肺动脉高压发病机理及防治进展ppt课件

1、肺动脉高压发病机理及防治进展 中国医学科学院 中国协和医大血液研讨所 朱明娟 近几年来，对肺动脉高压病理学、病理生物学的认识及治疗选择都有了长足提高，并对其制定了一种涵盖范围更广且临床意义更适用的分类系统 最近，家族原发性高血压基因的最近，家族原发性高血压基因的发现及有关新药正在进展临床实验发现及有关新药正在进展临床实验的添加均有令人鼓舞的进展。的添加均有令人鼓舞的进展。5-HT1B5-HT1B受体和受体和5-HTT5-HTT能够成为抗肺动脉高压生能够成为抗肺动脉高压生物治疗作用的新靶点。物治疗作用的新靶点。1 1、肺动脉高压分类、肺动脉高压分类 传统肺动脉高压分为传统肺动脉高压分为“原发性原

2、发性或或 “继发性，前者稀有，后者常见。继发性，前者稀有，后者常见。国际原发性高血压专题研讨会国际原发性高血压专题研讨会, ,将原发性高将原发性高血压分为五类：血压分为五类： 与呼吸系统疾病和或低氧血症有关的与呼吸系统疾病和或低氧血症有关的 PAHPAH 肺静脉高压肺静脉高压 慢性血栓栓塞性疾病慢性血栓栓塞性疾病 肺小动脉高压肺小动脉高压 直接影响肺血管组织疾病所致的直接影响肺血管组织疾病所致的PAHPAHWHOWHO关于肺高压的分类关于肺高压的分类19981998肺动脉高压分类肺动脉高压分类 疾病疾病肺动脉高压肺动脉高压 原发性肺原发性肺动脉高压、动脉高压、 分发性、分发性、家庭性、相关疾病

3、家庭性、相关疾病 胶原性血胶原性血管疾病、充血性左右分流管疾病、充血性左右分流 门脉高压、门脉高压、HIVHIV感染感染 药源性药源性PAHPAH，新生儿继续性，新生儿继续性PAHPAH肺静脉高压肺静脉高压 左心房或左心房或左心室疾病左心室疾病 左心室瓣左心室瓣膜性疾病膜性疾病 肺中心静肺中心静脉受压脉受压 肺静脉阻肺静脉阻塞性疾病塞性疾病 呼吸系统疾病或低氧血症性呼吸系统疾病或低氧血症性PAH COPDPAH COPD，间，间质量性肺疾病质量性肺疾病 睡眠呼吸睡眠呼吸暂停综合征暂停综合征 肺泡性呼肺泡性呼吸妨碍吸妨碍 高原病、高原病、新生儿肺疾病新生儿肺疾病, ,肺泡毛细血肺泡毛细血 管发育

4、异管发育异常常慢性血栓构成或慢性血栓构成或 远端肺动远端肺动脉血栓栓塞脉血栓栓塞栓塞性疾病引起栓塞性疾病引起PAH SICKLEPAH SICKLE细细胞病胞病肺血管疾病引起的肺血管疾病引起的PAH PAH 炎症，肺炎症，肺毛细血管病等，其它毛细血管病等，其它2、病因和发病机制、病因和发病机制重点引见自动性肺动脉高压重点引见自动性肺动脉高压activepulmonaryhypertension是由肺血管收缩引是由肺血管收缩引起的肺动脉高压，最常见，主要见起的肺动脉高压，最常见，主要见于高山病，于高山病，COPD、睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停等。肺泡缺氧是促使肺血管收缩的等。肺泡缺氧是促使肺血管收

5、缩的直接缘由，凡能引起肺泡缺氧的疾直接缘由，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可继发自动性病均可继发自动性PH。 缺氧性肺血管收缩缺氧性肺血管收缩(HPV)(HPV) 主要见于微动脉和较细的肌型动脉主要见于微动脉和较细的肌型动脉, ,普通普通 以为肺静脉对缺氧不发生收缩反响以为肺静脉对缺氧不发生收缩反响, ,缺氧缺氧 性肺血管收缩反响机制的阐明对探求肺性肺血管收缩反响机制的阐明对探求肺 动脉高压的防治极为重要，这方面研讨动脉高压的防治极为重要，这方面研讨 较多，机制尚不清楚。较多，机制尚不清楚。HPVHPV是许多要素综协作用的结果是许多要素综协作用的结果 神经作用：研讨最多的是交感神经神经作用：研讨最多

