知功能的作用。从而起到改善癫痫病人认知功能的作用。总结各种研究均证实ltg能保护癫痫患者的认知行为功能，提高患者的生活质量。总结通过对健康志愿者和各种癫痫患者及特殊患者的临床通过对健康志愿者和各种癫痫患者及特殊患者的临床研究强有力地证明：研究强有力地证明： 利必通通过控制发作，利必通通过控制发作，抑制癫痫性放电（抑制癫痫性放电（ eegeeg的的证

5、据），证据）， 从而起到改善癫痫病人认知功能的作从而起到改善癫痫病人认知功能的作用。用。新新aedsaeds对认知功能的影响总结对认知功能的影响总结到目前为止数据最丰富的是拉莫三嗪（利必通）和托吡酯（妥泰），其次是奥卡西平和加巴喷丁托吡酯（妥泰）对认知功能的损害比较大。主要表现为注意力损害，及语言功能损害。剂量与加量速度不能完全解释其对认知功能的损害。通过对健康志愿者和各种癫痫患者及特殊患者的临床研究强有力地证明： 利必通通过控制发作，抑制癫痫性放电（ eeg的证据）， 从而起到改善癫痫病人认知功能的作用。奥卡西平对认知功能影响的数据有限，特别是在儿童和青少年中的数据从选择药物的角度预防和控制

6、认知功能障碍从选择药物的角度预防和控制认知功能障碍 对于癫痫的药物治疗的临床决策中，既要考虑有效对于癫痫的药物治疗的临床决策中，既要考虑有效控制癫痫发作，又要合理的选择对于认知功能不造控制癫痫发作，又要合理的选择对于认知功能不造成明显损伤的药物。成明显损伤的药物。 尽量尽量做到适当的加药速度、控制发作的最小剂量以做到适当的加药速度、控制发作的最小剂量以及尽可能单药治疗、临床尽量避免采用影响认知的及尽可能单药治疗、临床尽量避免采用影响认知的药物。而应尽量采用不损害认知功能的药物（如拉药物。而应尽量采用不损害认知功能的药物（如拉莫三嗪等）莫三嗪等） 如果有效控制癫痫发作的同时，又可以改善认知功如果

7、有效控制癫痫发作的同时，又可以改善认知功能，则是比较理想的选择。能，则是比较理想的选择。谢谢！认知功能障碍是癫痫患者远期不良预后的一个重要因素，防止或减认知功能障碍是癫痫患者远期不良预后的一个重要因素，防止或减少其发生是癫痫综合治疗不可或缺的组成部分。少其发生是癫痫综合治疗不可或缺的组成部分。1 1、对癫痫发作（包括亚临床型痫样放电）进行积极控制可以减少脑、对癫痫发作（包括亚临床型痫样放电）进行积极控制可以减少脑组织的损害，这一点对于学龄前期及学龄期的儿童尤为重要。组织的损害，这一点对于学龄前期及学龄期的儿童尤为重要。2 2、选择抗癫痫药物必需考虑到它们认知方面的副作用。治疗认知功、选择抗癫痫

8、药物必需考虑到它们认知方面的副作用。治疗认知功能易损人群，如儿童、老人、孕妇（抗痫药物对胎儿认知功能的影能易损人群，如儿童、老人、孕妇（抗痫药物对胎儿认知功能的影响）尽量选用副作用小的药物。响）尽量选用副作用小的药物。发病以前曾有行为发病以前曾有行为/ /认知功能异常病史者用药后更易出现认知问题，认知功能异常病史者用药后更易出现认知问题，应避免选用对认知功能影响大的药物。应避免选用对认知功能影响大的药物。控制用药种类，严密监测血药浓度，尽量将控制用药种类，严密监测血药浓度，尽量将aedsaeds对认知功能损害控对认知功能损害控制在最小范围内。制在最小范围内。3 3、reynolds eh.re

9、ynolds eh.提出苯巴比妥、苯妥英钠等药物因为引起叶酸提出苯巴比妥、苯妥英钠等药物因为引起叶酸/ /维维生素生素b12b12的缺乏而导致认知功能障碍。的缺乏而导致认知功能障碍。 我国学者给我国学者给1414位服用苯妥英钠的癫痫患儿加用叶酸制剂治疗，位服用苯妥英钠的癫痫患儿加用叶酸制剂治疗，患儿的认知功能得到明显的改善，神经心理学检测（包括记忆力、患儿的认知功能得到明显的改善，神经心理学检测（包括记忆力、注意力、精细运动等）得分明显提高，甚至高于苯妥英钠治疗前的注意力、精细运动等）得分明显提高，甚至高于苯妥英钠治疗前的水平，从而提出使用苯妥英钠的同时采用叶酸制剂有利于预防和改水平，从而提出

