HER2阳性转移性乳腺癌的治疗策略课件

1、her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略1her2her2阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌的治疗及进展的治疗及进展医学百事通转载her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略2主要内容主要内容 her-2her-2阳性阳性mbcmbc的概述的概述 her2her2阳性阳性mbcmbc的一线治疗的一线治疗 her2her2阳性阳性mbcmbc曲妥珠单抗治疗疾病进展后曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗的治疗 新药临床研究进展新药临床研究进展her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略3mbc 不可治愈疾病不可治愈疾病, os 2-3, os 2-3年年 治疗策略治疗策略 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗 靶向治疗靶向治疗医学百事通

2、 her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略4her2 17-30%17-30%过表达过表达 促进细胞的增殖和存活促进细胞的增殖和存活 增加增加pdpd风险风险, , 减少减少pfs,ospfs,os 不良的预后因子不良的预后因子her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略5her-2her-2的扩增与的扩增与乳腺癌乳腺癌的复发与生存相关的复发与生存相关slamon dj.et al. science 1987, 235:177182.时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率无疾病生存概率无疾病生存概率her-2无扩增（无扩增（n=52）her-2无扩增（无扩增（n=52）her-2无扩增（无扩增（n=52）h

3、er-2无扩增（无扩增（n=52）her-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）her-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）her-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）her-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略6曲妥珠单抗改善了曲妥珠单抗改善了her2her2阳性阳性mbcmbc总生存总生存 dawood et al 201010080604020001224364860time from diagnosis (months)her2 阳性阳性, 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 (n=191)her2 阴性阴性 (n=1782)her2 阳性阳性, 不含曲妥珠单抗不含曲妥珠单抗 (n=

4、118)probability of survival(%)her2, human epidermal growth factor receptor 2如今如今her2阳性阳性mbc 和和her2-阴性阴性mbc有相当的生存结果有相当的生存结果 her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略7baselga j,et al.semin oncol.1999;26(4 suppl 12):78-83.baselga j,et al.eur j cancer. 2001;37 suppl 1:18-24. vogel cl,et al.oncology.2001;61suppl 2:37-42.baselga

5、 j,et al.j clin oncol. 2005 1;23(10):2162-71.her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略8曲妥珠单抗在曲妥珠单抗在her2her2阳性乳腺癌中的研究阳性乳腺癌中的研究heransabp b-31ncctg n9831bcirg 006辅助辅助一线一线h0648gm77001 us oncologybcirg 007chattandemrhea二线二线noahamdaccageparquattro大量大量 phase ii 研究研究新辅助新辅助h0649ggbg-26bo17929egf104900大量大量 phase ii 研究研究ebcmbc手手术术复复发

6、发进进展展her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略9主要内容主要内容 her-2her-2阳性阳性mbcmbc的概述的概述 her2her2阳性阳性mbcmbc的一线治疗的一线治疗 her2her2阳性阳性mbcmbc曲妥珠单抗治疗疾病进展后曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗的治疗 新药临床研究进展新药临床研究进展her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略10her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略11issuesissues 1. 1. 一线方案的询证医学证据？一线方案的询证医学证据？2. 2. 是否可以用三联方案？是否可以用三联方案？3. 3. 是否可以和内分泌联合治疗是否可以和内分泌联合治疗hr,her-2hr

7、,her-2同时同时阳性的患者？阳性的患者？医学百事通，在线咨询医生her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略12h0648gh0648g目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗her-2+ mbcher-2+ mbc的疗效和安全性的疗效和安全性首要终点：首要终点：ttpttp次要终点：次要终点：orrorr、drdr、ttf, osttf, os中位随访时间：中位随访时间：30 30 个月个月slamon et al. n engl j med 344:783-792,2001rher2+(ihc2+/3+)mbc#既往未接受过蒽环类抗生素治疗；&既往接受过蒽环类抗生素治疗。

8、化疗化疗+曲妥珠单抗曲妥珠单抗#化疗化疗+曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（n=143） &紫杉醇紫杉醇+曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（n=92）仅化疗仅化疗#化疗（化疗（n=138） &紫杉醇单药（紫杉醇单药（n=96）1212her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略13曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗有着显著的生存获益有着显著的生存获益slamon et al. n engl j med 344:783-792,2001事件事件 联合组(n=235)单纯化疗组(n=234)（亚组）化疗+曲妥珠单抗 (n=143)(亚组）化疗(n=138)（亚组）紫杉醇+曲妥珠单抗

