《基因遗传》ppt课件

1、第第5 5章章 单基因遗传病单基因遗传病第五章第五章 单基因疾病的遗传单基因疾病的遗传Monogenic disease/ disorder, Single gene disease/ disorder单基因遗传病单基因遗传病: : 疾病的发生主要受一对等位基因控制，疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传送方式遵照孟德尔遗传律。它们的传送方式遵照孟德尔遗传律。单基因病分类单基因病分类常染色体遗传常染色体遗传: :常染色体显性遗传常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传X X伴性遗传：伴性遗传： X X伴性显性遗传伴性显性遗传 X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传Y Y连锁遗传：连锁遗传

2、： 限于男性限于男性(一一)系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法(pedigree analysis)n先证者先证者probandproband n 是某个家族中第一个被医生或遗传研讨是某个家族中第一个被医生或遗传研讨者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。状的成员。n系谱系谱 n 从先证者从先证者(proband)(proband)入手，追溯调查其入手，追溯调查其一切家族成员直系亲属和旁系亲属的数目、一切家族成员直系亲属和旁系亲属的数目、亲属关系及某种遗传病或性状的分布等资亲属关系及某种遗传病或性状的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图

3、解。料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。家系图常用符号1、常染色体显性遗传典型系谱、常染色体显性遗传典型系谱2 2、常染色体完全显性遗传的特征、常染色体完全显性遗传的特征 3 3、染色体显性遗传病的最常见婚配、染色体显性遗传病的最常见婚配 4. 4.常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例P51P51表表5-15-1n家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(不完全显性或半显性不完全显性或半显性)n短指短指(趾趾)症症A1型型n成骨不全成骨不全I型型(不规那么显性不规那么显性)n神经纤维瘤神经纤维瘤n多发性家族性结肠息肉多发性家族性结肠息肉n成年多囊肾成年多囊肾n肌强直性营养不良肌强直性

4、营养不良(延迟显性延迟显性, delayed dominance)nHuntington舞蹈症舞蹈症nMarfan综合症综合症目前已被认识的常染色体显性遗传病约有目前已被认识的常染色体显性遗传病约有160160余种余种 视网膜母细胞瘤患者视网膜母细胞瘤患者1 1完全显性完全显性complete dominancecomplete dominance： AA AA和和AaAa表型无差别。表型无差别。仅有很少病种：仅有很少病种： HuntingtonHuntington舞蹈症舞蹈症(Huntingdon chorea)(Huntingdon chorea)并指症并指症型型syndactyly ty

5、pe Isyndactyly type I多发性内分泌腺瘤多发性内分泌腺瘤 (multiple endocrine (multiple endocrine neoplasianeoplasia 5.5.一些特殊情况一些特殊情况P44P44它是杂合子它是杂合子DdDd的表现介于显性纯合子的表现介于显性纯合子DDDD和隐性纯合子和隐性纯合子dddd的的表现型之间，即在杂合子表现型之间，即在杂合子DdDd中显性基因中显性基因D D和隐性基因和隐性基因d d的的作用均得到一定程度的表现。作用均得到一定程度的表现。DDDdddDDDddd例例1 1、如人类对、如人类对PTCPTC苯硫脲苯硫脲 尝味才干尝

6、味才干T T Tt Tt 、TTTT浓度更低浓度更低-尝尝味者味者 无尝味才干无尝味才干t t tt: tt: 味盲者味盲者例例2 2、软骨发育不全、软骨发育不全2 2不完全显性不完全显性(incomplete dominance)(incomplete dominance) 半显性半显性semi-dominancesemi-dominance123412341234一个多指系谱一个多指系谱以多指趾症为例：以多指趾症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实践具有多指趾表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。 指基因在个体中的表

7、现程度，或者说具有同一指基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，疾病所表现的程度可有显各自遗传背景的不同，疾病所表现的程度可有显著的差别。著的差别。 如多指如多指( (趾趾): ): 桡侧、尺侧多指桡侧、尺侧多指 手、脚多指手、脚多指 缘由：基因其他基因影响致病基因的作用和缘由：基因其他基因影响致病基因的作用和环境要素的影响环境要素的影响 b.b.表现度表现度expressivityexpressivity表现度：Camptodactyly (屈指症)双手双手右手右手左手左手例如：例如：ABO

