DPP4抑制剂联合二甲双胍临床治疗优势课件

1、西格列汀和二甲双胍联合治疗西格列汀和二甲双胍联合治疗全球与中国临床研究全球与中国临床研究2内内 容容西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨3ukpds:血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化新诊断的超重新诊断的超重2型糖尿病患者型糖尿病患者. 传统治疗传统治疗 = 饮食治疗饮食治疗; ukpds = uk prospective diabetes studyadapted with

2、 permission from ukpds group. lancet 1998;352:854865.单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍传统治疗传统治疗 (n=200)氯磺丙脲氯磺丙脲 (n=129)格列苯脲格列苯脲 (n=149)二甲双胍二甲双胍 (n=181)胰岛素胰岛素 (n=199)369098760随机化后时间（年）随机化后时间（年）平均平均 hba1c (%)4adapted with permission from kahn se et al. nejm 2006;355:2427-2443.adopt: 单药治疗失败率随着时间延长而增加单药

3、治疗失败率随着时间延长而增加kaplan-meier 评估单药治疗累积失败率评估单药治疗累积失败率 (fpg180 mg/dl)第第5年年单药治疗的累积失败率单药治疗的累积失败率 (%)(%)年年格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮有风险的患者数有风险的患者数罗格列酮罗格列酮139312071078957844324二甲双胍二甲双胍139712051076950818311格列苯脲格列苯脲133711149587816172185高血糖高血糖胰岛细胞功能障碍胰岛细胞功能障碍细胞胰岛素分泌减少细胞胰岛素分泌减少细胞细胞 胰高糖素分泌增多胰高糖素分泌增多胰岛素抵抗胰岛素抵抗 adapt

4、ed with permission from inzucchi se. jama 2002;287:360372; porte d jr, kahn se. clin invest med 1995;18:247254.肝肝肝糖生成增加肝糖生成增加外周组织外周组织葡萄糖摄取减低葡萄糖摄取减低脂肪分解增加脂肪分解增加胰岛细胞功能障碍与胰岛素抵抗胰岛细胞功能障碍与胰岛素抵抗2型糖尿病的病理机制型糖尿病的病理机制6 62型糖尿病胰岛细胞功能障碍型糖尿病胰岛细胞功能障碍正常人群正常人群细胞细胞胰高糖素胰高糖素细胞细胞胰岛素胰岛素细胞类型细胞类型激素激素生理作用生理作用2型糖尿病中的异常表现型糖尿病中

5、的异常表现细胞细胞胰高糖素胰高糖素刺激肝脏输出葡萄糖以避免低血糖刺激肝脏输出葡萄糖以避免低血糖进餐后不被抑制，加重高血糖进餐后不被抑制，加重高血糖细胞细胞胰岛素胰岛素促进肝脏和外周组织对葡萄糖的摄取促进肝脏和外周组织对葡萄糖的摄取胰岛素释放延迟、分泌减少致高血糖胰岛素释放延迟、分泌减少致高血糖adapted with permission from rhodes cj. science 2005; 307:380-384; gerich je. international rev phys 1981; 24:243-275; muller wa et al. n engl j med 1970

6、: 283:109-115.2 2型糖尿病型糖尿病 胰岛细胞数目减少胰岛细胞数目减少 细胞细胞/胰岛细胞下降胰岛细胞下降胰腺胰腺胰腺胰腺7 7现有口服药物的作用靶点现有口服药物的作用靶点降低血糖降低血糖双胍类双胍类tzds tzds 双胍类双胍类 肠肠延缓碳水化合物吸收延缓碳水化合物吸收 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类胰腺胰腺细胞细胞增加胰岛素分泌增加胰岛素分泌 肝脏肝脏减少肝糖生成减少肝糖生成-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂tzd = thiazolidinedionesadapted from inzucchi se. jama 2002;287:360372. 肌肉和脂肪组织肌肉和脂肪组织增加

7、葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取,减少脂肪分解减少脂肪分解8 8葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素 从从细胞细胞(glp-1 和和 gip)adapted from brubaker pl, drucker dj endocrinology 2004;145:26532659; zander m et al lancet 2002;359:824830; ahrn b curr diab rep 2003;3:365372; buse jb et al. in williams textbook of endocrinology. 10th ed. philadelphia, saunders, 200

8、3:14271483.高血糖高血糖dpp-4抑制剂通过增加肠促胰岛激素水平改善血糖抑制剂通过增加肠促胰岛激素水平改善血糖 胰高糖素从从 细胞细胞(glp-1)(glp-1)葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性肠促胰岛激素释放肠促胰岛激素释放胰腺胰腺-cells-cells 胰岛素增加胰岛素增加葡萄糖摄取葡萄糖摄取食物摄入食物摄入消化道消化道失活的肠促失活的肠促胰岛激素胰岛激素血糖改善血糖改善dpp-4 enzymedpp-4 dpp-4 抑制剂抑制剂xdpp-4 = dipeptidyl peptidase 4 胰岛素胰岛素 胰高糖素胰高糖素 减少肝糖输出减少肝糖输出9西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西

