第20章离子通道概论及钙通道阻滞药

1、1第二十章第二十章作用于心血管系统离子通道的药物作用于心血管系统离子通道的药物 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（calcium channel blockers),calcium channel blockers),又称钙拮抗药（又称钙拮抗药（calcium antagonistscalcium antagonists）是一类阻）是一类阻滞滞CaCa2+2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物。的药物。 2一、钙离子的生理意义一、钙离子的生理意义钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理作用，

2、早年知道钙是心脏搏动、血液凝固所必需，作用，早年知道钙是心脏搏动、血液凝固所必需，现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细胞兴奋性、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞兴奋性、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动等。胞运动等。3组织细胞组织细胞细胞过程细胞过程钙拮抗药的效应钙拮抗药的效应窦房结、房室结窦房结、房室结除极除极抑窦房结起搏、抑房室结传导抑窦房结起搏、抑房室结传导心脏工作肌心脏工作肌除极、收缩除极、收缩抑制动作电位抑制动作电位2相、降低收缩性相、降低收缩性动脉（冠状、肺、外周）动脉（冠状、肺、外周）收缩收缩降低外周阻力、解冠脉痉缩、降低外周

3、阻力、解冠脉痉缩、降肺动脉阻力降肺动脉阻力静脉静脉收缩收缩减少静脉回流减少静脉回流4支气管、胃肠道、泌尿道支气管、胃肠道、泌尿道及子宫平滑肌及子宫平滑肌收缩收缩缓解哮喘、食管痉缩、胆绞痛、痛经、缓解哮喘、食管痉缩、胆绞痛、痛经、解输尿管、膀胱疼痛解输尿管、膀胱疼痛胰腺、脑垂体、肾上腺髓胰腺、脑垂体、肾上腺髓质质分泌分泌减少胰岛素、垂体激素、儿茶酚胺的减少胰岛素、垂体激素、儿茶酚胺的分泌分泌唾液腺、泪腺、胃粘膜唾液腺、泪腺、胃粘膜分泌分泌减少唾液、泪、胃泌素的分泌减少唾液、泪、胃泌素的分泌肥大细胞肥大细胞组胺释放组胺释放抑制脱颗粒抑制脱颗粒多形核白细胞多形核白细胞运动、释溶酶体酶运动、释溶酶体酶

4、抑制中性白细胞的激活抑制中性白细胞的激活血小板血小板聚集、收缩、胞排聚集、收缩、胞排抑制血小板的激活抑制血小板的激活神经细胞神经细胞递质释放递质释放减少递质释放减少递质释放5二、钙通道的类型与分子结构二、钙通道的类型与分子结构 钙通道是细胞膜中的蛋白质小孔，钙通道是细胞膜中的蛋白质小孔，CaCa2+2+及及BaBa2+2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近当膜电位接近-40mV-40mV时，钙通道开放率明显增时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过加，单个钙通道每秒钟可通过3 310106 6个个CaCa2+2+。6根据激活方式的不

5、同，钙通道主要分两类根据激活方式的不同，钙通道主要分两类 电压门控性（电压门控性（voltage-gatedvoltage-gated） 配体门控性（配体门控性（ligand-gatedligand-gated） 钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。 电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特性等的不同，又分为几种亚型，现知有性等的不同，又分为几种亚型，现知有L L、T T、N N、P P、Q Q、R R型等。临床常用的钙拮抗药主要作用于型等。临床常用的钙拮抗药主要作用于L L型。型。7二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维

6、拉帕二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕米作用于细胞膜内侧。米作用于细胞膜内侧。钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋白质构象变化，从而阻滞白质构象变化，从而阻滞CaCa2+2+向细胞的内流。向细胞的内流。 8三、钙通道阻滞药分类三、钙通道阻滞药分类 （一）选择性钙拮抗药（一）选择性钙拮抗药1.1.苯烷胺类：苯烷胺类：维拉帕米、戈洛帕米等。维拉帕米、戈洛帕米等。2.2.二氢吡啶类：二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平等。硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平等。3.3.地尔硫卓类：地尔硫卓类：地尔硫卓等。地尔硫卓等。（二）非选择性钙拮抗药（二）非选择性钙拮抗药1.1.二苯