8、血型血型(IA与与 IB共显性共显性 血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i /IA IA B型型 IB i/ IB IB O型型 iinHuntingtin基因中5-CAG-3序列反复次数:正常的635次36121个拷贝后，使多聚谷氨酰胺的长度大大添加，产生了对细胞的毒性作用，累及神经细胞的正常功能而致病。n小鼠模型研讨发现，CAGn 的反复长度越长，那么预示出现病症的时间越早，即发病年龄愈小。这种三核苷酸序列反复长度与所影响的疾病的发病年龄的相关景象称为遗传早现anticipation。6.6.从性遗传从性遗传 sex-influenced inheritances

9、ex-influenced inheritance 杂合子Aa的表达受性别影响，在一种性别表现相应表型，在另一种性别不表现相应的性状。 三常染色体隐性遗传病的遗传三常染色体隐性遗传病的遗传 (autosomal recessive, AR)1、常染色体隐性遗传典型系谱、常染色体隐性遗传典型系谱2 2、常染色体完全隐性遗传的特征、常染色体完全隐性遗传的特征 3 3、常见婚配图解、常见婚配图解4、常染色体隐性遗传病举例、常染色体隐性遗传病举例 P57 表表5-4n镰状细胞贫血镰状细胞贫血n婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴n-地中海贫血地中海贫血n同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症n苯丙酮尿症苯丙酮尿症型型P

10、KU n尿黑酸尿症尿黑酸尿症nFriedreich家族性共济失调家族性共济失调n半乳糖血症半乳糖血症n肝豆状核变性肝豆状核变性n粘多糖累积症粘多糖累积症I型型n先天聋哑先天聋哑型型n白化病白化病n Gaucher病病n囊性纤维变性囊性纤维变性n先天性聋哑先天性聋哑I型型苯丙酮尿症苯丙酮尿症型型PKUPKU发病机制发病机制Omim Omim 编号：编号：# 261600# 261600发病率：发病率：1/165001/16500基因座：基因座：12q22-q2412q22-q24病因：肝脏的病因：肝脏的PHAPHAphenylalanine hydroxylasephenylalanine hy

11、droxylase缺乏缺乏病症：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有病症：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉臭味或鼠尿味发霉臭味或鼠尿味 ，智力低下，智力低下，60%60%患儿有患儿有脑脑电图异常。电图异常。产前诊断产前诊断:PCR:PCR扩增基因，结合测序，检测扩增基因，结合测序，检测PHAPHA基因基因Phenylketonuria, PKU I近亲婚配和亲缘系数近亲婚配和亲缘系数 consanguineous marriage & coefficient of relationship)近亲婚配：是指配偶在近亲婚配：是指配偶在34代之内有共代之内有共同的祖先的

12、婚配。同的祖先的婚配。亲缘系数：是指有共同祖先的两个人亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在在某一位点上具有同一基因的概率。某一位点上具有同一基因的概率。5.5.近亲婚配情况下，子女近亲婚配情况下，子女ARAR遗传病发病遗传病发病风险高？风险高？亲属级别和亲缘系数亲属级别和亲缘系数一级亲属一级亲属-父母、子女、同胞父母、子女、同胞父亲或母亲有父亲或母亲有A基因，子代得基因，子代得到到A基因的时机是：基因的时机是：1/2反之，假设子代有反之，假设子代有A基因，其基因，其父或母有父或母有A基因的时机也是基因的时机也是：1/2故故 k亲子亲子= 1/2AII 1II 1和和II 2II 2从父亲或母亲

13、同时从父亲或母亲同时获得获得A A或或A A的能够性？的能够性？1/4+1/4=1/21/4+1/4=1/2A二级亲属祖父母二级亲属祖父母/外祖父母，叔姑外祖父母，叔姑/舅舅姨，半同胞，侄与姨，半同胞，侄与侄女侄女/甥与甥女，孙甥与甥女，孙子女子女/外孙子女外孙子女现以祖孙为例：祖父现以祖孙为例：祖父有有A基因，孙子也基因，孙子也有有A基因的时机是基因的时机是：1/2 x 1/2 = 1/4故故 k祖孙祖孙= 1/4三级亲属曾祖父母三级亲属曾祖父母/曾外祖曾外祖父母，曾孙子女父母，曾孙子女/曾外孙子曾外孙子女，一级表亲女，一级表亲以一级表亲为例：以一级表亲为例：III1和和III2同时从同时从

