细菌的程序性细胞死亡

1、第 23卷 第 5期vo l. 23 no. 5重 庆 工 学 院 学 报 (自然科学 )jou rna l of chongq ing in stitu te of techno logy (n a tu ra l sc ience)2009年 5月m ay 20093细菌的程序性细胞死亡张霄 ,李二丽 ,冯永君(北京理工大学 生命学院 ,北京 100081 )programm ed c e ll d ea th of ba c ter iazhan g x iao, l i e r2li, fen g yong2jun( schoo l of l ife sc ience and tech

2、no logy, b e ijing in stitu te of techno logy, b e ijing 100081 , ch ina)a b stra c t: r e sea rch on the ro le and mo lecu la r m echan ism of p rogramm ed ce ll dea th in euka ryo ticp hysio logica l and p a tho logica l p roce ss becom e s a ho t a rea of b io logy. in recen t yea rs, som e re se

3、a rche s have showed tha t the re a lso exists the p henom enon of p rogramm ed ce ll dea th in p roka ryo tic bac te ria sim ila r to euka ryo te s. w hen bac te ria face som e environm en ta l stre sse s in the ir living cond ition s, the bac te ria l p rogramm ed ce ll dea th is one of the m ean

4、s of su rviva l to m a in ta in the sp ec ie s. w ith the excep tion of d iffe ren tia tion p roce ss in som e bac te ria, mo st bac te ria l p rogramm ed ce ll dea th p a thways dep end on the p a rticu la r toxin / an titoxin system ( ta system ) . cu rren tly, m azef system is one of the mo st in

5、2dep th stud ied ta system s. a t p re sen t, the re a re still m any doub ts and con trove rsie s in the regu la tion m echan ism s and b io logica l func tion s of bac te ria l p rogramm ed ce ll dea th, bu t the key po sition of bac te ria l p rogramm ed ce ll dea th in b io logica l evo lu tion

6、is ano the r a rea wo rth a tten tion and exp lo ring.key word s: bac te rium; p rogramm ed ce ll dea th; m echan ism; m azef system3 收稿日期 : 2009 - 03 - 10.基金项目 :国家自然科学基金资助项目 ( 30870055) .作者简介 :张霄 ( 1983 ) ,女 ,北京人 ,硕士研究生 ,主要从事细菌与植物 /环境互作研究 ; 李二丽 ( 1984 ) ,女 ,河北保定人 ,硕士研究生 ,主要从事细菌蛋白质的结构与功能 ;通讯作者 冯永君 (

7、 1973 ) ,男 ,博士后 ,副教授 ,主要从事微生物与宿主 /环境互作的分子机制研究 .摘要 :真核生物程序性细胞死亡现象在生理病理过程中的作用和分子机制是生物学的热点领域 , 近年来一些研究表明 ,某些原核细菌也存在与真核生物相似的程序性细胞死亡现象 . 在面临外界 严苛的生存条件时 ,程序性死亡是细菌维持种群生存的手段之一 . 除在分化过程中涉及的细胞自 溶现象外 ,大部分细菌的程序性细胞死亡依赖于特殊的毒素 /抗毒素系统 ( ta 系统 ) ,例如研究较 深入的 m azef系统 . 虽然目前关于细菌程序性死亡的具体调控机制和其生物学功能还存在着一 定的争议 ,其在生物演化过程中可

8、能的作用和地位已经引起了许多关注 .关 键 词 :细菌的程序性细胞死亡 ;细胞自溶现象 ; ta 系统 ; m azef系统 ;中图分类号 : q935 文献标识码 : a 文章编号 : 1671 - 0924 ( 2009 ) 05 - 0032 - 08表 1细菌细胞的程序性死亡和真核生物细胞凋亡现象的比较近年来 ,随着微生物学研究的不断深入 ,人们发现 ,越来越多的诸如细菌这样的低等原核生物 在生长繁殖过程中出乎意料地表现出一些集体行 为 . 这 类 现 象 被 称 为 微 生 物 的 群 体 感 应 调 节 ( quo rum sen sing) . 有些微生物正是依赖于此度过 由于环