7、哌嗪类：二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。桂利嗪、氟桂利嗪等。2.2.普尼拉明类：普尼拉明类：普尼拉明等。普尼拉明等。3.3.其他类：其他类：哌克昔林等。哌克昔林等。 9四、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用四、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用 【药理作用】【药理作用】 鉴于鉴于CaCa2+2+对细胞多种生化、生理反应的影响，对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于的钙拮抗药却主要作用于心血管系统心血管系统而对其他组织而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上细胞影响较小，这可能与心血管

8、系统细胞膜上L L型型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞CaCa2+2+的内的内流，使细胞内流，使细胞内CaCa2+2+量减少，从而引起各种作用。量减少，从而引起各种作用。 101.1.对心肌的作用对心肌的作用 （1 1）负性肌力作用：）负性肌力作用： 心肌细胞内心肌细胞内CaCa2+2+量量心肌收缩力心肌收缩力(负性肌力作用负性肌力作用) ) 不影响兴奋除极的情况下，明显不影响兴奋除极的情况下，明显心肌收缩性，心肌收缩性，这就是兴奋这就是兴奋- -收缩脱偶联（收缩脱偶联（excitation-contraction excitation-contract

9、ion decouplingdecoupling）。）。 收缩性减弱可使心肌氧耗量相应收缩性减弱可使心肌氧耗量相应，又由于血管，又由于血管舒张，使心脏后负荷舒张，使心脏后负荷，耗氧量也将进一步，耗氧量也将进一步。11 钙拮抗药能舒张血管降低血压，继而使整体钙拮抗药能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。肌力作用。硝苯地平硝苯地平的这一作用明显，可能超过的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。 12（2 2）负性频率和负性传导作用）负性频率和负性

10、传导作用 窦房结和房室结等慢反应细胞的窦房结和房室结等慢反应细胞的0 0相除极和相除极和4 4相缓慢除极都相缓慢除极都是是CaCa2+2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由CaCa2+2+内内流所决定。流所决定。 房室结：传导速度房室结：传导速度，有效不应期，有效不应期(治疗阵发性室上速治疗阵发性室上速) ) 窦房结：自律性窦房结：自律性，心率，心率 这种负性频率作用在整体动物中可被交感神经活性的反这种负性频率作用在整体动物中可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心

11、动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。欠佳，硝苯地平更差。 13（3 3）对缺血心肌的保护作用）对缺血心肌的保护作用 心肌缺血时，其能量代谢出现障碍，心肌细心肌缺血时，其能量代谢出现障碍，心肌细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙积储，形成动转运加强，而使细胞内钙积储，形成“钙超负钙超负荷荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 142.2.对血管的作用对血管的作用 血管平滑肌细胞内血管平滑肌细胞内CaCa2+2+ 血管

12、收缩。血管收缩。钙拮抗药阻滞钙拮抗药阻滞CaCa2+2+的内流的内流 舒张血管舒张血管 主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以以冠状血管冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛心绞痛有效。有效。15脑血管脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。血管作用较强，能增加脑血流量。钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷

13、诺病。于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。163.3.对其他平滑肌的作用对其他平滑肌的作用 钙拮抗药对钙拮抗药对支气管平滑肌支气管平滑肌的松弛作用较为明的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。滑肌。钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能弛支气管平滑肌外，还能组胺的释放和白三烯组胺的释放和白三烯D D4 4的合成，的合成，粘液分泌。粘液分泌。174.4.改善组织血流的作用改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血

14、流。善组织血流。（1 1）抑制血小板聚集）抑制血小板聚集（2 2）增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度：）增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度： 当红细胞内当红细胞内CaCa2+2+，其变形能力，其变形能力，血液粘，血液粘滞度滞度，易引起组织血流障碍。钙拮抗药，易引起组织血流障碍。钙拮抗药红细红细胞内胞内CaCa2+2+量，能量，能血液粘滞度。血液粘滞度。 185.5.其他作用其他作用 （1 1）抗动脉粥样硬化作用）抗动脉粥样硬化作用 钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，如减少细胞内作用与多种效应有关，如减少细胞内CaCa2+

15、2+的超负荷；抑制的超负荷；抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；抑制血管血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。19（2 2）对肾脏功能的影响）对肾脏功能的影响 排钠利尿作用排钠利尿作用 增加肾血流量增加肾血流量 对肾脏的保护作用，在伴有肾功能障碍的高对肾脏的保护作用，在伴有肾功能障碍的高血压和心功能不全的治疗中有重要意义。血压和心功能不全的治疗中有重要意义。 20【临床应用临床应用】 主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。其他系统疾病。 211.