14、I1得到得到 i基因基因的时机是的时机是1/4 x 1/4 =1/16同理，同理，III1和和III2同时从同时从I2得得到到i基因的时机也是基因的时机也是1/4 x 1/4 =1/16故他们从共同的祖先故他们从共同的祖先I1或或I2得得到同一基因的时机是到同一基因的时机是1/16+1/16=1/8k三级亲三级亲 = 1/8亲缘系数亲缘系数(k) = (1/2)亲属级亲属级数数 亲亲 级级 与与 亲亲 缘缘 关关 系系 与与 先先 证证 者者 的的 亲亲 缘缘 关关 系系 亲亲 缘缘 系系 数数 （ 与与 先先 证证 者者 共共 有有 的的 基基 因因 数数 ） 一一 卵卵 双双 生生 1 一

15、一 级级 亲亲 （ 父父 母母 、 同同 胞胞 、 子子 女女 ） 1/2 二二 级级 亲亲 （ 祖祖 父父 母母 /外外 祖祖 父父 母母 、 叔叔 姑姑 /舅舅 姨姨 、 半半 同同胞胞 、 侄侄 /侄侄 女女 、 甥甥 /甥甥 女女 、 孙孙 子子 女女 /外外 孙孙 子子 女女 ） 1/4 三三 级级 亲亲 （ 曾曾 祖祖 父父 母母 /外外 曾曾 祖祖 父父 母母 、 曾曾 孙孙 子子 女女 /外外曾曾 孙孙 子子 女女 、 一一 级级 表表 亲亲 等等 等等 ） 1/8 四四X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病X-linked inheritance (XD)X-linked inh

16、eritance (XD)基因位于基因位于X X染色体上染色体上, ,为显性为显性2 2、X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解男男:XY (:XY (半合子半合子) ) 女女:XX :XX 女性发病率高女性发病率高1 1倍倍, ,病情比男性轻病情比男性轻Y?Y?3 3、X X连锁显性遗传特点：连锁显性遗传特点：n女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；轻；n患者的双亲中必有一名是该病患者；患者的双亲中必有一名是该病患者；n男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；n女性患者杂合子的子女各有女性患

17、者杂合子的子女各有5050的能够性的能够性是该病的患者；是该病的患者；n延续传送景象延续传送景象( (如何与常染色体显性遗传区分如何与常染色体显性遗传区分?) ?)。 4. X4. X连锁显性遗传病连锁显性遗传病X-linked dominant,XD X-linked dominant,XD 表表5-6 P605-6 P60临床病症：血磷低下，对普通剂量维生素临床病症：血磷低下，对普通剂量维生素D D没有反响；尿磷添加；钙从肠道吸收不良，没有反响；尿磷添加；钙从肠道吸收不良，尿钙减少或正常；佝偻病病症发生在一周岁尿钙减少或正常；佝偻病病症发生在一周岁以后；生长缓慢，但年长儿发病者生长正常以后

18、；生长缓慢，但年长儿发病者生长正常 抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病(# 307800)(# 307800)vitamin D-resistant Ricketsvitamin D-resistant Rickets家族性低磷血症家族性低磷血症familial hypophosphatemiafamilial hypophosphatemia肾性低血磷性佝偻病肾性低血磷性佝偻病renal hypophosphatemic renal hypophosphatemic ricketsricketsn牙质较差，牙痛，牙易零落牙质较差，牙痛，牙易零落且不易再生；且不易再生；n并发症：有进展性骨畸形

19、和并发症：有进展性骨畸形和多发性骨折，并有骨骼疼痛，多发性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙质较差。身甚至不能行走牙质较差。身体矮小体矮小 例如：口面指综合征例如：口面指综合征( ( 五五) )连锁隐性遗传病基因位于连锁隐性遗传病基因位于X X上上, ,隐性隐性 (X-recessive inheritance, XR) (X-recessive inheritance, XR)1 1、X X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱连锁隐性遗传病的遗传典型系谱2 2、XRXR常见的遗传婚配图解常见的遗传婚配图解常见婚配方式常见婚配方式3 3、X X连锁隐性遗传病的遗传特点：连锁隐性遗传病的遗传特点：n男性

