验证与确认培训讲义

1、GMP相关知识培训确认与验证2017年 企业建立药品质量管理体系的目标是确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。验证是GMPr基本组成部分。其指导思想是“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”。确认与验证的定义： 确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 验证与确认的关系： 验证和确认本质上是相同的概念 确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器 验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统 在此意义上，确认是验证的一部分。

2、验证与确认的范围： 1、采用新的生产处方或工艺前； 2、间隔一定周期后进行再确认或再认证； 3、原辅料、与药品直接接触的包装材料等发生主要变更时； 4、设备、公用设施和系统、生产工艺以及规程，检验方法发生变更。验证与再验证： 验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 再验证一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。工艺验证与工艺优选： 工艺验证证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。 工艺优选工艺开发的一个阶段，对

3、工艺条件的优化过程。最差条件与挑战性试验： 最差条件在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。 挑战性试验确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。应用领域 风险管理目标 推荐工具 验证管理 通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量

4、属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险 失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟 设施、设备和公用系统的确认 有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。 危害性分析、决策树、失效模式和影响分析 工艺验证 通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的键质量属性相关联的。 过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析 清洁验证 通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。

5、验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。 关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图 第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 验证状态保持的主要手段有： 预防性维护保养（设备） 校验（设备) 变更控制(质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制） 产品年度回顾（质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理） 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。 第一百四十五条企业应当制定验证

6、总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。验证组织及职责： 对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以需要成立组织机构并且由专人进行管理。验证的职能机构的职责： 通常验证机构的职责包括但不限于： 验证管理和操作规程的制订和修订； 变更控制的审核； 验证计划、验证方案的制订

7、和监督实施； 参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证； 企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。验证文件的管理： 由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理（包括文件的生效、借阅、复印、报废等）。验证文件的标志是验证资料具备可追溯性的重要手段，同其它质量文件一样，每一文件必须用唯一的编号进行标志。验证文件必须经专业人员和相关生产和质量管理人员审核，质量受权人批准签字。 验证文件包括： 验证总计划 (VMP) 验证方案 验证记录 验证报告 标准操作规程(SOPs) 验证总计划( validation Master Plan，VMP)： 又称

8、验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。 是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。 阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。 制定验证总计划（VMP）的目的 保证验证方法的一致性和合理性 界定工艺、设备，使其处于受控状态 是制定验证程序、方案及报告的基础 为验证的有效实施提供保证 作为相关人员的培训工具验证总计划至少包括以下信息： 验证必须遵循的指导方针与指南； 详细说明验证活动中相关部门的职责； 概述企业所有的验证活动； 项目进度计划。验证总计划（VMP）

9、所包含的内容： 批准页和目录 介绍和目的 设施和工艺描述 人员、计划和时间表 验证委员会成员职责 工艺控制因素 需验证的设备、仪器、工艺和系统, 合格标准 文件，如验证方案和报告 标准操作规程 (SOPs) 培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准 分析方法的验证； 计算机系统验证； 下次验证的间隔周期； 下次验证的间隔时间； 新工艺的周期验证； 意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败； 关键可接受的标准； 确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等 相关的SOPs列表 计划

10、和日程 验证的场地分析方法的验证； 计算机系统验证； 下次验证的间隔周期； 下次验证的间隔时间； 新工艺的周期验证； 意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败； 关键可接受的标准； 确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等 相关的SOPs列表 计划和日程 验证的场地验证方案： 应该能够清楚地描述出验证程序。 至应少应该包括： 重要的背景信息，验证目的，范围 人员职责，运行操作SOP的描述 设备（包括验证前后的校验） 相关产品和工艺的标准、操作规程，验证类型和频率应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数 附录、

11、验证原料记录规格。 验证方案应在审核并得到批准后实施。验证报告： 应反映验证方案的要素 内容至少包括： 简介概述验证总结的内容和目的。 系统描述 对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。 相关的验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。 人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。 验证的实施情况 预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。 验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。 验证实施的结果 各种验证试验的主