16、1.心绞痛心绞痛钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。（1 1）变异型心绞痛：）变异型心绞痛：常在休息时如夜间或早晨常在休息时如夜间或早晨发作，由冠状动脉痉挛所引起。钙拮抗药是治疗发作，由冠状动脉痉挛所引起。钙拮抗药是治疗的首选药物，三种主要药物都能收到良好效果，的首选药物，三种主要药物都能收到良好效果，三者疗效基本相等。三者疗效基本相等。 22（2 2）稳定型（劳累型）心绞痛）稳定型（劳累型）心绞痛 常见于冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症状。劳常见于冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症状。劳累时心作功增加，血液供不应求，导致心绞痛发作。累时心作功增加

17、，血液供不应求，导致心绞痛发作。 钙拮抗药通过舒张冠脉、减慢心率、降低血压及心肌钙拮抗药通过舒张冠脉、减慢心率、降低血压及心肌收缩性而发挥治疗效果。收缩性而发挥治疗效果。维拉帕米维拉帕米的负性肌力、频率作用的负性肌力、频率作用较显，较显，地尔硫卓地尔硫卓降低血压、减慢心率较强，二药都可应用。降低血压、减慢心率较强，二药都可应用。硝苯地平硝苯地平降低后负荷较明显，其反射性加快心率的作用可降低后负荷较明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛。能诱发心绞痛。23（3 3）不稳定型心绞痛）不稳定型心绞痛 较为严重，昼夜都可发作，由动脉粥样较为严重，昼夜都可发作，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力

18、增高所引起。硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜与与受体阻断药合用。受体阻断药合用。242.2.心律失常心律失常 钙拮抗药治疗室上性心动过速及后除极触发活动钙拮抗药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。所致的心律失常有良好效果。 三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。维拉帕三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较明显。硝苯地平较差，甚米和地尔硫卓减慢心率作用较明显。硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治疗心律失常。至反射性加速心率，因此它不用于治疗心律失

19、常。253.3.高血压高血压 高血压时血管平滑肌细胞的高血压时血管平滑肌细胞的CaCa2+2+内流有所增加，内流有所增加，因此钙拮抗药治疗有效。三类钙拮抗药都可应用。因此钙拮抗药治疗有效。三类钙拮抗药都可应用。 硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并不硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并不伴显著的反射性心动过速，也不引起体位性低血压。伴显著的反射性心动过速，也不引起体位性低血压。长期应用后，全身外周阻力下降长期应用后，全身外周阻力下降30%30%40%40%，肺循环阻，肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发心源性哮喘的高力也下降。后一作用特别适合于并发心源性哮喘的高血压危象患者。血压危

20、象患者。26 维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压有效，可维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压有效，可以单用，也可与其他抗高血压药合用。单用时可使以单用，也可与其他抗高血压药合用。单用时可使40%40%45%45%原发性高血压患者的血压得到控制，对老年人疗效较原发性高血压患者的血压得到控制，对老年人疗效较好。二药常能增加心、脑、肾血流量，改善其功能，也好。二药常能增加心、脑、肾血流量，改善其功能，也适于治疗并发外周动脉阻塞性疾病的高血压。静脉注射适于治疗并发外周动脉阻塞性疾病的高血压。静脉注射可治疗高血压危象。可治疗高血压危象。274.4.肥厚性心肌病肥厚性心肌病 肥厚性心肌病时，心肌细胞内肥厚性心肌病时，心肌细胞内CaCa2+2+量超负量超负荷，因此钙拮抗药治疗有效。它能改进舒张功荷，因此钙拮抗药治疗有效。它能改进舒张功能。维拉帕米疗效较好，还能减轻左心室流出能。维拉帕米疗效较好，还能减轻左心室流出道狭窄