6、的是交感神经的作的作 用用, ,缺氧经过对血管化学感受器刺缺氧经过对血管化学感受器刺激使激使 交感神经兴奋。对其作用目前看法交感神经兴奋。对其作用目前看法不不 一致。一致。 旁分泌及自分泌作用旁分泌及自分泌作用前列腺素，为花生四烯酸经过环加氧酶途前列腺素，为花生四烯酸经过环加氧酶途径的代谢产物。缩血管的如径的代谢产物。缩血管的如PGF2aPGF2a，TXA2TXA2。白三烯，为花生四烯酸经过脂加氧酶途径白三烯，为花生四烯酸经过脂加氧酶途径的代谢产物等，其中的代谢产物等，其中LTC4LTC4、LTD4LTD4和和LTE4LTE4均均收缩血管。收缩血管。血小板激活因子血小板激活因子PAFPAF主要

7、来源于肺泡巨主要来源于肺泡巨噬细胞，也是膜磷脂分解产物。噬细胞，也是膜磷脂分解产物。组胺：肺泡缺氧血中组胺增多，组胺受体有组胺：肺泡缺氧血中组胺增多，组胺受体有H1H1、H2H2、H3H3，作用于，作用于H1H1受体肺血管收缩，作用于受体肺血管收缩，作用于H2H2受受体肺血管扩张。体肺血管扩张。血管紧张素：急性缺氧时血管紧张素血管紧张素：急性缺氧时血管紧张素浓度升高、浓度升高、慢性缺氧后肺中血管紧张素转换酶慢性缺氧后肺中血管紧张素转换酶ACEACE活性活性降低。现以为血管紧张素不仅能收缩血管也可促降低。现以为血管紧张素不仅能收缩血管也可促使前列环素和使前列环素和NONO分泌，从而引起部分血管舒

8、张反分泌，从而引起部分血管舒张反响，至今还难以确定血管紧张素在响，至今还难以确定血管紧张素在HPVHPV中作用。中作用。内皮源性舒张因子内皮源性舒张因子EDRFEDRF与内皮源性收与内皮源性收缩因子缩因子EDCFEDCF：NONO、ETET。活性氧：活性氧在活性氧：活性氧在HPVHPV中作用近年开场引起人中作用近年开场引起人们留意们留意, ,活性氧可使血管收缩活性氧可使血管收缩, ,也能使血管扩张，也能使血管扩张，作用机制尚不清楚。作用机制尚不清楚。心钠素心钠素ANFANF：具有利钠、利尿和扩管作用。：具有利钠、利尿和扩管作用。肺血管反响性在肺血管反响性在HPV中的意义中的意义HPV的强度一方

9、面取决于肺泡缺氧的强度一方面取决于肺泡缺氧程度另一方面可取决于肺血管对缺氧程度另一方面可取决于肺血管对缺氧的反响性，肺血管反响性强的易发生的反响性，肺血管反响性强的易发生肺动脉高压；反响性弱那么易发生低肺动脉高压；反响性弱那么易发生低氧血症。肺血管反响性的强弱有遗传氧血症。肺血管反响性的强弱有遗传性、有性别和年龄的差别也可因后天性、有性别和年龄的差别也可因后天环境作用而改动，慢性缺氧、吸烟、环境作用而改动，慢性缺氧、吸烟、肺损伤、药物和饮食等均可影响肺血肺损伤、药物和饮食等均可影响肺血管的反响性，从而影响肺动脉高压发管的反响性，从而影响肺动脉高压发生开展。生开展。缺氧对血管平滑肌的直接作用缺氧

10、对血管平滑肌的直接作用实验提示肺血管平滑肌细胞可直接对实验提示肺血管平滑肌细胞可直接对缺氧发生反响，在体外培育的牛肺动缺氧发生反响，在体外培育的牛肺动脉平滑肌细胞可发生缺氧性收缩反响，脉平滑肌细胞可发生缺氧性收缩反响，培育液氧分压降至培育液氧分压降至25mmHg25mmHg时，平滑肌时，平滑肌细胞外表起皱纹。提高氧分压可使之细胞外表起皱纹。提高氧分压可使之恢复。恢复。高碳酸性肺血管收缩高碳酸性肺血管收缩型呼吸衰竭，不仅有缺氧，还有二氧型呼吸衰竭，不仅有缺氧，还有二氧化碳潴留，化碳潴留，过去以为二氧化碳也能使肺血管收缩，过去以为二氧化碳也能使肺血管收缩，或可加强或可加强肺血管对缺氧的收缩反响。近