9、格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性 两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖 两药联合作用协同，机制互补两药联合作用协同，机制互补 二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗 西格列汀增加西格列汀增加glp-1水平抑制胰高糖素而减少肝糖输出水平抑制胰高糖素而减少肝糖输出 西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌 两药联合不增加体重两药联合不增加体重 两药联合低血糖发生风险低两药联合低血糖发生风险低adapted from williams-herman et al, poster presentatio

10、n idf 19th world diabetes congress, south africa, 2006; nauck ma, et al diabetes obes metab 2007;9:194205.10内内 容容西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨11西格列汀联合二甲双胍临床试验概览试验编号对照药物样本量治疗时间初始联合西格列汀+二甲双胍pn036二甲双胍+安慰剂109124/52/104周pn

11、079二甲双胍+安慰剂125018/44周pn066吡格列酮+安慰剂52632周添加治疗西格列汀+二甲双胍pn020二甲双胍+安慰剂70124/104周pn024二甲双胍+格列吡嗪117252/104周pn053二甲双胍+安慰剂19018/30周pn801二甲双胍+安慰剂18618周pn803二甲双胍+格列美脲103530周pn074二甲双胍+安慰剂39524周12复方固定制剂初始联合治疗复方固定制剂初始联合治疗079079研究设计研究设计第第1天天随机分组随机分组第第44周周筛选期筛选期phase aphase b筛选筛选第第1 周周18 周周a二甲双胍二甲双胍4周内由周内由500 mg b

12、id 滴定至滴定至1000 mg bid over. 不能耐受最大剂量者允许将剂量下调至不能耐受最大剂量者允许将剂量下调至 西格列汀西格列汀/二甲双胍二甲双胍 fdc 50/500 mg bid 或二甲双胍或二甲双胍 500 mg bid.r26 周周第第18周周t2dm, t2dm, 年龄年龄1878 1878 岁岁, , 停用停用aha aha 4 4 月月, hba, hba1c 1c 7.5%7.5%西格列汀西格列汀 50 mg bid + 二甲双胍二甲双胍 1000 bida (n=626)二甲双胍二甲双胍 1000 mg bida (n=624)c. reasner, et al.

13、 diabetes, obes, metab. 2011;13:644-65213初始联合治疗血糖控制优于二甲双胍单药治疗初始联合治疗血糖控制优于二甲双胍单药治疗（079研究）研究）西格列汀西格列汀/ /二甲双二甲双胍胍 fdc fdc二甲双胍二甲双胍hba1c较基线改变值（较基线改变值（%）* *与二甲双胍组相比，与二甲双胍组相比，p0.001p0.001c. reasner, et al. diabetes, obes, metab. 2011;13:644-65214初始联合治疗可以显著改善初始联合治疗可以显著改善细胞功能指标细胞功能指标（079研究）研究）胰岛素原胰岛素原/ /胰岛素胰

14、岛素homa-全分析集人群全分析集人群n=458n=469n=456n=46522.8a (p=0.004)0.052a (p=0.002)a组间差异组间差异.fdc： ：复方固定制剂复方固定制剂. sitagliptin/metformin fdcmetforminls mean change from baselinels mean change from baseline基线: 0.556 0.518基线: 50.5 62.4c. reasner, et al. diabetes, obes, metab. 2011;13:644-65215周周0612 18 24 3038465462

15、707891104a1c (%)6.06.57.07.58.08.59.0sita 100 mg qd (n = 50)met 500 mg bid (n =64)met 1000 mg bid (n = 87)sita 50 mg + met 500 mg bid (n = 96)sita 50 mg + met 1000 mg bid (n = 105)西格列汀联合二甲双胍初始治疗持久稳定控制血糖西格列汀联合二甲双胍初始治疗持久稳定控制血糖（036研究）研究）1091例例t2dm初治患者（初治患者（hba1c7.5-11%,平均平均hba1c8.7%）进入随机双盲安慰剂对照研究。）进入随机

16、双盲安慰剂对照研究。共共906例患者完成例患者完成24周治疗后进入试验延长周治疗后进入试验延长30周治疗，周治疗，511例患者完成例患者完成54周进入延长周进入延长50周治疗周治疗williams-hermans, et al. current medical research and opinion.2009;25:569-8316符合方案人群第符合方案人群第5252周时较基线的改变周时较基线的改变, ,两治疗组均为两治疗组均为 0.67% 0.67% 达到非劣效于磺达到非劣效于磺脲类的主要假设脲类的主要假设磺脲类磺脲类a a + +二甲双胍二甲双胍 (n=411)(n=411)西格列汀西格

