COPD稳定期的管理

1、上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院 万欢英万欢英 2主要内容0201慢阻肺稳定期治疗目标慢阻肺稳定期治疗措施03ICS/LABA在慢阻肺稳定期的治疗地位慢阻肺稳定期治疗目标减轻当前症状:缓解症状提高运动耐力改善健康状况治疗目标降低未来风险：预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率3GOLD 20154主要内容0201慢阻肺稳定期治疗目标慢阻肺稳定期治疗措施03ICS/LABA在慢阻肺稳定期的治疗地位慢阻肺稳定期治疗措施l 戒烟对慢性阻塞性肺病自然病程的影响最大。医疗卫生人员应鼓励所有吸烟的患者戒烟l 与患者自行戒烟相比，医生及其他卫生工作者劝告其戒烟可以明显提高戒烟率

2、（证据级别A）。即使是促使戒烟的短时（3分钟）咨询也可达到5-10%的戒烟率5教育与管理：戒烟药物治疗l 支气管舒张剂治疗是慢性阻塞性肺病症状管理的核心部分。主要的支气管舒张剂治疗是2-受体激动剂、抗胆碱能制剂、茶碱或联合治疗l 对于中度到极重度的慢性阻塞性肺病患者来说，吸入糖皮质激素ICS与长效2-受体激动剂联用，与单用其中的一种药物相比，可改善肺功能和健康状况，减少急性加重（证据级别B）非药物治疗流感疫苗其他治疗氧疗、通气支持、外科手术GOLD 2015戒烟是延缓慢阻肺病情进展的有效手段研究设计：5887例35-60岁轻度阻塞性肺病患者被随机分为三组：(1)吸烟干预+支气管舒张剂组SIA

3、n=1961（2）吸烟干预+安慰剂组SIP n=1962（3）非干预组UC n=1964。目的是评估戒烟和使用支气管舒张剂是否能够降低FEV1的下降速率。主要终点为FEV1的下降速率和5年累积平均FEV1下降值。筛选2第1年两个吸烟干预组（SIP和SIA组）的FEV1下降速率明显比非干预组的低，主要是是戒烟的影响持久戒烟组继续吸烟组支气管舒张剂后FEV1（L）筛选2随访（年）5年总累积FEV1下降值 72mL5年总累积FEV1下降值 301mL在SIP组中，继续吸烟组的5年总累积FEV1比持久戒烟组多下降了229mlAnthonisen NR, et al. JAMA.1994;272(19)

4、;1497-1505.6随访（年）平均FEV1（L）：SIP组：SIA组：UC组积极开展科普教育，有效进行患者自我管理l 慢阻肺患者对疾病的认识和干预不足，需要积极开展科普教育1l 慢阻肺患者有效进行自我管理，显著降低住院和急诊率21.何权灜,周新,谢灿茂等.中国慢性病预防与控制.2009;17(5);441-443.2.Rice KL, Dewan N, Bloomfield HE, et al. American Journal of Respiratory and Critical Medicine.2010;182;890-896.41%84%35%约50%42%73%0.82/患者0

5、.48/患者比例住院和急诊率常规护理组 疾病管理组试验设计：743名严重慢阻肺患者随机被随机分为两组：对照组和疾病管理组。对照组接受常规护理。疾病管理组接受1-1.5小时的教育，并制定急性加重自我管理计划，并每月进行电话随访一项随机、对照试验0.34/患者7慢阻肺的药物选择l适当的药物治疗能减少症状、减少急性加重的频率和严重程度、改善健康状况和运动耐量l根据病情严重程度和急性加重风险个体化用药2-受体激动剂 短效2-受体激动剂 长效2-受体激动剂抗胆碱能制剂 短效抗胆碱能制剂 长效抗胆碱能制剂短效2-受体激动剂与抗胆碱能制剂在一种吸入剂中联用长效2-受体激动剂与抗胆碱能制剂在一种吸入剂中联用甲