11、年发现肺血管对缺氧的收缩反响。近年发现CO2CO2本身是扩本身是扩张肺血管的，缩血管的是张肺血管的，缩血管的是H+H+的作用、假的作用、假设坚持设坚持PHPH不变，提高不变，提高CO2CO2分压反而使肺血管扩张分压反而使肺血管扩张肺血管收缩与肺血管改建肺血管收缩与肺血管改建(remodeling)(remodeling)自动性肺动脉高压的病人吸氧可立刻产生自动性肺动脉高压的病人吸氧可立刻产生降压效果，如病程太久，那么吸氧作用有降压效果，如病程太久，那么吸氧作用有限的。必需长期吸氧，每日限的。必需长期吸氧，每日16h16h以上，数月以上，数月乃至数年。血管构造的改建使血管壁硬化，乃至数年。血管构

12、造的改建使血管壁硬化，管腔变窄，血流阻力增大，是构成慢性肺管腔变窄，血流阻力增大，是构成慢性肺动脉高压的构造根底。各种缘由构成的慢动脉高压的构造根底。各种缘由构成的慢性肺动脉高压均有类似的肺血管改动。性肺动脉高压均有类似的肺血管改动。 最近研讨阐明最近研讨阐明1 1PHPH的发生开展与一些生长因子有关如成纤维的发生开展与一些生长因子有关如成纤维 细胞生长因子细胞生长因子FGFFGF，血管内皮生长因子，血管内皮生长因子 VEGFVEGF，转化生长因子，转化生长因子TGF-TGF-有关。有关。 VEGF VEGF在肺脏在肺脏型上皮细胞表达最多型上皮细胞表达最多, ,缺氧缺氧3 3周周 后，后，VE

13、GFVEGF明显升高，明显升高，VEGF mRNAVEGF mRNA程度在急性缺程度在急性缺 氧氧3-483-48小时无明显改动，但在缺氧小时无明显改动，但在缺氧1-31-3周有稳周有稳 定增长。定增长。2内皮素内皮素(ET)对肺细胞功能的调控对肺细胞功能的调控内皮素在肺内最高，内皮素在肺内最高，ET对气道平滑肌细胞、对气道平滑肌细胞、上皮细胞、肺血管平滑肌细胞、肺泡上皮细胞，上皮细胞、肺血管平滑肌细胞、肺泡上皮细胞，肺成纤维细胞的功能活动均有调控作用。肺成纤维细胞的功能活动均有调控作用。ET对对气道、肺血管平滑肌的舒缩有加强和抑制双相调气道、肺血管平滑肌的舒缩有加强和抑制双相调控作用。控作用

14、。ET有有ET1、ET2、ET3，目前已克隆出，目前已克隆出ETA、ETB两种受体，每克肺组织的两种受体，每克肺组织的ET-1含量居全身各含量居全身各器官之首，它在肺动脉高发生中起重要作用，器官之首，它在肺动脉高发生中起重要作用，ET在肺内微环境稳态的调控中也能够起重要作在肺内微环境稳态的调控中也能够起重要作用。用。(3)NO、NOS对肺动脉高压的调理作用对肺动脉高压的调理作用NO是一种内源性的血管舒张因子，炎症介质，是一种内源性的血管舒张因子，炎症介质，血小板聚集抑制因子，同时也是一类新型神经递血小板聚集抑制因子，同时也是一类新型神经递质。质。NO由由NOS作用于左旋精氨酸在分子氧参与作用于

15、左旋精氨酸在分子氧参与下合成。下合成。NO有舒张血管平滑肌和抗平滑肌细胞有舒张血管平滑肌和抗平滑肌细胞增生的作用。内源性增生的作用。内源性NO除具有舒张血管外，尚除具有舒张血管外，尚能对维持和调理循环，呼吸中枢神经乃至免疫的能对维持和调理循环，呼吸中枢神经乃至免疫的生理功能起着重要作用。生理功能起着重要作用。 急性缺急性缺O2O2所致肺动脉收缩反响，能够所致肺动脉收缩反响，能够与内皮与内皮NONO生成减少有关，但经过生成减少有关，但经过NOSNOS阳性神阳性神经纤维兴奋，释放经纤维兴奋，释放NONO对对HPVHPV起调理作用。慢起调理作用。慢性缺氧时，内皮性缺氧时，内皮NOSNOS活性及含量增