17、列汀b b + +二甲双胍二甲双胍 (n=382)(n=382)hbahba1c1c, % , % sese周周6.26.46.46.66.87.07.27.47.67.806121824303846528.08.2a a格列吡嗪缓释片格列吡嗪缓释片 20 mg/20 mg/天天; ; b b西格列汀西格列汀 100 mg/100 mg/天联合二甲双胍天联合二甲双胍 (1500 mg/(1500 mg/天天). ). lsm=lsm=最小二乘均值最小二乘均值. .se= se= 标准误标准误. .改编自改编自 nauck ma,. nauck ma,. diabetes obes metab.

18、 diabetes obes metab. 2007;9:1942052007;9:194205西格列汀联合二甲双胍非劣效于格列吡嗪联合二甲双胍西格列汀联合二甲双胍非劣效于格列吡嗪联合二甲双胍（024024研究）研究）二甲双胍单药不能充分控制血糖的二甲双胍单药不能充分控制血糖的t2dm患者中加用西格列汀的安全性和有效性研究患者中加用西格列汀的安全性和有效性研究074研究研究18研 究 目 的 研究在接受二甲双胍研究在接受二甲双胍500 mgbid,850 mg bid500 mgbid,850 mg bid但血糖控制不但血糖控制不良的中国良的中国2t2t型型dm,dm,与安慰剂相比与安慰剂相比

19、, ,加用西格列汀加用西格列汀100 mg qd100 mg qd的安全性和有效性的安全性和有效性方案pn074（10/09/08）19研究设计安慰剂安慰剂双盲治疗阶段双盲治疗阶段单盲安慰剂单盲安慰剂8 周周二甲双胍剂量稳定阶段二甲双胍剂量稳定阶段 接受二甲双胍单药治疗 270 mg/dl 第6周后到第12周结束，fpg 240 mg/dl 第12周后fpg 200 mg/dl西格列汀西格列汀100 mg每日一次每日一次二甲双胍剂量保持稳定（二甲双胍剂量保持稳定（500 mg每日两次或每日两次或850 mg每日两次）每日两次）二甲双胍滴定二甲双胍滴定筛选筛选二甲双胍剂量二甲双胍剂量增加阶段增加

20、阶段访视访视1访视访视2访视访视3第第-2周周访视访视4第第1天天访视访视5第第6周周访视访视6第第12周周访视访视7第第18周周访视访视8第第24周周r方案pn074（10/09/08）20西格列汀联合二甲双胍治疗显著降低西格列汀联合二甲双胍治疗显著降低hba1c第第24周时的周时的fas人群人群/locfa1c（%） 较基线的改变较基线的改变 （ls，95% ci）-0.14-1.02-1.5-1.0-0.50.0安慰剂（n=194）西格列汀 (n=191) = -0.88%；p0.001csr pn074（03/28/11）21hba1c随治疗时间的改变（整体队列）随治疗时间的改变（整体

21、队列）a1c(%)(最小均方平均值最小均方平均值 se）fas人群人群/locf = -0.88%p0.001061218247.27.47.67.88.08.28.48.6西格列汀西格列汀安慰剂安慰剂周csr pn074（03/28/11）22基线水平较高者联合治疗后基线水平较高者联合治疗后hba1c下降更显著下降更显著第第24周时的周时的fas人群人群/locfa1c（%） 较基线的改变较基线的改变（ls，95% ci） （95% ci）csr pn074（03/28/11）23联合治疗可使更多患者联合治疗可使更多患者hba1c达标达标第第24周时的周时的fas人群人群/locf患者百分数

22、患者百分数 = 6.2% p0.001 = 6.0% p0.001 = 比值比比值比csr pn074（03/28/11）24联合治疗显著降低联合治疗显著降低hba1c、pmg、fpg水平水平第24周时的fas人群/locf较基线的改变较基线的改变（最小均方平均值，（最小均方平均值，95% ci）n=194n=191 = -0.88%； ；p0.001 = -33.3 mg/dl； ；p0.001西格列汀安慰剂 = -20.9 mg/dl； ；p0.001a1c（%）fpg（mg/dl）pmg（mg/dl）n=163n=173n=195n=191csr pn074（03/28/11）25联合治

23、疗与二甲双胍治疗在联合治疗与二甲双胍治疗在细胞功能指标上无明显差异细胞功能指标上无明显差异fas 人群人群/locf 西格列汀西格列汀 100 mg安慰剂安慰剂差异差异 vs. 安慰剂安慰剂 (95%ci)n较基线改变值较基线改变值 (ls mean)n较基线改变值较基线改变值 (ls mean)空腹胰岛素空腹胰岛素 (iu/ml)1740.4 (-0.5, 1.3)166-0.1 (-1.0, 0.8)0.5 (-0.7, 1.7)homa-1746.3 (0.4, 12.1)1641.7 (-4.3, 7.7)4.6 (-3.3, 12.4)homa-ir174-0.1 (-0.4, 0.

