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文档简介

1、Am Family Physician, Vol 77, No. 3 Feb 1, 2021结合靶向药物成为下一结合靶向药物成为下一步的研讨重点步的研讨重点34% 鼠蛋白鼠蛋白Chimeric5% 鼠蛋白鼠蛋白Humanized100% 鼠蛋白鼠蛋白Mouse100% 人类蛋白人类蛋白Fully Human这些技术使得单抗治疗得以在具有免疫活性的患者中运用i.e. cetuximabi.e. 尼妥珠单抗i.e. panitumumab Baselga. Eur J Cancer 2002:37 (Suppl. 4):S16S22.EGFR介导的信号传导途径受阻,从而在多方面起到抗肿瘤作用 抑制

2、细胞周期进展 促进凋亡 抑制新生血管构成 减少肿瘤转移刺激免疫应对 抑制肿瘤细胞的恢复机制 靶点的选择肺癌肺癌(NSCLC)结直肠癌结直肠癌头颈部肿瘤头颈部肿瘤(SCCHN)肿瘤病灶 %结直肠癌7289头颈部肿瘤95100脑胶质瘤3570 肺癌 (NSCLC)4080乳腺癌1491卵巢癌3570肾细胞癌5090EGFR 在多种实体肿瘤中均有表达Cunningham et al. N Engl J Med 2004;351:337345; Grandis et al. Cancer 1996;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 1

3、995;19:183232; Walker & Dearing. Breast Cancer Res Treat 1999;53:167176; Folprecht et al. ASCO 2004 (Abstract #283). 24 例晚期头颈部肿瘤患者 每周用药,继续六周,共分为4个剂量组,累积剂量分别为:300 mg, 600 mg 1200 mg and 2400 mg. 同期放化疗 (60 to 66 Gy/30次) 共有18例患者发生了轻至中度的尼妥珠单抗相关的不良反响。 最常见的不良反响包括:发热、低血压及寒颤。 首剂治疗后1例病人发生了3度嗜睡。 最常见的放疗相关的

4、不良反响包括:粘膜炎、皮肤炎及吞咽困难; 远期的不良反响主要为轻至中度的口干。 未发生一例皮疹J Clin Oncol 22:1646-1654. 2004Clinical Trial Sponsored by CIM 50 mg100 mg200 mg400 mgTotal完全缓解完全缓解CR113510部分缓解(PR)11 4 (2*) 3 (2*)9小量缓解MR 11*1*3稳定稳定SD1 1进展进展PD 1 1* 可切除病灶可切除病灶FVIIIKi 67BeforeAfter 治疗前:大量的肿瘤内血管构成治疗后新生血管构成明显减少 治疗后诱导凋亡治疗后增殖指数明显下调Apoptosis

5、中位生存期200 & 400 mg: 44.3 months 50 & 100 mg: 8.60 months3年生存率 200 & 400 mg: 66.7% 50 & 100 mg: 16.7%24 例晚期头颈部肿瘤患者尼妥珠单抗 100 mg, n=12每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,继续6-7周尼妥珠单抗 200 mg, n=12每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,继续6-7周 尼妥珠单抗相关的不良反响 恶心,乏力及头痛是最常见的不良反响4例患者发生了严重的输注相关的不良反响,但均为自限性,一切病例在两小时后完全恢复放疗相关的

6、不良反响:味觉改动,吞咽困难,胃炎,粘膜炎,胸痛及放疗部位的红斑随机化Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2002 (Abstract 926)Clinical Trial Sponsored by CIMYMGroupN存活病例数平均 (月)中位(月)100 mg14837.2 34.8200 mg17739.541.6All pts311538.638.6Survival FunctionSURVIVAL6050403020100Cum Survival1,21,0,8,6,4,20,0-,2Survival FunctionCensored总有效率总有效率: 17/24

7、 (71 %)疾病控制率疾病控制率 = 83.3 %例鼻咽癌患者尼妥珠单抗 100 mg, n= 70每周一次,继续 7-8周 + 放疗直线加速器照射剂量为70-76 Gy 单纯放疗组 n=67直线加速器照射剂量为70-76 Gy不良反应不良反应例数 %CTC分级发热34.28% Grade 3低血压22.86%Grade 2 恶心11.43%Grade 1皮疹11.43%Grade 1尼妥珠单抗相关的不良反响随机化Chin J 0ncol, March 2007, Vol 29, No.3: 197-201 Clinical Trial Sponsored by BPL随机化放疗 + 尼妥珠