12、要结果。 偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。验证的结论 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。确认：

13、确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设计阶段。 根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安装确认(IQ)和运行确认(OQ)，因为设备、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能。设备、公用设施和系统随后应按照常规计划进行维护、监控和校准。 主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ、OQ和PQ 确认期间，应准备操作、维护和校验的所有SOP。 应对操作人员进行培训并保存培训记录。 设计确认：应提供文件证据证明符合设计标准。安装确认： 应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。 在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸、手册、备件清

14、单、供应商详情。 控制和测量装置应经校验。运行确认： 应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作。 应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限（包括最差条件）时都能正常运行。 应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。 应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。性能确认： 应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准。 应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一致性。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注

15、册要求的产品。工艺验证方法： 前验证 Ø 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证Ø 适用于正常使用前的新设备/新工艺 同步验证Ø 指在工艺常规运行的同时进行的验证Ø 一般为前三批产品，为连续的三个全批量Ø 风险大，比较少用 回顾性验证Ø 对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上Ø 常用于非无菌生产工艺第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 第

16、一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。再验证的分类： 强制性再验证 改变性再验证 定期再验证影响验证状态的变更包括： 起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布）； 起始物料生产商的变更： 将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装）； 内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）； 生产工艺的变更； 设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障）； 生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或

17、采用新的水处理方法）； 出现不良的质量趋势； 基于新知识而出现的新情况，如新技术； 改变配套支持系统； 检验方法的变更。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 明确了对清洁验证的要求。强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。并且应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够被证实的。 强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每

18、种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。要求：1.建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。 2.建立书面的清洗方法验证通则要求。 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。 3.对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法

19、的灵敏度）。 4.按验证计划进行验证工作，记录验证结果。 5.做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。 清洁规程的要点:l 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）；l 装配：按说明书、示意图要求装配；l 干燥：明确清洗后干燥的方式和参数；l 检查：符合预定的标准；清洗SOP的制定: 制定SOP是清洁验证的先决条件 参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。（可重复的方式是很重要的） 为了证明方法是经过验证的，成功的，至少要对清洁程序进行三次连续的应用。分析方法: 应确定用来测定残

20、留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。 分析技术的进展，使得生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。但如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。只说明样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。常用仪器方法：检验方法应经过验证。检验方法对被检测 物质应有足够的专属性和灵敏度。 方法验证还包括检测限度，精密度，线性范围，回收率试验。取 样:通常有两种取样方法:1、常用和较好方法的是从设备表面直接取样； 2、另一种方法用冲洗溶液法。 两种方法结合使用效果好。清洁中使用清洁剂问题：在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不会提供具体成分，这使用户难以判断残留

21、物。 对于产品残留，企业评价清洗程序去除残留的效果是能做到的。 但是，清洁剂的残留不同于产品残留，不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。所以我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者使用很严格的分析方法检测残留很低）。 清洁剂应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清 洁剂。 要考虑使用的清洁剂与产品产生的副产物。 不得使用类、类有机溶剂作为清洁剂(致癌并对环境有害)。清洁剂的残留怎样做？假设使用Na2CO3溶液清洗，我们可以参照纯化水测电导率来控制, 如果参照物质是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加电导率来做就可以了（标准浓度（10ppm）的Na2CO3溶液，看电导率

22、是多少，假设是11us/cm，那咱们就把限度定为小于11us/cm）；建立残留限度的标准 1、 残留物浓度限度10×106 2、 最低日治疗剂量的1/1000 3、 微生物污染控制标准对某些抗过敏成分(例如，青霉素，头孢菌素)和高效物质(例如，雌性类固醇，雄性类固醇和细胞毒素)的清洁残留不应该被现有使用的分析方法发现。 事实上这就意味着对于此类产品要有专门的生产设施。 限度和接受标准：（1）目测检测：洁净、干燥、 无嗅l 在每个清洗验证的方案中都必须包括该接受限度；l 在每次清洗完成后都必须进行检查并对检查结果进行记录；l 应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准；注意: 在进行无嗅

