肌松药的发展、作用及应用进展

1、肌松药的发展、作用及应用进展第二军医大学附属公利医院 郭建荣内容提要肌松药的历史肌松药作用机制肌松药的分类肌松药的起效及时效肌松药的代谢和清除临床常用肌松药新非去极化肌松药箭毒的发现1516年意大利传教士Anghera筒箭毒&葫芦箭毒德国化学家Boehm箭毒的发现箭毒的花叶和树箭毒的花叶和树箭毒的发现：两个有趣的实验两个有趣的实验1811年，英国年，英国Bancroft 和和 Brodie驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止1857年，法国生理学家年，法国生理学家Bernard青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉青蛙实验：箭

2、毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉箭毒的可怕结果：箭毒的可怕结果： 中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。箭毒的发现Bernard的错误结论：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板1934年，伦敦大学药学院Dale和Bacq揭示箭毒奥秘：箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱，导致肌肉麻痹箭毒的临床应用 1859年，箭毒用于治疗术后破

3、伤风患者1869年， 箭毒用于治疗癫痫患者1941年，用于治疗肌肉痉挛、士的宁中毒惊厥1942年1月23日，加拿大蒙特利尔Homeopathic医院Griffith 和 Johnson 医生首次将箭毒用于临床麻醉报道25例环丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的经验1943年，Cullen医生报道了131例全麻手术患者，给予右旋筒箭毒碱，麻醉效果满意，确立了箭毒能应用于临床麻醉其他肌松药的合成与应用 1948年，合成琥珀胆碱1952年，Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉1947年，合成了加拉碘铵(gallamine) 随后半合成的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine) 因为明显的心血管系

4、统不良反应，停止临床麻醉应用1967年，Baird和Reid首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床 肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放 代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求1980年，维库溴铵(vecuronium)和哌库溴铵(pipecuronium)1982年，阿曲库铵(artacurium)独特的Hofmann降解1988年，研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床1989年，研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于临床1991年，杜什溴铵(doxacurium)1994年，研制出顺式阿曲库铵(cisa

5、tracurium),1996年用于临床1999年，瑞库溴铵(rapacuronium), 2001年停用其他肌松药的合成与应用 rapid onset flexible/controllable duration of action no histamine release no drug interactions useful for all groups of patients, including those with renal or hepatic impairment, or enzyme deficiency low cost, easy storage, easy admin

6、istration.Properties of the ideal muscle relaxantTwo approaches towards idea muscle relaxantTo findBetter NMBAsBetter reversal agentsGW280430AG-1-64TAAC3SZ1677Sugammadex肌松作用的机制部位: 神经肌肉接头处或横纹肌运动终板受体: 突触后受体: 肌纤维兴奋与收缩 突触前受体: 参与运动神经的刺激 其它部位受体: 心脏与植物神经系统 与不良反应有关神经肌肉接头神经肌肉接头接头后膜受体接头后膜受体竞争性阻滞作用非去极化肌松药的阻滞作用

7、与乙酰胆碱竞争受体, 剂量依赖受体构型不改变, 离子通道不开放可逆的动态结合, 不利于乙酰胆碱可为抗胆碱酯酶逆转逆转后, 肌松药残留在N-M-J处竞争性阻滞作用去极化肌松药的阻滞作用类似Ach的作用不为胆碱酯酶分解终板膜持续去极化(化学兴奋膜)邻近肌纤维膜Na+通道先开放后失活其余肌纤维膜处于静息状态眼外肌除外非竞争性阻滞作用1)离子通道阻滞概念关闭型离子通道阻滞, 有待研究开放型离子通道阻滞 eg: 潘库溴铵阻滞离子通道浓度明显高于其与受体竞争的浓度 加拉碘铵, 阿曲库铵, 琥珀胆碱等均有阻滞离子通道作用 维库溴铵阻滞离子通道几乎没有2)受体脱敏感阻滞接头后膜受体的敏感性下降受体与激动剂亲合

8、力增加, 解离延缓具有正常功能的受体减少降低神经肌肉兴奋的传递增强非去极化肌松药的阻滞作用非竞争性阻滞作用3)相阻滞 概念 原因不明, 可能包括:4受体脱敏感阻滞4离子通道阻滞4对接头前膜受体的作用4后膜邻近肌纤维膜内外离子失衡 非竞争性阻滞作用肌松药的分类 阻滞性质: 去极化, 非去极化 作用时效: 超短时效, 短时效 中时效, 长时效 化学结构: 琥珀胆碱 甾类 苄异喹啉类接头前膜烟碱样受体到目前为止还仅仅是一种假设60年代初,Koelle等首先提出生理作用: 正反馈机制4 Ach + 接头前膜受体: 促进Ach的转运和释放, 满足肌纤维对高频刺激的反应 4 非去极化肌松药+接头前膜受体:

9、 影响正反馈机制, Ach转运和释放减缓, 阻滞程度增加, 肌张力降低 起效时间 概念 影响因素 药物效能: 反比 药物剂量: 正比 注约速度: 正比 病人循环功能等作用时效 临床作用时间(Dur25): Th25%恢复 药理学作用时间(Dur90):Th90%恢复 TOF比值70: T4 / T170%恢复 恢复指数: T125%恢复T175%恢复 肌松药的代谢和清除途径 肌松药肌松药 时效时效 代谢代谢 清除清除 肾脏肾脏 肝脏肝脏琥珀胆碱 超短 血浆胆碱酯酶 2% 无米库氯铵 短 血浆胆碱酯酶 5% 无Rapacuronium 短 3-OH衍生物 20% 未知 (ORG9487) (OR

10、G9488)维库溴铵 中 肝脏(3040%) 4050% 5060%罗库溴铵 中 主要经肝脏 70%阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 1040% 无顺式阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 16% 肌松药的代谢和清除途径肌松药肌松药 时效时效 代谢代谢 清除清除 肾脏肾脏 肝脏肝脏筒箭毒碱筒箭毒碱 长长 无无 80% 20%双甲基筒箭毒双甲基筒箭毒 长长 无无 98% 90% 90% 10% 临床麻醉中常用的肌松药临床麻醉中常用的肌松药理想肌松药的要求理想肌松药的要求 作用机理为非去极化阻滞作用机理为非去极化阻滞 起效快、时效短起效快、时效短 恢复迅速恢复迅速 无蓄积作用无蓄积作用 无心血管不良反应无心血

11、管不良反应 无组胺释放作用无组胺释放作用 能被抗胆碱酯酶药逆转能被抗胆碱酯酶药逆转 高效能高效能 代谢产物无药理活性代谢产物无药理活性琥珀胆碱琥珀胆碱(Succinylcholine) 优点优点: 起效快起效快, 作用时间短作用时间短 缺点缺点: 肌颤肌颤, 肌肉疼痛肌肉疼痛, 咬肌痉挛咬肌痉挛 升高眼内压和胃内压升高眼内压和胃内压 作用时间延长作用时间延长 高钾和心脏停搏高钾和心脏停搏 恶性高热恶性高热 过敏性休克过敏性休克 第二个剂量引起心动过缓第二个剂量引起心动过缓 潘库溴铵潘库溴铵(Pancuronium) 双季铵长时效甾类双季铵长时效甾类 ED95: 0.05mg/kg 起效起效:

12、35min, 临床时效临床时效: 7080min 主要经肝肾代谢和清除主要经肝肾代谢和清除 反复给药或连续输注有蓄积作用反复给药或连续输注有蓄积作用 轻度解迷走及儿茶酚胺释放作用轻度解迷走及儿茶酚胺释放作用哌库溴铵哌库溴铵(Pipecuronium) 长时效甾类长时效甾类 强度约强度约11.5倍于潘库溴铵倍于潘库溴铵 ED95: 0.045mg/kg 起效时间起效时间3.5min, 临床时效临床时效70110min 主要以原型经肾脏排出主要以原型经肾脏排出,少量经胆汁少量经胆汁 无心血管反应及组胺释放无心血管反应及组胺释放维库溴铵维库溴铵(Vecuronium) 单季铵中时效单季铵中时效 ED

13、95: 0.040.05mg/kg 起效起效23min, 临床时效临床时效2540min 以原型或代谢产物经肝肾清除以原型或代谢产物经肝肾清除 3-羟衍生物具有肌松效应羟衍生物具有肌松效应 长时间应用有蓄积作用长时间应用有蓄积作用 无心血管反应及组胺释放无心血管反应及组胺释放罗库溴铵罗库溴铵(Rocuronium) 中时效甾类中时效甾类 ED95: 0.3mg/kg 起效起效6090s, 临床时效临床时效2540min 主要经肝胆清除主要经肝胆清除,少量经肾脏少量经肾脏 轻微解迷走作用轻微解迷走作用 无组胺释放无组胺释放阿曲库铵阿曲库铵(Atracurium) 中时效苄异喹啉类中时效苄异喹啉类