9、(n=92)（亚组）单药紫杉醇(n=96)ttp7.4 4.67.86.16.9 3.0 p值0.0010.0010.001 95%ci0.51 (0.410.63)0.62 (0.470.81)0.38 (0.270.53)orr (%,95%ci)118(50 44-57)74(32 26-38)80(56 48-64)58(42 34-50)38(41 31-51)16(17 9-24) p值0.0010.020.001dr 9.16.19.16.710.54.5 p值0.0010.0050.01os25.120.326.821.422.118.4 p值0.0460.160.17(95%

10、ci)0.80(0.64-1.00)0.82(0.61-1.09)0.80(0.56-1.11)1313her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略14曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ +紫杉醇紫杉醇( (紫杉醇亚组、紫杉醇亚组、her2 3+) her2 3+) 1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30 35 40 45 501825时间时间 ( (月月) )+40%紫杉醇亚组分析紫杉醇亚组分析 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 + 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇总总 生生 存存 概概 率率7个月个月1414slamon d et al. n engl j med 2001;344;78392her2

11、阳性转移性乳腺癌的治疗策略15m77001m77001目的：曲妥珠单抗目的：曲妥珠单抗+ +多西他赛一线治疗多西他赛一线治疗her2+ mbc her2+ mbc 的疗效和安全性的疗效和安全性主要终点主要终点 ：orrorr次要终点次要终点 ： 缓解时间缓解时间, ttp, ttf, os, ttp, ttf, osmichel marty et al j clin oncol，vol23,2005rher2+(ihc 3+ / fish +)mbc联合组联合组 （n=92）多西他赛100mg/m2iv,q3w,6个周期+曲妥珠单抗曲妥珠单抗 4mg/kg 2mg/kg, qw，至 pd单药组

12、单药组 （n=94）多西他赛多西他赛 100mg/m2iv,q3w,6个周期1515her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略16曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ +多西他赛较多西他赛单药多西他赛较多西他赛单药显示出疗效的优势显示出疗效的优势 终点终点 多西他赛多西他赛 (n92)多西他赛多西他赛(n94)p，61340.0002 cr，72 pr，5432 sd，274411.75.70.00911.76.10.0001 31.222.70.0325michel marty et al j clin oncol，vol23,20051616her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略17m77001: osm77001

13、: os1.01.03636p p = 0.0325= 0.032522.722.7月月31.231.2月月曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛0.80.80.60.60.40.40.20.20.00.0333330302727242421211818151512129 96 63 30 0时间时间 (月月)michel marty et al j clin oncol，vol23,2005so1717her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略18m77001: osm77001: osmichel marty et al j clin oncol，vol23,20051.01.0o

14、s 0.80.80.60.60.40.40.20.20.00.03636333330302727242421211818151512129 96 63 30 0曲妥珠单抗曲妥珠单抗 + +多西他赛多西他赛 ( (n=92)n=92)多西他赛交叉至曲妥珠单抗多西他赛交叉至曲妥珠单抗 (n=(n=53) )多西他赛多西他赛 ( (n=n=41) )16.6月月30.3月月月月1818her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略19h0648gslamon et al.,2001（n=469）m77001marty et al.,2005,2006（n=186）紫杉醇 or 化疗多西他赛orr (%)5032

15、6134p0.001p=0.0002dr (m)9.16.111.75.7p0.001p=0.009ttp (m)4.74.611.76.1p0.001p=0.0001os (m)25.120.331.222.7p=0.046p=0.0325a两项关键性研究的结论两项关键性研究的结论slamon 2001；marty et al 200519191.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据 -紫杉类紫杉类!her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略20作者作者jahanzeb et al. 2002*bernardo et al. 2002*burstein et

16、al. 2003*burstein et al. 2001 untch et al. 2004*bayo et al. 2004长春瑞滨剂量长春瑞滨剂量30 mg/m225 mg/m225 mg/m225 mg/m230 mg/m225 mg/m2285例数例数4035554069467884687559662020医学百事通，在线医生咨询her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略21hernata hernata 专题专题jco 2010jco 2010研究设计研究设计患者特征患者特征有效性有效性耐受性耐受性结论结论north europejco, 2011, 264-271her2阳性转移性乳腺癌