23、检查时考虑到产品的安全问题。（2）化学残留可接受限度： 浓度限度：十万分之一（10ppm） 在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（10ppm），最高允许十万分之一残留源于食品法规，食品法规允许某一有害物质作为食物链存在于动物和家禽中存在的水平。 实验室通常配备的仪器如HPLC，紫外可见分光光度计、薄层色谱等的灵敏度一般都能达到10×106 以上，因此该限度标准不难被检验。 设下批产品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度最高为10×106，即10mgkg，则残留物总量最大为B×10×10610B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的

24、与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为SA(cm2)，则表面残留物限度L 为10BSA(mgcm2)。 千分之一残留限度的计算 MTDa = 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量； Nb = 清洗后产品的批量； MDDb = 清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量； Sb = 清洗后产品活性成分含量的百分比(%w/w)。 数据1/1000源于三个因素。首先，一般认为药物的十分之 一处方剂量是无效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。 L1 人体最大可允许的残留量 方法1：L1=NOEL 活性物质对人体无显著影响水平值方法2： 日治疗剂量（TD）乘以安全因子（SF） L1 = TD*SF

25、 外用产品 ：SF=1/101/100 口服产品：SF=1/1001/1000 新的化学物质/无菌产品：SF=1/10001/10000v L2 最大可允许进入后续产品的残留物总量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（产品组中批量）/HDD（最大日服用剂量）的最小值 v L3 取样棉签中所允许的最大残留量 SS 取样面积，一般区100cm2 SES 产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积 SR 取样效率 验证结果应>60%,在计算时可接受限度取样效率采用50% L 3=L2 *（SS/SES）*SR棉签取样可接受限度L3 （L1*（LDR）*SS*SR= SES(3) 微

26、生物残留清洗的微生物验证应该和清洗的化学验证同步进行。棉签擦拭法：洗出液取样或压痕法采样；淋洗液法：取定量的淋洗液过滤后，取滤膜培养。设备的放置时间和连续使用时间： 设备使用后到开始清洁的最长放置时间 设备清洗后到开始使用的最长放置时间 考察项目： 微生物指标 产品外观 降解产物 第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。 强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状态的有效控制。 验证检查中常见的问题及缺陷： 无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责。 验证管理缺少系统性和计划性。 验证文件无系统编号，可追溯性差。 验证文件不完整，原始记

27、录和原始资料未以文件形式归档，验证数据没有进行汇总评价，无偏差漏项记录与调查，无再验证的规定，无验证相关人员的培训记录。 验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告等。 验证方案制订的不合理，可操作性差。 验证方案内容未针对企业产品质量特性要求，进行适宜的验证项目考察。 验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格；验证实施过程中使用记录、表格的内容与方案中的内容不一致 验证方案内容未针对企业产品质量特性要求进行适宜的验证项目考察。 验证方案、记录和报告没有进行整理归档；验证记录与验证方案要求不相符合 个别验证数据填写不准确或数据缺乏真实性。 对验证数据未进行总汇统计分析。 验证记录内容填

28、写不全，缺少原始性，如验证实施时间、操作过程记录、相应的验证数据等。 验证过程发生偏差时，无偏差处理的相关补充说明和记录。 验证实施时未严格按照验证方案的内容进行，且未进行变更说明。 空气净化系统、工艺用水系统验证方案制定内容不完善，缺少参数监测示意图。 空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。 空气净化系统洁净区监测频次与验证文件规定不一致。 空气净化系统洁净度部分测试项目原始记录不全，如沉降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平均菌落数；尘埃粒子数测试值未进行UCL值计算。 工艺用水系统验证无水系统循环取样示意图