6、基黄嘌呤类吸入糖皮质激素类 长效2-受体激动剂与激素在一种吸入剂中联用全身用药的激素 磷酸二酯酶-4抑制剂8GOLD 2015慢阻肺的症状/急性加重风险评估风险 ( 气流受限的GOLD分级)风险 （急性加重史）2急性加重史 或 1因急性 加重住院 1急性加重史且 未因急性 加重住院(C)(D) (A)(B)CAT 10 4321CAT 10 症状呼吸困难mMRC 0-1mMRC 2评估风险时，根据GOLD分级或急性加重史，根据就重原则评估因AECOPD住院1次以上应被视为高风险9GOLD 2015慢阻肺稳定期的管理：药物治疗 患者 推荐的首选药物 替代的选择 其他的可能治疗ASAMA prn或

7、 SABA prnLAMA 或LABA 或SABA 和 SAMA 茶碱BLAMA 或 LABALAMA 和 LABASABA 和/或 SAMA 茶碱C吸入ICS + LABA或 LAMALAMA 和 LABA 或LAMA 和 PDE4-inh. 或LABA 和 PDE4-inh. SABA 和/或 SAMA 茶碱D吸入ICS + LABA 和/或 LAMA吸入ICS + LABA 和 LAMA 或 吸入ICS+LABA 和 PDE4-inh. 或LAMA 和 LABA 或LAMA 和 PDE4-inh.羧甲司坦SABA 和/或 SAMA 茶碱10GOLD 2015支气管舒张剂是慢阻肺的基础治疗

8、药物l 支气管舒张剂通过改变气道平滑肌张力、扩张支气管而增加FEV1或改变其他肺功能指标l 支气管舒张剂通过改善肺通气而减少休息和运动时的动态肺过度充气，从而提高运动耐量l 无论2-激动剂还是胆碱能抑制剂，长效制剂优于短效制剂（A类证据）。基于有效性和安全性，吸入制剂优于口服制剂（A类证据）l 福莫特罗和沙美特罗显著改善FEV1、肺容量、呼吸困难、健康状态和急性加重(A类证据)l 噻托溴铵减少急性加重和相关住院，改善症状和健康状态(A类证据) 一个大型、长期的临床研究显示，在其他标准治疗基础上，噻托溴铵并没有显示对肺功能下降的改善，也没增加心血管风险。选择LABA、LAMA、茶碱类或者联合用药

9、取决于药物供给和患者治疗反应11GOLD 2015LABA直接舒张支气管平滑肌，而LAMA为间接作用LABA的作用机制1：2激动剂刺激副交感神经节上的2肾上腺素能受体从而减弱胆碱能的神经传递LAMA的作用机制2：抗胆碱能药物阻断M1和M3受体，舒张支气管平滑肌副交感神经节平滑肌松弛激动剂活性非活性迷走神经神经节前纤维副交感神经节神经节后纤维气道平滑肌细胞1.Tashkin DP, et al. Tashkin and Fabbri Respiratory Research.2010;11;149,2.Roux E, et al. Gen. Pharmac.1998;31(3);349-356.

10、松弛12噻托溴铵可显著改善FEV1和健康状况UPLIFT 研究Tashkin DP, et al. N Engl J Med 2008;359:1543-1554.安慰剂n=2337噻托溴铵n=2478月支气管舒张之后支气管舒张之前噻托溴铵安慰剂（n=2374）噻托溴铵（n=2494）安慰剂（n=2363）月第30天在所有时间点，噻托溴铵组的FEV1（无论是支气管舒张之前还是之后的）均显著高于安慰剂组在所有时间点，噻托溴铵组的SGRQ评分显著低于安慰剂组的（P6月) 不能持续降低 慢阻肺病人的FEV1下降率 (pool分析：ICS 与安慰剂相比，平均差异 MD 6.88 mL/年, 95% C

11、I 1.80 11.96, 4823 例）l 长期使用ICS能降低平均年急性加重率（pool分析: MD -0.19 /病人/年95% CI -0.30 -0.08, 2253 例 ）l ICS 延缓生活质量下降, 降低SGRQ(MD -1.22 units/year, 95% CI -1.83 to -0.60, 2507 例l 口服激素反应、支气管舒张可逆性或支气管高反应性不能预测慢阻肺患者对ICS的反应S17 Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;7:CD002991. doi: 10.1002/14651858.CD002991.pub3.18