8、单抗+ 化疗(60-66 Gy) + 200 mg i.v. + 顺铂 50 mg IV)放疗 + 化疗(60-66 Gy) + 顺铂50 mg IV放疗 + 尼妥珠单抗(60-66 Gy) + 200 mg i.v.规范剂量放疗(60-66 Gy) (2 Gy/fraction)92例不能手术的晚期头颈部鳞癌 仅发生轻至中度的尼妥珠单抗相关不良反响 首剂注射相关不良反响 (3/46) 严重不良事件 (1/46): 1例病人在初次用药时发生了心率下降,支气管痉挛及荨麻疹 等一系列,注射停顿后一切病例均完全恢复 没有发生III-IV度不良反响I. J. Radiation Oncology, V

9、olume 69, Number 3, Supp, 2007Clinical Trial Sponsored by BBPLResponse尼妥珠单抗尼妥珠单抗 +CT+RT(n=20)CT+RT (n=20) p- valueNo.%No.%CR189014700.375PR210000.489SD-PD006300.033OR20100.0014700.020代号阐明代号阐明: CR: 完全缓解完全缓解, PR: 部分缓解部分缓解, SD: 疾病稳定疾病稳定, PD: 疾病进展疾病进展, OR: 有效率有效率 (OR = CR+PR). 每组有每组有1例病例淋巴结出现进展,例病例淋巴结出现

10、进展,在挽救治疗后获得完全缓解在挽救治疗后获得完全缓解Response尼妥珠单抗尼妥珠单抗 + RT(N=17)RT (N=19) p- valueNo.%No.%CR1270.59631.580.044PR15.8815.261.000SD-15.261.000PD423.531157.890.049OR1376.47736.840.023尼妥珠单抗 +化疗+放疗尼妥珠单抗 +放疗小儿 II期临床研讨24例高分化脑胶质瘤患者,对既往治疗放疗化疗手术耐药或复发week1 2 3 4 5 6 8 9 12 15 18 21停顿治疗或仅停顿治疗或仅慈悲赠药慈悲赠药诱导治疗诱导治疗:尼妥珠单抗尼妥珠

11、单抗 150mg/m注射注射30min, 每周用药每周用药监测毒性及病症监测毒性及病症稳定治疗稳定治疗:尼妥珠单抗尼妥珠单抗 150mg/m注射注射30min, 每三周用药一次每三周用药一次监测毒性及病症监测毒性及病症I I I I I I I I I I I I诊断诊断/MRTJournal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S , 2006: 1522Clinical Trial Sponsored by Oncoscience不良反响:CTCI/II: 发热,胃

12、肠炎,低钾血症,觉得异常,乏力,支气管炎,皮疹,呕吐 未发生研讨药物相关的严重不良事件 严重不良事件大多和肿瘤进展有关:共济失调,延髓麻木,眩晕,定向妨碍,幻视,焦躁,循环发作,呼吸衰竭,呕吐,嗜睡.另有3例严重不良事件分别为:软组织感染,呼吸道感染及丙酮酸血症 稳定治疗尚未发生不良反响中位生存期: 9.1 月患者,女,患者,女,10.5岁岁, 广泛性原发脑桥胶质瘤广泛性原发脑桥胶质瘤T2 加权加权治疗前治疗前 Nov 22nd 2004 诱导治疗后诱导治疗后, Jan 18th 2005 3.7 cm x 4.4 cm x 3.5 cm2.7 cm x 2.2 cm x 2.5 cm治疗小儿

13、高分化脑胶质瘤的治疗小儿高分化脑胶质瘤的II期临床实验期临床实验- 结果结果: 016号病例号病例-成人II期临床实验 29 例胶质母细胞瘤 (GB)及多形性胶质细胞瘤 (AA) 有8例病人发生了1度或2度的不良反响:寒颤,恶心,发热,衰弱,食欲下降,嗜睡,转氨酶及碱性磷酸酶增高. 最常见的非研讨药物相关的不良反响为头痛 没有病人发生痤疮样皮疹及过敏反响 一例病人发生了抗独特型反响 (IgG 型),经ELISA方法检测,与尼妥珠单抗无关. 尼妥珠单抗 200 mg,每周用药全脑放疗,总剂量为50-60 Gy. Cancer Biology & Therapy 5:4, 375-379,

14、 April 2006Clinical Trial Sponsored by CIMGroup平均(months)中位(months)GBM20.4517.47AA36.03-Overall26.7222.17Overall Survival for all patients from InclusionSVINCL6050403020100Cum Survival1,21,0,8,6,4,2Survival FunctionCensoredYHH, 03Feb 13, 2002Lesion: 36.15 x 25.88 mmJun 13, 2002Feb 7, 2002Lesion: 44.