17、的治疗策略22hernata长春瑞滨长春瑞滨30-35*mg/m d1,d8+曲妥珠单抗曲妥珠单抗 8 mg/kg d1 6mg/kg q3w多西他赛多西他赛 100mg/m d1+ 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 8 mg/kg d1 6mg/kg q3wn (itt)median ageps 0-1hr+sites 31415793.6%60.3%44.7%1435692.3%53.1%53.8%median cyclesrelative dose intensity10.593%886%ttp (主要目标主要目标)os1-ysttfor15.3 m38.8 m88%7.7 m59.3%12.4 m

18、35.7 m88%5.6 m59.3%p=0.67p=0.67p=0.98p=0.98andersson, jco 2010andersson, jco 2010* * 2/3 2/3 的患者接受的患者接受30 mg/m d1, d8 q3w 30 mg/m d1, d8 q3w ， 1/3 1/3 接受接受 35 mg/m d1, d8 q3w 35 mg/m d1, d8 q3w 研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少p0.0001p0.0001p=1.00p=1.00her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略2

19、3hernata3-4度毒性度毒性 (% 患者数患者数)长春瑞滨长春瑞滨30-35*mg/m d1,d8+曲妥珠单抗曲妥珠单抗 8 mg/kg d1 6mg/kg q3w多西他赛多西他赛 100mg/m d1+ 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 8 mg/kg d1 6mg/kg q3w白细胞减少白细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少21%42%10.8%40.3%43.9%37.4%恶心恶心感染感染 腹泻腹泻 神经病变神经病变水肿水肿指甲病变指甲病变乏力乏力发热发热 2.2%13%3.6%3.6%00.7%7.9%03.6%23.7%8.6%30.9%5.8%7.

20、9%12.9%4.3%由于毒性反应而治疗中断由于毒性反应而治疗中断: 多西他赛多西他赛 20.120.1 vs 长春瑞滨长春瑞滨 6.5% (p0.001)6.5% (p0.001)p0.001p0.001p=0.81p=0.81p0.001p0.001p=0.006p=0.006p=0.003p=0.003p0.0001p30天天（n=107)进展或疾病进进展或疾病进展展30天以内停天以内停止止h治疗治疗（n=70)未知进展日期未知进展日期（n=8)研究期间无进研究期间无进展（展（n=36)h：赫赛汀extra jm,et al. oncologist. 2010;15(8):799-809

21、l主要目的：描述和更新her2阳性mbc患者的osl7年后开始h一线治疗2年一线患者的 总生存率估计： 58%her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略48年p0.0001l220例患者h一线治疗的7年总生存率估计是17，中位os为2.5年e. charles-antoine: 2011 asco, abstract 617her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略49 her2阳性阳性 mbc既往一线既往一线曲妥珠单抗曲妥珠单抗+紫杉紫杉类类 或或曲妥珠单抗曲妥珠单抗单药或非紫杉类单药或非紫杉类(n=156)gbg-26 gbg-26 研究研究von minckwitz et al 2008her2, hu

22、man epidermal growth factor receptor 2;mbc, metastatic breast cancer; r, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeks卡培他滨卡培他滨1250 mg/m2 bid d1-14 q21d + 继续曲妥珠单抗继续曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w(n=78)卡培他滨卡培他滨1250 mg/m2 bidd1-14 q21d(n=78)rtrial conducted by: gbg, ago, cegog, boog, slove

23、nia, dbg, cr-uk, bigher2阳性转移性乳腺癌的治疗策略50l既往使用蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗l以前未用过卡培他滨l可测量病灶llvef正常拉帕替尼1250 mg/d po qd + 卡培他滨2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk 卡培他滨 2500 mg/m2/d po 第1-14天 q 3 wk分层l病灶部位l病变分期*转移性病变必须用曲妥珠单抗治疗n=528随随机机分分组组egf100151:egf100151:曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗进展后卡培他滨治疗进展后卡培他滨拉帕替尼拉帕替尼治疗治疗her2her2阳性阳性mbcmbc的随机的随机研究研究

24、her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略51emea lapatinib smpc;us lapatinib pi 2007; ryan et al 2008a中位中位ttp (月月)患者既往都接受过紫杉类，蒽环类和曲妥珠单抗患者既往都接受过紫杉类，蒽环类和曲妥珠单抗egf100151:egf100151:曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗进展后治疗进展后拉帕替尼拉帕替尼+ +卡培卡培他滨显著延长了他滨显著延长了her2her2阳性阳性mbcmbc的的ttpttp1.3 月月时间时间 (周周)1002040506070801003018.3(4.2)a23.9(5.5)a拉帕替尼拉帕替尼+ 卡培他滨卡培他滨卡