12、ICS在稳定期慢阻肺中的地位（续）ICS 延缓健康状况下降：降低SGRQ均值 1.22 单位/年（ 95% CI -1.83 to -0.60, 2507 例) Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;7:CD002991. doi: 10.1002/14651858.CD002991.pub3.19Pool分析：ICS降低慢阻肺急性加重率布地奈德的全身效应低，可长期抗炎高气道选择性全身效应低长效抗炎16/17位亲脂性乙酰基团高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过效应强C21位游离羟基独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间Brattsand R, et al.

13、Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.20布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性，与氟替卡松相比，可较少地被从痰液中排出Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104. 一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例慢阻肺患者（平均FEV1为37.5%正常值） ，给予2次单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g，收集给药后整个6小时的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉。痰中的药物排出量（%估计的肺沉积剂量）0123456给药后时间（小时）0123456氟替卡松布地奈德

14、比值5.21P=0.00621激素用量（ug）（上述ICS剂量已经转化为氟替卡松当量：FLU 50ug=BUD 80ug）Suissa S, et al. Thorax 2013;68:10291036.率比实线风险比（三次样条函数拟合曲线） 虚线 95% 置信区间 氟替卡松布地奈德FLU1000ug(RR2.01; 95% CI 1.93 to 2.10)BUD 640ug(RR 1.17; 95%CI 1.09 to 1.26)加拿大真实世界研究：不同类型ICS的剂量与重症肺炎的关系2223主要内容0201慢阻肺稳定期治疗目标慢阻肺稳定期治疗措施03ICS/LABA在慢阻肺稳定期的治疗地位

15、四大研究证明ICS/LABA治疗急性加重高风险慢阻肺优于单用ICS或单用支扩剂24布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺的疗效Szafranski研究Calverley研究在真实世界中比较当前两个应用最广泛ICS/LABA 布地奈德/福莫特罗与氟替卡松/沙美特罗的研究PATHOS 研究沙美特罗氟替卡松治疗慢阻肺的疗效TORCH研究布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺的疗效布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺的疗效两项为期12个月研究 (Szafranski 和 Calverley)1 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.2 Calverley PM, et al

16、. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.25Szafranski研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，812例慢阻肺患者随机接受信必可320/9g bid（n=208)，布地奈德400g bid（n=198) ，福莫特罗9g bid（n=201)或安慰剂bid治疗（n=205)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。Calverley研究是一项为期12个月、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例慢阻肺患者在两周筛选期给予强的松龙30mg qd和福莫特罗

17、（奥克斯）9g bid，然后被随机分配接受布地奈德/福莫特罗160/4.5g bid（n=254)，布地奈德200g 2吸bid（n=257) ，福莫特罗4.5g 2吸bid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。布地奈德/福莫特罗减少重度急性加重次数*P0.05 与安慰剂比;-30-25-20-15-10-50布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗-15%-2%P=0.043 信必可与福莫特罗比-24%*Calverley Szafranski 与安慰剂比较的急性加重减

18、少（%）1 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.data on file主要终点26布地奈德/福莫特罗与布地奈德相比-23.6%-13.6%-30-25-20-15-10-550P=0.236P=0.029-25.5%P=0.015与安慰剂相比布地奈德/福莫特罗布地奈德/福莫特罗与福莫特罗相比布地奈德/福莫特罗更好稳定肺功能：FEV1P0.001 信必可与安慰剂和布地奈德比; P0.001 福莫特罗与安慰剂比; P=0.005 布地奈德与安慰剂比P0.001信必可与安慰剂和布地奈德比; P=0.002 信必可与福莫特罗比; P0.001

19、 福莫特罗与安慰剂比 随机后时间 （月）0123456789 10 11 1280828486889092949698100102104布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗安慰剂Calverley-0.51SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:7481.2CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.FEV1与基线值比较的平均值（%）0 123456789 10 11129095100105110115随机后时间 （月）Szafranski-0.5次要终点次要终点27布地奈德/福莫特罗改善患者生活质量（SGRQ 总分）-7.