16、高，对肺活性及含量增高，对肺动脉高压的构成起调理作用。值得留意动脉高压的构成起调理作用。值得留意ETET与与NONO的反响作用。慢性缺氧可促进的反响作用。慢性缺氧可促进ETET产生，产生，后者介导慢性肺动脉高压构成。后者介导慢性肺动脉高压构成。LuscherLuscher等等证明证明ET1ET1可升高可升高NOSNOS活性促进活性促进NONO产生，从而产生，从而负反响地抑制负反响地抑制ET1ET1的缩血管效应。的缩血管效应。(4)肺血管构造改建肺血管构造改建,平滑肌细胞增生与原癌基因平滑肌细胞增生与原癌基因肺血构造改建在慢性缺氧性肺动脉高压发生中占有重肺血构造改建在慢性缺氧性肺动脉高压发生中占

17、有重要位置。肺血管中平滑肌细胞分化、成熟、增殖与肥大要位置。肺血管中平滑肌细胞分化、成熟、增殖与肥大是肺血管改建中一种非常重要的病理改动，这种改动又是肺血管改建中一种非常重要的病理改动，这种改动又与平滑肌细胞中原癌基因作用亲密相关，因此能够将它与平滑肌细胞中原癌基因作用亲密相关，因此能够将它作为抗作为抗SMC增生的靶基因，针对靶基因治疗作了一些有增生的靶基因，针对靶基因治疗作了一些有益的尝试。益的尝试。5胶原与低氧性肺动脉高压胶原与低氧性肺动脉高压肺血管壁中含有肺血管壁中含有、等多种胶原，等多种胶原，近年来研讨以为，低氧性肺动脉高压发生时，各近年来研讨以为，低氧性肺动脉高压发生时，各种胶原均增

18、多，是血管构造重建的一个重要组成种胶原均增多，是血管构造重建的一个重要组成部分，参与了肺动脉高压的维持和进一步开展。部分，参与了肺动脉高压的维持和进一步开展。胶原抑制剂可以降低缺氧引起的肺动脉高压，可胶原抑制剂可以降低缺氧引起的肺动脉高压，可以想象经过胶原抑制剂的运用有望到达防治本病以想象经过胶原抑制剂的运用有望到达防治本病的目的。的目的。3、PAH的治疗的治疗肺动脉高压病因非常复杂肺动脉高压病因非常复杂,根本病根本病理理改动包括三方面改动包括三方面肺血管收缩肺血管收缩肺血管构形重建肺血管构形重建肺小血管内微血栓构成肺小血管内微血栓构成治疗肺动脉高压的关键治疗肺动脉高压的关键对原发性疾病的治疗

19、，对能够对原发性疾病的治疗，对能够的原发性疾病如缺氧性肺疾病，的原发性疾病如缺氧性肺疾病，血栓栓塞性血栓栓塞性PAHPAH、艾滋病、左室、艾滋病、左室功功能不全予以明确诊断并进展治能不全予以明确诊断并进展治疗疗目前多数学者以为：目前多数学者以为：轻度轻度PAH-PAH-不主张药物治疗不主张药物治疗较严重较严重PAH-PAH-选择钙拮抗剂或继续静脉点滴前选择钙拮抗剂或继续静脉点滴前列环素列环素两者均可与抗凝药物结合运用两者均可与抗凝药物结合运用阴断阴断5-HT1B5-HT1B受体和受体和5-HTT5-HTT基因表达的研讨结果，基因表达的研讨结果，均提示不仅阻断均提示不仅阻断5-HT5-HT引起的

20、肺血管收缩加强，肺引起的肺血管收缩加强，肺血管构型重建和肺内小血管微血栓构成，而且阻血管构型重建和肺内小血管微血栓构成，而且阻断断5-HT5-HT与其他内源性生物学活性物质促进肺动脉与其他内源性生物学活性物质促进肺动脉高压构成的协同作用。有能够成为抗高压构成的协同作用。有能够成为抗PAHPAH药物治药物治疗作用新靶点。疗作用新靶点。 许多学者以为多种疾病引起的许多学者以为多种疾病引起的PAHPAH均与肺泡缺氧有关。但尚不清楚缺均与肺泡缺氧有关。但尚不清楚缺氧引起肺血管收缩是缺氧直接刺激还氧引起肺血管收缩是缺氧直接刺激还是经过肺内或血液细胞产生的血管活是经过肺内或血液细胞产生的血管活性物质所致。