15、2 x 34.06 mmEne 28, 2003DCR, 01脑肿瘤治疗疗效察看 EGFR高表达的肿瘤高表达的肿瘤:头颈部鳞癌头颈部鳞癌 80 100 % 胰腺癌胰腺癌 80 - 100 %高分化胶质瘤高分化胶质瘤 80非小细胞肺癌非小细胞肺癌40 - 80 %乳腺癌乳腺癌14 - 91 %结直肠癌结直肠癌 25 - 77 %卵巢癌卵巢癌 35 - 70 % 食管癌及晚期胃癌食管癌及晚期胃癌 33 - 74 %H&NPancreasNSCLCAbstract-Poster 1522, ASCO Meeting 2006Abstract-Poster 2006, ASCO Meeting

16、 2007Clinical Trial Sponsored by Oncoscience 运用传统EGFr抗治疗的病例中,大约15%-20%的病例会发生III到IV度不良反响,但到目前为止尼妥珠单抗尚未发现上述毒性抗EGFR治疗的平安性Cetuximab (Oncology 2021, 3:5) Cetuximab (Am FamiPhys77( 3) 2021) Cetuximab (N Engl J Med; 2005:353)Clinical Lung Cancer. 8 Suppl 1; 2006 (European Journal of Cancer Care, 2007, 16,

17、439443)(European Journal of Cancer Care, 2007, 16, 439443)Erbitux 放疗 (n=208)尼妥珠单抗 放疗 (n=125*)Vectibix 最佳支持治疗(n=229)最佳支持治疗(n=234)皮疹 3-4度 17%VERY RARE14%0%皮疹* - 所有分级87%9%90%6% 瘙痒16%VERY RARE57%2%低镁血症- 所有分级50%VERY RARE39%2%恶心49%22%23%16%腹泻19%9%21%1%便秘35%14%21%9%呕吐29%14%19%12%* 治疗来源于一切已完成的临床实验,数据还在进一步搜集

18、中治疗来源于一切已完成的临床实验,数据还在进一步搜集中低低EGFR 表达表达尼妥珠单抗尼妥珠单抗CetuximabPanitumumab高高 EGFR 表达表达 低EGFR表达:在低EGFR表达的细胞外表,尼妥珠单抗并不在细胞外表聚集, 这样就维护了正常的组织:皮肤,消化道黏膜及肾脏 在EGFR高表达的组织里,尼妥珠单抗与细胞外表呈双价结合,在一切抗体结合方式最稳定EGFR-Mab单价结合与双价结合表示图新药 EGF 疫苗 结合抗EGFr治疗EGFRTGFEGF尼妥珠单抗单克隆抗体EGF 疫苗TGF 疫苗 HER-1疫苗EGFEGF vaccine针对针对EGF的免疫应对的免疫应对No sig

19、nal目前为止在临床实验中得到的结果. 在古巴进展过五项1-2期的临床实验 在古巴、加拿大及英国进展过两项2期临床实验 在古巴正在进展一项3期临床实验 在马来西亚正在进展2-3期临床实验共有超出共有超出500例晚例晚期肿瘤患者结果过期肿瘤患者结果过 EGF疫苗的治疗疫苗的治疗. 产生免疫应对产生免疫应对 平安平安 延伸生存延伸生存 提高生活质量提高生活质量多项在1-2期在晚期非小细胞肺癌临床实验结果的荟萃分析一切疫苗治疗的病人的生存时间与同时期的历史对照相比有明显延伸疫苗组疫苗组 ( n=83 ) 平均平均: 9,83 months 中位中位: 8 months 对照组对照组 (n=163)

20、mean: 6,2 months median: 4,1 months log rank test: p=0.0001G. Gonzlez et al: human Vaccines3:1, 8-13, 2007* p0.05 compared to Vaccine GroupMedian Survival by Anti-EGF Ab Response and Treatment GroupSurvival Functionssurvival from inclusion (months)6050403020100-10Cum Survival1,21,0,8,6,4,20,0-,2Clin

21、ical Trial Sponsored by CIM一线化疗EGF 肿瘤疫苗肿瘤疫苗: 每每月用药一次,再月用药一次,再免疫免疫最正确支持治最正确支持治疗疗最正确支持治最正确支持治疗疗EGF 肿瘤疫苗肿瘤疫苗: 共注射共注射5次次 随机化IIIB及及IV期期 NSCLCn = 8040 疫苗组疫苗组40 对照组对照组评价评价免疫原性免疫原性 平安性平安性生存生存古巴的EGF疫苗2期临床实验Neninger E et al: JCO, 26 (9), 2021Clinical Trial Sponsored by CIM疫苗治疗组的病例生存时间较对照组明显延伸.Survival FunctionsSURVIVAL50403020100-10Cum Survival1,21,0,8,6,4,20,0Codigo Grupocontrolcontrol-censoredvacunavacuna-censoredLog Rank Test: p = 0.0124Group平均生存时间平均生存时间 (months)中位生存时间中位生存时间(months)疫苗组疫苗组18.5311.47对照组对照组7.555.33 ANTIBODY TITER

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