20、5 *P=0.001 信必可与布地奈德比 P=0.014 信必可与福莫特罗比;布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗*P0.01与安慰剂比 *P0.05与安慰剂比 -8-7-6-5-4-3-2-10-3.0 *-4.1 *P0.001与安慰剂比 Calverley1 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.2 Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.-8-7-6-5-4-3-2-10布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗-3.9 *-1.9-3.5 * *P0.01 与安慰剂比 *P0

21、.05 与安慰剂比Szafranski与安慰剂比，SGRQ总分的平均变化值次要终点次要终点28TORCH研究沙美特罗替卡松治疗慢阻肺的疗效分析 这是一项随机、双盲的临床试验。目的是比较在常规治疗的基础上加用沙美特罗替卡松干粉剂50/500g bid和安慰剂经准纳器给药治疗慢阻肺患者156周的疗效和安全性，共6112例慢阻肺患者参与研究。主要疗效终点包括支气管扩张剂使用前FEV1。次要疗效终点包括健康状况、缓解用药万托林用量、夜间憋醒、支气管扩张剂使用后FEV1、慢阻肺急性加重Calverley PM, et al. N Eng J Med. 2007;356;775-789.29Calverl

22、ey PM,et al. N Eng J Med. 2007;356;775-789.急性加重的疗效分析TORCH研究30健康状况-SGRQ评分3年治疗期评分降低均值：沙美特罗替卡松组：-3.0（vs 安慰剂组和沙美特罗组 p0.001）氟替卡松组：-1.8沙美特罗组：-0.8安慰剂组：+0.2注：SGRQ降低4分以上被认为具有临床意义安慰剂沙美特罗氟替卡松联合治疗SGRQ评分的平均变化周Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. N Eng J Med 2007;356;775-78931肺功能支扩剂使用后FEV13年治疗期FEV1变化均值：沙美特罗

23、替卡松组：+29 ml（vs 其他三组 p0.001）氟替卡松组：-15 ml沙美特罗组：-21 ml安慰剂组：-62 ml联合治疗氟替卡松沙美特罗安慰剂周3年治疗期FEV1变化均值Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. N Eng J Med 2007;356;775-78932一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗慢阻肺的回顾性配对队列研究Providing Answers To Healthcare by Observational Studies真实世界验证33PATHOS研究是一项基于人群的、回顾性、观察性、配对（1:

24、1）队列研究，纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准从瑞典76家医疗中心入选9893例1999-2009年间诊断为慢阻肺的患者，其中7155例使用信必可治疗（平均日剂量为568 g），2738例使用沙美特罗/氟替卡松治疗（平均日剂量为783 g）经过倾向性评分配对后，每组各筛选出2734例基线特征类似的患者，使用Poisson回归分析法计算急性加重与肺炎的年事件率。主要是比较信必可和沙美特罗/氟替卡松治疗慢阻肺的疗效和安全性研究药物的暴露布地奈德氟替卡松总体平均随访时间3.5 2.4 年1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3

25、306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-594.信必可都保在中国被批准用于慢阻肺治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。34长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与更少的各种慢阻肺急性加重相关Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-594.口服糖皮质激素口服糖皮质激素配对（1:1）治疗后的事件发生率（ /患者年）布地奈德/福莫特罗（n=2734) 氟替卡松/沙美特罗（n=2734）急诊急诊P=0.0003使用

26、抗生素使用抗生素住院治疗住院治疗26.0%29.0%P0.0001P0.0001P0.000129.1%21.0%35长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与更少肺炎以及因肺炎导致的住院风险相关Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306.慢阻肺患者接受布地奈德慢阻肺患者接受布地奈德/福莫特罗（福莫特罗（n=2734）和氟替卡松）和氟替卡松/沙美特罗（沙美特罗（n=2734）治疗后的）治疗后的肺炎事件发生率（肺炎事件发生率（ /100患者患者年）年）肺炎诊断肺炎诊断肺炎住院肺炎住院初级保健初级保健中心诊断中心诊断医院门诊诊断医院门诊诊断氟替卡松氟替卡