21、性物质所致。 抗肺动脉高压药物治疗前应明确抗肺动脉高压药物治疗前应明确 三个问题三个问题 引起肺动脉高压的原发性疾病引起肺动脉高压的原发性疾病 血流动力学形状及心肺功能血流动力学形状及心肺功能 肺循环对扩血管药物的反响性肺循环对扩血管药物的反响性 抗肺动脉高压药物抗肺动脉高压药物 扩血管药物扩血管药物1 1钙拮抗剂钙拮抗剂 大剂量钙拮抗剂治疗可出现肺动大剂量钙拮抗剂治疗可出现肺动脉压脉压 明显下降明显下降 地尔硫卓每日地尔硫卓每日720mg,720mg,或硝苯地平或硝苯地平每日每日 300mg300mg 大剂量硝苯地平治疗五年生存率大剂量硝苯地平治疗五年生存率由对由对 照组照组3636添加添加

22、9595。 不同的钙拮抗剂降不同的钙拮抗剂降PAHPAH的作用差别的作用差别很大。很大。2其它扩血管药其它扩血管药卡托普剂卡托普剂captopril二氮嗪二氮嗪(dazoxide)肼屈嗪肼屈嗪(hydralazine)对对PAH均无明显疗效均无明显疗效磷酸二脂酶抑制剂磷酸二脂酶抑制剂PDEPDE平滑肌细胞松驰和血管舒张；平滑肌细胞松驰和血管舒张；舒张支气管平滑肌，加强心肌收缩力和利尿作用舒张支气管平滑肌，加强心肌收缩力和利尿作用适宜于治疗适宜于治疗COPDCOPD。氨力农和米力农对肺血管和体。氨力农和米力农对肺血管和体循环无选择性。循环无选择性。PDENPDEN抑制剂洛利普兰和抑制剂洛利普兰和

23、PDEVPDEV抑制剂扎普司特对肺抑制剂扎普司特对肺血管有选择性舒张作用。血管有选择性舒张作用。NONO与扎普特结合运用，可加强与扎普特结合运用，可加强NONO舒血管作用，并舒血管作用，并明显延伸作用时间。明显延伸作用时间。 抗凝血药抗凝血药 微血栓构成或是肺动脉高压重要病理改动之微血栓构成或是肺动脉高压重要病理改动之 一一FABERFABER报道对钙拮抗剂无效的报道对钙拮抗剂无效的PAHPAH经华法林经华法林 治疗后，患者一年和三年生存年分别为治疗后，患者一年和三年生存年分别为6262 和和3131提高到提高到9191和和4747。 肝素和香豆素，有抗凝作用和抑制生长因子肝素和香豆素，有抗凝

24、作用和抑制生长因子 诱导的肺血管平滑肌细胞增殖作用。诱导的肺血管平滑肌细胞增殖作用。 肝素用于治疗肝素用于治疗PAHPAH需求根据其抗凝作用需求根据其抗凝作用控制剂量控制剂量低分子量肝素低分子量肝素, , 每日一次每日一次, ,不需根据抗不需根据抗凝作用调整剂量。凝作用调整剂量。 强心苷强心苷 地高辛对单纯肺动脉高压引起地高辛对单纯肺动脉高压引起 的右心衰竭以及合并左心衰竭的右心衰竭以及合并左心衰竭 均能产生有益而有效的降低肺均能产生有益而有效的降低肺 动脉高压的作用。动脉高压的作用。利尿药利尿药利尿药对利尿药对PAH引起的病症有明显改引起的病症有明显改善，可缓解进展性善，可缓解进展性PAH引

25、起的左室引起的左室充盈压升高及其伴随的呼吸困难充盈压升高及其伴随的呼吸困难和端坐呼吸。和端坐呼吸。中药及有效成份中药及有效成份粉防已碱、川芎嗪、前胡、丹参、粉防已碱、川芎嗪、前胡、丹参、当归等当归等 抗抗PAHPAH药物作用新靶点药物作用新靶点 5-HT1B5-HT1B受体和受体和5-HTT5-HTT在肺动脉高压在肺动脉高压病理机制中病理机制中 具有非常重要的意义。阻断具有非常重要的意义。阻断5HT1B5HT1B和和 5HTT5HTT不仅不仅 阻断阻断5HT5HT引起的肺血管收缩加强，引起的肺血管收缩加强，重构和肺内重构和肺内 小血管微血栓的构成，而且可阻断小血管微血栓的构成，而且可阻断5-HT5-HT与其与其 它生物学活性物质的促它生物学活性物质的促PAHPAH构成的构成的协同作用，协同作用， 因此因此,5HT1B,5HT1B