10、使用苯妥英钠的同时采用叶酸制剂有利于预防和改善认知功能损害。善认知功能损害。4 4、认知功能障碍常用的两种康复方法是、认知功能障碍常用的两种康复方法是 （retraining retraining methodmethod）和和（compensation methodcompensation method）。）。 建立在神经元具有再生能力假设上，由于脑组织具有可建立在神经元具有再生能力假设上，由于脑组织具有可塑性，为病人设立训练计划，通过反复练习建立起行为的自动性塑性，为病人设立训练计划，通过反复练习建立起行为的自动性（automaticityautomaticity of behavior

11、of behavior）。）。 避免使用已经缺损的认知功能，帮助患者使用其它方法加避免使用已经缺损的认知功能，帮助患者使用其它方法加以补偿。如使用外部存储系统（工作日程、笔记等）。将复杂事务分以补偿。如使用外部存储系统（工作日程、笔记等）。将复杂事务分解成简单成分，或者通过联想等方式帮助记忆。它不需要反复练习，解成简单成分，或者通过联想等方式帮助记忆。它不需要反复练习，缩短了康复时间。缩短了康复时间。 资料显示这两种康复训练均能使癫痫患者的认知水平明显提高，资料显示这两种康复训练均能使癫痫患者的认知水平明显提高，代偿法效果更为显著。有癫痫活动的患者较癫痫完全控制的患者进步代偿法效果更为显著。有

12、癫痫活动的患者较癫痫完全控制的患者进步更明显。更明显。抗癫痫药物对新诊断部分性癫痫认知功能的影响纳入标准纳入标准（1）年龄）年龄16-65岁；岁；（2）部分发作伴或不伴发全面发作者；）部分发作伴或不伴发全面发作者；（3）病程）病程2年以内，未用年以内，未用aeds包括中药及中成药；包括中药及中成药；（4）发作频率）发作频率2年内年内2次；次；（5）简易精神量表（）简易精神量表（mmse）24分；分；（6）抑郁自评量表（）抑郁自评量表（zung量表）粗分量表）粗分41分。分。排除标准排除标准：（1）非癫痫的发作性疾病；）非癫痫的发作性疾病；（2）正在妊娠或研究中可能妊娠者；）正在妊娠或研究中可能

13、妊娠者；（3）有肾结石者；）有肾结石者；（4）头颅）头颅ct或或mri有颅内进行性或变性疾病者；有颅内进行性或变性疾病者；（5）有酒精和药物滥用者；）有酒精和药物滥用者；（6）正在服苯二氮卓类或抗组胺药者）正在服苯二氮卓类或抗组胺药者。 采用随机对照的临床试验方法，将符合纳入标准的采用随机对照的临床试验方法，将符合纳入标准的患者先进行一组神经心理学检测后，随机分为患者先进行一组神经心理学检测后，随机分为tpm组、组、cbz组、组、vap组。组。1月后复查相同的神经心理学指标，对月后复查相同的神经心理学指标，对cbz组和组和vap组查血药浓度。组查血药浓度。 同时选健康对照同时选健康对照35例作

14、相同神经心理学检测例作相同神经心理学检测二、方法二、方法6项神经心理学测验包含23个参数 1、数字广度（digit span） 2、词语流畅性测验（verbal fluency） 3、连线测验（trail making test，tmt ） 4、stroop字色干扰试验（the stroop test ） 5、威斯康星卡片分类测验 （wisconsin card sorting test ,wcst） 6、汉罗塔测验（tower of hanoi）利用利用spss10.0 for windows统计软件包作为统计工具统计软件包作为统计工具 对分类资料采用卡方检验（对分类资料采用卡方检验（x2）

15、 对计量资料采用对计量资料采用t检验或方差分析，癫痫发作检验或方差分析，癫痫发作 频率统计描述用中位数，秩和检验。频率统计描述用中位数，秩和检验。三三 、统计分析、统计分析结结 果果 癫痫组癫痫组 对对 照照 组组 p 病病 例（例（n） 48 35 男男:女女 29：19 21:14 0.65 年年 龄龄 30.1214.38 30.1113.85 0.53 受教育（年）受教育（年） 9.542.34 10.312.75 0.14 起病年龄起病年龄 29.4413.25 病程（月）病程（月） 10.326.33 发作类型发作类型 简单部分发作简单部分发作 8 (16.7%) 复杂部分发作复杂

16、部分发作 14 (29.2%) 部分继发全面发作部分继发全面发作 24 (50%） 普通脑电图异常普通脑电图异常 18 (37.5%) 头颅头颅 ct 或或 mri 海马病变海马病变 4 (8.3%) 血管畸形术后血管畸形术后 2 (4.2%) 脑梗死脑梗死 2 (4.2%) 蛛网膜囊肿蛛网膜囊肿 2 (4.2%) 透明隔囊肿透明隔囊肿 1 (2.1%) 脑软化灶脑软化灶 3 (6.3%) 双底节区钙化双底节区钙化 1 (2.1%) 一、癫痫组与对照组一般资料比较一、癫痫组与对照组一般资料比较 cbz vap tpm p 值值 病例病例（n） 16 16 16 男男：女女 10：6 9：7 1