27、松/ /沙美特罗沙美特罗布地奈德布地奈德/ /福莫特罗福莫特罗肺炎住院天数肺炎住院天数（/100/100患者患者年）年）P0.0001P0.0001氟替卡松氟替卡松/沙美特罗沙美特罗的风险的风险增加幅度增加幅度P0.0001P0.0001P0.000173%74%56%75%82%36ICS+LABA 联合其他药物37ICS/LABA联合LAMA能改善肺功能和健康状况，减少急性加重（B类证据）,但是需要更多的证据ICS/LABA 联合茶碱及异丙托溴胺能进一步改善肺功能，减少急性加重GOLD 2015l 随机、平行、开放、多中心、为期3月的IV期临床研究l 比较东亚人群中布地奈德/福莫特罗联合噻

28、托溴胺（287例； 160/4.5g/吸, 2吸，BID ）与单用噻托溴胺（291例；18 g/吸, 1 吸，QD)在重度、极重度慢阻肺病人中的有效性和安全性。l 首要终点：给药前FEV1布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺组较基线增加5.0%，单用噻托溴胺组较基线增加0.6%。组间差别：4.4% (95%CI: 1.9, 6.9; p=.0004).Sang Do Lee ERS2014 P282布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺 Vs 噻托溴胺SECURE 研究3839%结论：首次在东亚重度、极重度慢阻肺病人中发现，与单用噻托溴胺相比，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺能带来快速、持续的FEV1改善，减

29、少急性加重率和改善生活质量，而不会增加不良反应。Sang Do Lee ERS2014 P282急性加重患者的比例%出现至少一例事件的患者比例 n(%)从随机化至第一次慢阻肺急性加重的时间（天数）39与单用噻托溴胺相比，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺延长首次急性加重时间SECURE 布地奈德/福莫特罗联用异丙托溴铵+茶碱治疗严重慢阻肺的疗效l 布地奈德/福莫特罗联用异丙托溴铵+茶碱组的给药前FEV1比基线的变化值更高（下表）l 与异丙托溴铵+茶碱组相比，布地奈德/福莫特罗联用异丙托溴铵+茶碱组的急性加重率显著更低（p 0.05）（下图）Table 2. Changes in lung func

30、tion parametersChanges in lung function parametersTreatment comparison (budesonide/formoterol + ipratropium + theophylline SR vs ipratropium + theophylline SR) p-valueAdjusted ratio95% CIChange in post-dose FEV1 (5 min)1.0671.044,1.0900.0001Change in post-dose FEV1 (60 min)1.0681.043,1.0920.0001Chan

31、ge in pre-dose FVC 1.0401.017,1.0640.0007Change in post-dose FVC (5 min)1.0451.034,1.0640.0001Change in post-dose FVC (60 min)1.0381.017,1.0600.0003Change in pre-dose IC1.0351.004,1.0660.0248Change in post-dose IC (60 min)1.0381.010,1.0670.0074FEV1, forced expiratory flow in 1 second; FVC, forced vi

32、tal capacity; IC, inspiratory capacity40根据疾病严重程度，逐步增加治疗，如没有出现明显的药物不良反应或病情恶化，则应在同一水平维持长期的规律治疗中断ICS治疗可能带来急性加重慢阻肺诊治指南（2013修订版）中华医学会呼吸分会慢阻肺学组 GOLD 2015410急性加重高风险慢阻肺中断ICS治疗可导致急性加重和肺功能下降COPE 研究：停用ICS后急性加重风险升高安慰剂组与FP组发生第二次急性加重的风险比为2.4 (95% CI 1.53.9)Am J Respir Crit Care Med，166. 13581363, 2002无急性加重的比例安慰剂随机化之后的天数42 FEV1离基线 的平均变化值 (mL)*p0.01; *p0.0001 vs ICS; ICS的基线值为 970 mL, ICS撤用的基线值为981 mL；SE, 标准偏差12231218113511351114 109210771058970935nICS 撤用ICSWeekICSICS撤用*38 mL43 mL100 g BID0 g (安慰剂)250 g BIDICS撤用43WISDOM研究：撤用I