24、3)164-0.1 (-0.5, 0.3)0.0 (-0.5, 0.5)quicki174 0.006 (0.001, 0.010) 164 0.005 (0.000, 0.010)0.001 (-0.005, 0.007)csr pn074（03/28/11）26联合治疗与单药治疗不良事件发生相似联合治疗与单药治疗不良事件发生相似不包括接受血糖补救治疗后的数据不包括接受血糖补救治疗后的数据（apat）西格列汀西格列汀 n=197 nn=197 n（%） 安慰剂安慰剂 n=198 nn=198 n（%） 差异差异 （95% ci95% ci）出现出现 1 1种种ae ae 56（28.4） 6

25、0（30.3） -2.0（-10.9，7.0）出现药物相关出现药物相关ae ae 12（6.1） 8（4.0） 2.1（-2.4，6.8）出现严重出现严重ae ae 7（3.6） 5（2.5） 1.0（-2.7，5.0）出现严重药物相关出现严重药物相关ae ae 0（0.0） 1（0.5）死亡死亡 0（0.0） 0（0.0）因因aeae终止终止8（4.1） 4（2.0） 2.0（-1.5，6.0）因药物相关因药物相关aeae终止终止3（1.5） 1（0.5）因严重因严重aeae终止终止6（3.0） 1（0.5） 2.5（-0.1，6.0）因严重药物相关因严重药物相关aeae终止终止0（0.0）

26、 0（0.0）csr pn074（03/28/11）27联合治疗不增加低血糖和联合治疗不增加低血糖和gi不良反应不良反应 西格列汀西格列汀 100 mgn=197安慰剂安慰剂 n=198与安慰剂的差异百分数与安慰剂的差异百分数p-值值n（%）n（%） 低血糖低血糖1（0.5）3（1.5）-1.1（-4.0，1.4）0.295所有胃肠道所有胃肠道aeae8（4.1）5（2.5）腹痛腹痛3（1.5）0（0.0）1.5（-0.4，4.4）0.084腹泻腹泻4（2.0）1（0.5）1.5（-1.0，4.6）0.179恶心恶心0（0.0）0（0.0）呕吐呕吐1（0.5）0（0.0）0.5（-1.4，2.

27、8）0.327不包括接受血糖补救治疗之后的数据不包括接受血糖补救治疗之后的数据（apat/dao）腹痛包括下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适和胃痛腹痛包括下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适和胃痛,低血糖可能无症状也可能有症状低血糖可能无症状也可能有症状csr pn074（03/28/11）28联合治疗不增加体重联合治疗不增加体重不包括接受血糖补救治疗之后的数据（不包括接受血糖补救治疗之后的数据（apat/daoapat/dao）体重（体重（kg） 较基线的改变（最小较基线的改变（最小均方平均值均方平均值 95% ci） = 0.5kg；p=0.01806121824-1.0-0.8-0.6-0.4-0

28、.20.00.20.40.6西格列汀安慰剂周csr pn074（03/28/11）29小小 结结 在经二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的中国在经二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的中国t2dmt2dm患者患者 中中, ,在二甲双胍治疗基础上加用西格列汀在二甲双胍治疗基础上加用西格列汀100 mgqd,100 mgqd,连续连续 治疗治疗2424周周, ,血糖控制血糖控制(a1c(a1c、fpgfpg和和2hpmg)2hpmg)得到明显改善得到明显改善 且耐受性良好且耐受性良好 在西格列汀治疗组观察到血糖控制改善未伴随低血糖发生在西格列汀治疗组观察到血糖控制改善未伴随低血糖发生 率增加或体重改变率增加

29、或体重改变, ,并在两种二甲双胍剂量组并在两种二甲双胍剂量组（10001000或或 1700 1700 mg/mg/天天）之间基本一致之间基本一致csr pn074（03/28/11）30内内 容容西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨3131对比单药治疗对比单药治疗,西格列汀与二甲双胍联合治疗西格列汀与二甲双胍联合治疗可使活性可使活性glp-1水平升高更多水平升高更多安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍 1000 mg 西格列汀西格列汀 100 mg 西格列汀西格列汀 100 mg +二甲双胍二甲双胍 1000