20、患者远多于女性患者多；男性患者远多于女性患者多；n双亲无病时，儿子能够发病，女儿那么双亲无病时，儿子能够发病，女儿那么不会发病；儿子假设发病，母亲一定是不会发病；儿子假设发病，母亲一定是一个携带者，女儿也有一个携带者，女儿也有1/21/2的能够性为携的能够性为携带者；带者；n男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有能够是患者；兄弟、外甥、外孙等也有能够是患者；n假设女性是一患者，其父亲一定也是患假设女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。者，母亲一定是携带者。 4. X染色体失活Lyon假说的要点1 1正常雌性哺乳动物体细胞中的两个

21、正常雌性哺乳动物体细胞中的两个X X染色染色体之一在遗传性状表达上是失活的；体之一在遗传性状表达上是失活的；2 2在同一个体的不同细胞中，失活是随机的在同一个体的不同细胞中，失活是随机的-来源于雌性亲本或来源于雄性亲本来源于雌性亲本或来源于雄性亲本3 3失活发生在胚胎发育的早期，人在胚胎发失活发生在胚胎发育的早期，人在胚胎发育的第育的第1616天。天。 5. XR5. XR遗传病举例遗传病举例n红绿色盲红绿色盲(red green color blindness)(red green color blindness)n假肥大型肌营养不良症假肥大型肌营养不良症Duchenne Muscular

22、Duchenne Muscular DystrophyDystrophynLesch-NyhanLesch-Nyhan综合征综合征n眼白化病眼白化病ocular albinism ocular albinism P5P5 表表5-55-5假肥大型肌营养不良症假肥大型肌营养不良症Duchenne Muscular Duchenne Muscular DystrophyDystrophy由编码抗肌萎缩蛋白由编码抗肌萎缩蛋白 Dystrophin Dystrophin的基因缺陷引起的基因缺陷引起编码抗肌萎缩蛋白编码抗肌萎缩蛋白 dystrophin dystrophin的基因构造的基因构造编码抗肌萎

23、缩蛋白编码抗肌萎缩蛋白 dystrophin dystrophin的基因突变类型的基因突变类型 六、Y连锁遗传病-全男性遗传 (Y-linked inheritance) 1、Y连锁遗传病的遗传典型系谱 外耳道多毛基因外耳道多毛基因无精子基因无精子基因睾丸决议因子基因睾丸决议因子基因Y Y连锁性状的遗传举例连锁性状的遗传举例1.1.外耳道多毛外耳道多毛2.2.睾丸决议因子睾丸决议因子TDFTDF Y Y染色体的性别决议区染色体的性别决议区SRYSRY 引起的性腺发育不全引起的性腺发育不全3.3.无精或少精因子无精或少精因子 OMIM 415000OMIM 415000P55 P55 假设干问题

24、假设干问题1.1.遗传异质性遗传异质性genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 表现型一致的个体或同种疾病临床表现一样，但可 能具不同的基因型等位异质性和非等位异质性.如dystrophin基因不同突变所引起的临床病症各不一样的DMD或BMD-等位异质性由于遗传根底不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都能够不同。从知的综合征中分出了亚型(遗传异质性)。遗传异质性几乎成为遗传的普通景象。 n2. 2. 基因多效性基因多效性 genetic pleiotropy genetic pleiotropyn 一个基因可以决议或影响多个性状一个基因可以决议或影响多个性状, ,产生多种表型产生多种表型效应。效应。n半乳糖血症半乳糖血症: :n 神经系统神经系统: : 智力发育不全智力发育不全n 消化系统消化系统: : 黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化n 眼：眼： 白内障白内障n n n n 3.3.遗传早现遗传早现anticipationanticipation 遗传早现是指一些遗传病通常为显性遗传病在延续几代的遗传中，发病年龄提早而且病情严重程度添加。1 1个个HuntingdonHuntingdon舞蹈症家系舞蹈症家系4.4.限性遗传限性遗传 sex-limited i