14、 含含10个同分异构体个同分异构体 ED95: 0.230.25mg/kg 起效起效3min, 临床时效临床时效2540min Hofmann降解及非特性酯酶水解降解及非特性酯酶水解 对肝肾功能依赖小对肝肾功能依赖小 有组胺释放作用有组胺释放作用 N-四氢甲罂粟碱兴奋中枢四氢甲罂粟碱兴奋中枢 阿曲库铵的代谢途径阿曲库铵的代谢途径 阿曲库铵阿曲库铵 霍夫曼霍夫曼 酯水解酯水解 四元酸四元酸 四元单丙烯酸盐四元单丙烯酸盐 N-甲基罂粟碱甲基罂粟碱 四元醇四元醇米库氯铵米库氯铵(Mivacurium) 短时效双苄异喹啉类短时效双苄异喹啉类 含含3个立体异构体个立体异构体 ED95: 0.08mg/k

15、g 起效起效23min, 临床时效临床时效1520min 血浆胆碱酯酶水解血浆胆碱酯酶水解,无肝肾依赖无肝肾依赖 有组胺释放作用有组胺释放作用多库氯铵多库氯铵(Doxacurium) 长时效双苄异喹啉类长时效双苄异喹啉类 效能最强效能最强,ED95:0.0250.03mg/kg 起效起效1014min,临床时效临床时效90120min 主要以原型经肾脏清除主要以原型经肾脏清除 无心血管反应及组按释放作用无心血管反应及组按释放作用新非去极化肌松药新非去极化肌松药 顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵(Cisatracurium) 商品名商品名:赛肌宁赛肌宁(Nimbex) 化学名称化学名称: (1R,2R)

16、-2-2五亚甲双五亚甲双(氧碳基乙烯氧碳基乙烯)- (1,2,3,4-四氢四氢 6,7-二甲基二甲基-1-藜芦基苄异喹啉藜芦基苄异喹啉)二苯磺二苯磺酸盐酸盐 分子式分子式: C65H82N2O18S2 分子量分子量: 1243.49 阿曲库铵的十种同分异构体之一阿曲库铵的十种同分异构体之一(约占约占15%) 顺式阿曲库铵剂量顺式阿曲库铵剂量-反应曲线反应曲线 34561.8Log Dose(ug/kg)Probit顺式阿曲库铵的有效剂量顺式阿曲库铵的有效剂量(mg/kg)- 阿曲库铵阿曲库铵 顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵 研究研究 文献文献 研究研究 文献文献

17、ED95(mg/kg) 0.247 0.21-0.26 0.056 0.047-0.053起效起效(min) 56 45 89 78 各组肌松药的肌松效应各组肌松药的肌松效应(xs) 组别组别 剂量剂量 T1最大阻滞最大阻滞 起效时间起效时间 气管插管条件气管插管条件 (mg/kg) (%) (min) 优优 良良 中中 差差Cis I 0.1 98.21.9 5.11.3 5 2 1 0Cis II 0.2 99.52.3 2.81.0*# 7 1 0 0Cis 0.4 100 1.60.4 *# 8 0 0 0Atc 0.5 98.72.6 4.61.2 6 1 1 0*p0.05(Cis

18、 II组组,Cis组与组与CisI组相比组相比)# P0.05(Cis II组组,Cis组与组与Atc组相比组相比)P0.05）405060708090100注药前后1 min后2 min后3 min后4 min后5 min时间（m i n ）HR（b pm）CisI组CisII组CisIII组Atc组 各组注药前后各组注药前后HR的变化的变化 各组注药后各组注药后2min、5min的的HR与注药前相比与注药前相比 无显著差异（无显著差异（p0.05） 顺式阿曲库铵在两组患者中的肌松效应顺式阿曲库铵在两组患者中的肌松效应020406080OnsetT1(25%) T1(75%) T1(90%)