17、0：6 0.809 平均年龄平均年龄 31.3814.51 27.3112.31 31.9416.51 0.621 受教育受教育（年年） 9.381.45 10.192.76 9.062.59 0.382 治疗前发作频率治疗前发作频率 中位数（次中位数（次/月）月） 2 2 2 0.711 治疗疗后发作频率治疗疗后发作频率 中位数（次中位数（次/月）月） 1 1 1 0.826 平 均 药 物 剂 量平 均 药 物 剂 量（mg/d） 393.7562.36 540.4532.35 86.4722.44 血药浓度血药浓度(ug/l) 6.352.23 70.3625.54 二、二、cbz组，组

18、，vap组和组和tpm组一般治疗比较组一般治疗比较 数数 字字 广广 度度 词词 语语 流流 畅畅 a 型型 连连 线线 b 型型 连连 线线 srtoop 字字 顺顺 背背 倒倒 背背 总总 数数 重重 复复 时时 间间 错错 误误 时时 间间 错错 误误 时时 间间 正正 确确 错错 误误 纠纠 正正 对对 照照 组组 7.891.53 4.711.27 22.66.24 0.971.01 48.4616.34 0.400.65 74.0942.74 0.491.29 29.298.37 46.6610.48 0.170.51 0.601.24 癫癫 痫痫 组组 7.521.17 4.38

19、1.20 17.735.88 0.941.26 57.6933.92 0.440.62 114.06117.64* 1.401.66* 34.1510.75 46.889.07 0.881.62* 0.751.18 stroop 一 色 wsct tower of hanoi 正 确 时 间 错 误 纠 正 错 误 持 续 错误 非 持 续 错误 分 类 数 平 均 计 划 时 间 平 均 执行 时 间 总 分 对 照 组 74.0624.75 42.636.70 5.405.95 1.971.71 17.4312.75 5.315.26 12.117.98 4.262.36 4.012.12

20、 21.444.97 55.3410.91 癫 痫 组 93.7139.45* 38.759.32 7.886.88 2.581.91 20.7911.93 9.278.31 11.547.01 3.672.02 4.532.85 24.829.74* 51.6519.56* 与 对 照 组 比 较 *p 0.05， *p 0.01。 三、癫痫组用药前与对照组神经心理学参数比较三、癫痫组用药前与对照组神经心理学参数比较三、癫痫组用药前与对照组神经心理学参数比较（一）三、癫痫组用药前与对照组神经心理学参数比较（一）p 0.05p 0.01p 0.01p 0.01三、癫痫组用药前与对照组神经心理学

21、参数比较（二）三、癫痫组用药前与对照组神经心理学参数比较（二）p 0.01p 0.01四、四、cbz组、组、vap组、组、tpm组治疗后神经心理学参数比较组治疗后神经心理学参数比较四、四、cbz组、组、vap组、组、tpm组治疗后神经心理学参数比较组治疗后神经心理学参数比较（一）（一）p 0.05p 0.05p 0.01p 0.01四、四、cbz组、组、vap组、组、tpm组治疗后神经心理学参数比较组治疗后神经心理学参数比较（二）（二）p 0.01p 0.01五、三组间的两两比较五、三组间的两两比较 （在有统计学差异的（在有统计学差异的6 6项指标中）项指标中）p 0.051 1、tpmtpm

22、组与组与vapvap组组2、tpm组与组与cbz组组p 0.05p 0.01p 0.01p 0.01p 0.05p 0.013、cbz组与组与vap组组p 0.05p 0.05p 0.01p 0.05p 0.05），但总的错误数（后两者之和）相似。），但总的错误数（后两者之和）相似。 这再次提示这再次提示tpmtpm可能影响患者的注意力，并降低患者抵可能影响患者的注意力，并降低患者抵御外界干扰的能力。御外界干扰的能力。 tpmtpm组在汉罗塔试验中的平均计划时间明显较组在汉罗塔试验中的平均计划时间明显较cbzcbz组长，但与组长，但与tpmtpm组治疗前比较，平均计划时间反有缩短，组治疗前比较，平均计划时间反有缩短，但没有统计学差异，可以推测但没有统计学差异，可以推测tpmtpm对计划和执行功能无明对计划和执行功能无明显的影响。显的影响。正如正如thompson pjthompson pj等研究认为，等研究认为，tpmtpm对非言语学习、回忆、对非言语学习、回忆、概念和分析影响不明显。概念和分析影响不明显。thompson p j, baxendale s a, duncan j s ,et al .effects of topiramate on cognitive function. neurol neuros