25、培他滨卡培他滨hazard ratio=0.72p=0.00890020406080100进展概率进展概率(%)her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略52von minckwitz et al 2007曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ 卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨ttp概率概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110时间时间(周周)a中位随访时间中位随访时间: 11.8 月月 1.00.80.60.40.2 0l 联合联合赫赛汀赫赛汀 治疗，无进展生存时间更具优势治疗，无进展生存时间更具优势hr 0.69hr 0.69p=0.03her2阳性转移性

26、乳腺癌的治疗策略5374776668505933472127101586312120.4ahr=0.76 (双侧检验双侧检验 p=0.26;单侧检验单侧检验 p=0.13)25.5aa a中位生存月中位生存月von minckwitz g et al. j clin oncol (2008; 26: abs 1025.曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ 卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨01.00.80.60.40.2 010203040自第一次进展起时间自第一次进展起时间 (月月)os概率概率研究结果显示，患者一线都使用赫赛汀研究结果显示，患者一线都使用赫赛汀 治疗，即时在疾病进展后，换治疗，即时在疾病进

27、展后，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效。用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效。her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略54拉帕替尼1000 mg qd + 继续曲妥珠单抗 2 mg/kg qw (n=148)her2阳性mbc (fish) 既往曲妥珠单抗为基础的方案治疗后进展(prior chemo / herceptin therapies = 4-5 / 3) 拉帕替尼1500 mg qd(n=148)regf104900:egf104900:曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼治疗进展后拉帕替尼曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗治疗her2her2阳性阳性mbcmbc的随机的随机研究研究osh

28、aughnessy et al 2008pd 4周后交叉 (73 pts)主要终点: 无进展生存(pfs)her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略55pfs概率010203040自随机后时间, 周0.00.20.40.60.81.05060患者人数1481487353422127138520曲妥珠单抗 + 拉帕替尼拉帕替尼hr=0.73; p=0.008 oshaughnessy et al 200812.08.1egf104900:egf104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ +拉帕替尼显著延长拉帕替尼显著延长pfspfsher2阳性转移性乳腺癌的治疗

29、策略56blackwell et al 2010a中位中位os (月月)时间时间 (月月)14814888654328125136447121102生存概率生存概率(%)0204060801000102025515303514.0a 9.5a曲妥珠单抗曲妥珠单抗 + 拉帕替尼拉帕替尼 (n=146)拉帕替尼拉帕替尼 (n=145)hazard ratio=0.74p=0.026 not within emea-approved indication for herceptinegf104900:egf104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ +拉帕替

30、尼显著延长拉帕替尼显著延长ososher2阳性转移性乳腺癌的治疗策略57her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略58t-dm1t-dm1emtansine 释放抑制微管聚合细胞内摄her2lorusso pm, et al. clin cancer res 2011.t-dm1溶酶体细胞核pppher2阳性转移性乳腺癌的治疗策略59emilia emilia 研究设计研究设计分分层层因素因素: 全球范围, mbc或不可手术的labc既往化疗次数, 出现内脏转移主要主要终终点点: 独立评审的pfs, os, 及安全性 次要次要终终点点: 研究者评估的pfs, orr, 缓解时间, 症状进展时间1:1

31、her2+ (central) 局部晚期或转移性局部晚期或转移性乳腺癌乳腺癌 (n=980)既往紫杉类和曲妥珠既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗单抗治疗 转移性乳腺癌治疗后转移性乳腺癌治疗后疾病进展或辅助治疗疾病进展或辅助治疗6个月内的疾病进展个月内的疾病进展pdt-dm1 3.6 mg/kg q3w iv卡培他滨卡培他滨1000 mg/m2 口服口服 bid, days 114, q3w+ 拉帕替尼拉帕替尼1250 mg/day 口服口服 qdpdher2阳性转移性乳腺癌的治疗策略60her2阳性转移性乳腺癌的治疗策略61her2her2阳性乳腺癌的新药阳性乳腺癌的新药adc, antibody-d

32、rug conjugate; t-dm1, trastuzumab dm1; pi3k, phosphoinositide 3-kinase; egfr, epidermal growth factor receptor; mtor, mammalian target of rapamycin; hsp, heat-shock protein; vegf, vascular endothelial growth factorpertuzumabmonoclonal antibody that inhibits dimerisation of her2t-dm1trastuzumab-based adc delivering cytotoxic drug (dm1) specifically to her2-positive