19、TOF70%RI肾衰正常顺式阿曲库铵的优缺点顺式阿曲库铵的优缺点 无剂量依赖的组胺释放无剂量依赖的组胺释放,血流动力学稳定血流动力学稳定 主要经霍夫曼途径降解主要经霍夫曼途径降解,对脏器功能依赖小对脏器功能依赖小 肌松效能强肌松效能强, 约是阿曲库铵的约是阿曲库铵的3倍倍 代谢产物代谢产物N-甲基罂粟碱是阿曲库铵的甲基罂粟碱是阿曲库铵的1/10 应用范围广应用范围广,适于肝肾功能异常等特殊患者适于肝肾功能异常等特殊患者 起效时间较长起效时间较长瑞库溴铵瑞库溴铵(Rapacuronium) 短时效甾类短时效甾类 效能低效能低,ED95: 1.5mg/kg 起效快起效快60s, 临床时效临床时效1

20、525min 主要经肝脏代谢和清除主要经肝脏代谢和清除 代谢产物代谢产物ORG9488有肌松效应有肌松效应 有解迷走神经作用有解迷走神经作用新肌松药进展新肌松药进展 1. GW280430A (不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐新肌松药进展新肌松药进展 相关动物研究：相关动物研究： Boros等在猕猴中进行一系列双或混合四氢异喹啉氯延等在猕猴中进行一系列双或混合四氢异喹啉氯延胡索酸盐的研究，其效价与起效速度仍呈负相关。胡索酸盐的研究，其效价与起效速度仍呈负相关。 Heerdt等的研究表明，在狗中等的研究表明，在狗中GW280430A的的ED95为为0.0640.01mg/

21、kg,且没有发现直接心肌抑制，肺血管且没有发现直接心肌抑制，肺血管收缩以及支气管痉挛等表现，直至收缩以及支气管痉挛等表现，直至25ED95时才出现时才出现心肺血管变化。心肺血管变化。 许多动物研究证明，许多动物研究证明，GW280430A起效快、时效短起效快、时效短 临床研究进展临床研究进展新肌松药进展新肌松药进展 剂量剂量1ED95(0.19mg/kg)时的起效与恢复时的起效与恢复(单次颤搐抑制单次颤搐抑制)其他肌松药的合成与应用其他肌松药的合成与应用 剂量剂量3ED95( (0.57mg/kg)的起效与恢复的起效与恢复(单次颤搐抑制单次颤搐抑制) 最大效应为最大效应为100NMB；峰值效应

22、：；峰值效应：55s，5恢复：恢复：4.5min；TOF90：10.5min新肌松药进展新肌松药进展 T1完全抑制完全抑制（秒）（秒）在在60秒时秒时T1抑制（）抑制（）完全抑制完全抑制T1（）（）剂量（剂量（mg/kg）平均值平均值平均值平均值平均值平均值0.188122.569.997.00.2592.886.61000.37574.191.01000.62571.093.897.40.87553.6100100不同剂量的不同剂量的gantacurium的起效时间的起效时间 gantacurium Vs 琥珀胆碱的拇内收肌肌肉神经阻滞的比较琥珀胆碱的拇内收肌肌肉神经阻滞的比较 新肌松药进展

23、新肌松药进展 最小到最大阻滞最小到最大阻滞T1=25%(min)T1=95%(min)GW280430A（0.36mg/kg）GW280430A（0.54mg/kg）琥珀胆碱琥珀胆碱（1mg/kg）1.612.12.0gantacurium Vs 琥珀胆碱的喉内收肌群肌肉神经阻滞的比较琥珀胆碱的喉内收肌群肌肉神经阻滞的比较 新肌松药进展新肌松药进展 最小到最大阻滞最小到最大阻滞T1=25%(min)T1=95%(min)GW280430A（0.36mg/kg）GW2

24、80430A（0.54mg/kg）琥珀胆碱琥珀胆碱（1mg/kg）1.911.11.9gantacurium自主恢复自主恢复 新肌松药进展新肌松药进展 临床有效时间临床有效时间(min)总作用时间总作用时间 (min)T125%-TOFr0.9 RI（Min）剂量（剂量（mg/kg）平均值平均值平均值平均值平均值平均值0.180.256.9757.5259.4759.914.56.3新肌松药进展新肌松药进展 gantacurium5min后最大后最大MAP与心

25、率变化的病例与心率变化的病例 新肌松药进展新肌松药进展 gantacurium与米库氯铵的血流动力学效应比较与米库氯铵的血流动力学效应比较 新肌松药进展新肌松药进展 不良反应不良反应Gantacurium 剂量剂量0.3 mg/kg0.5 mg/kg0.7 mg/kgMAP 下降下降 (总数总数)0 / 105 / 107 / 10MAP 下降下降 20%0 / 103 / 102 / 10MAP 下降下降 20%1 / 100 / 100 / 10血浆组胺浓度血浆组胺浓度 0.3 g/L0 / 104 / 104 / 10不同剂量不同剂量Gantacurium引起的不良反应引起的不良反应 2

26、. G-1-64新肌松药进展新肌松药进展 新肌松药进展新肌松药进展 Gyermek在研究一系列托品二酯衍生物时，发现效价最高的药物，与双四在研究一系列托品二酯衍生物时，发现效价最高的药物，与双四价铵盐氮原子相连的碳链最长，其肌松起效也最快；价铵盐氮原子相连的碳链最长，其肌松起效也最快；动物实验显示动物实验显示G-1-64的起效明显快于阿曲库铵和米库氯铵，的起效明显快于阿曲库铵和米库氯铵，3ED95的的G-1-64在鼠、兔、猫、雪貂、猪和猴的实验中均在在鼠、兔、猫、雪貂、猪和猴的实验中均在2min内达到内达到8090的的肌颤搐阻滞。肌颤搐阻滞。该药还未在人类中进行研究，但其起效速度该药还未在人类

27、中进行研究，但其起效速度(0.9-2.1 min)可能与瑞库溴铵、可能与瑞库溴铵、罗库溴铵相近，而维持时间罗库溴铵相近，而维持时间(5-12 min)可能与瑞库溴铵相近，比罗库溴铵更可能与瑞库溴铵相近，比罗库溴铵更短。短。G-1-64不良反应较小，它存在一定程度的迷走神经阻滞作用，而心血管改不良反应较小，它存在一定程度的迷走神经阻滞作用，而心血管改变和神经节阻滞提示有组胺释放可能。变和神经节阻滞提示有组胺释放可能。 但凭借良好的肌松阻滞特性和轻微的不良反应，但凭借良好的肌松阻滞特性和轻微的不良反应，G-1-64及其衍生物具有不及其衍生物具有不可估量的潜在临床价值。可估量的潜在临床价值。新肌松药

28、进展新肌松药进展 3.TAAC3较较G-1-64更有临床应用前景的托品二酯衍生物更有临床应用前景的托品二酯衍生物目前已经进入临床试验阶段目前已经进入临床试验阶段Gyermek等对鼠、兔、豚鼠、猫、猪、狗和猴进行了等对鼠、兔、豚鼠、猫、猪、狗和猴进行了TAAC3与罗库溴铵与罗库溴铵在效价、起效速度、副作用等方面的比较研究。在效价、起效速度、副作用等方面的比较研究。发现根据动物种类不同，其发现根据动物种类不同，其ED95为为90425g/kg，起效时间更快，为，起效时间更快，为0.81.0min，恢复指数更短，为，恢复指数更短，为0.6-1.1min，维持时间也更短，为，维持时间也更短，为1.8-

29、3.5min。在猫和狗的实验中其起效甚至能和琥珀胆碱媲美。在猫和狗的实验中其起效甚至能和琥珀胆碱媲美。1ED50的的TAAC3无心脏迷走神经阻滞作用，但是更大剂量能使鼠、豚无心脏迷走神经阻滞作用，但是更大剂量能使鼠、豚鼠、猫特别是猪出现轻度心率加快、血压升高。另有报道鼠、猫特别是猪出现轻度心率加快、血压升高。另有报道510ED90的的TAAC3使狗产生了明显血压下降，但与组胺释放无关。使狗产生了明显血压下降，但与组胺释放无关。 新肌松药进展新肌松药进展 新肌松药进展新肌松药进展 4 . SZ1677 1-(3alpha-hydroxy-17beta-acetyloxy)-2beta-(1.4-dioxa-8-azaspiro-4,5-dec-8-yl)-(5alpha-androstane-16beta-yl)-1-(2-propenyl) pyrrolidinium bromide1-3-羟基羟基-17-乙酰基乙酰基-2-(1,4-环氧乙烷环氧乙烷-8-azaspiro4,5dec-8-yl)-5-甾烷甾烷-16-il -1-(2-丙烯基丙烯基)四氢化吡咯溴化物四氢化吡咯溴化物 SZ1677结构与罗库溴铵相似结构与罗库溴铵相似 新肌松药进展新肌松药进展 SZ1677起效快，无蓄积，无明显不良反应；起效快，无蓄积，无明显不良反应； 不引起血压下降、心动过速不引起