9、境压力造成的生存危机 . 其中有一类基于 细胞群体行为的细菌生存适应性现象 , 由于其与 真核细胞凋亡 ( apop to sis)表现出相似的特点 ,而被称为细菌的程序性细胞死亡 ( bac te ria l p rogramm ed ce ll dea th) .真核 apop to sis细菌 pcd没有细胞器 ,不形成凋亡小体dna 断 裂 不 规 则 ,未发现 ttg形态变化有凋亡小体形成dna ladde rs,ttg上调生化特征射线 、温 度 刺 激 、活饥饿 、抗生素 、高温 、性氧 、细 胞 毒 素 、肿dna 损伤等诱因瘤坏死因子 等b c l2家族 、p53等涉及相关基因

10、ta 系统相关基因降 解 toxin 的 蛋 白 酶 ,如 c lp pa , lon等相关蛋白ca sp a se家族等1 细菌的程序性细胞死亡现象2 细菌程序性细胞死亡的机制细菌的程序性细胞死亡 ( pcd )是指由细胞内死亡程序介导的任意形式的细胞死亡现象 , 不管 其是由何种原因引起 , 以及是否表现真核细胞凋 亡所应出现的所有特征 1 . 早在 1954 年 , cohen和 b a rne r便发现大肠杆菌的胸腺嘧啶营养缺陷突变 株在胸腺嘧啶饥饿的情况下能够引起细胞死亡 , 称 为 胸 腺 嘧 啶 缺 乏 死 亡 ( thym ine le ss dea th, tld ) 2 ,

11、这是首次观察到的由于营养匮乏而导致 的细菌程序性死亡现象 , 而不是单纯的由于饥饿 造成的生 长 抑 制. 目 前 已 在 肠 杆 菌 属 、葡 萄 球 菌 属 、假单胞杆菌属 、芽胞杆菌属等多个不同菌属中 发现了不同种类的 pcd 现象的存在 3 ,而研究最 为深入的当数大肠杆菌这种模式生物 . 需要指出 的是 ,虽然细菌的程序性细胞死亡的概念是由真 核细胞凋亡所引出的 , 但由于原核细胞和真核细 胞的结构及生存环境 、信号调控等方面的差异 ,细 菌的 pcd 现象与传统意义上的细胞凋亡是有区别 的 (见表 1 ) . 对于多细胞生物 ,细胞凋亡在胚胎发 育 、免疫自稳与耐受 、肿瘤发生 、

12、炎症转归及细胞 的自然更新等生理 、病理过程中起着重要的调节 作用 4 . 而对于单细胞的原核生物 ,细菌的程序性 细胞死亡往往作为一种群体效应发挥作用 , 实质 上是一种利他性的自杀行为 , 以此来维持种群中 其他细菌的生存 ,应对外界的不良环境 ,为整个群 体的延续创造条件.2. 1 分化过程中的 pcd细菌的程序性细胞死亡现象大体可以归为 2 类 :一类是在细菌发生功能性分化时出现 ; 一类则 是在细菌对压力应激时出现 .在丝状固氮蓝藻异形胞的形成过程 中 , 异形胞中的细胞会丧失一些非固氮必需的功能 , 如光 合作用和合成某些蛋白质的能力等. 这些细胞在 为无固氮功能的细胞提供了足够的

13、固定化氮后 , 异形胞就会发生不可逆的死亡 5 . 而粘细菌所表 现的分化发育行为则与真核细胞的细胞凋亡更为 接近 . 在高浓度培养条件下 , 由于营养匮乏 , 营养 细胞可发生焦点性的有序聚集 , 在此过程中超过 三分之二的细胞发生自溶 , 而存活细胞则有序排 列形成子实体 ,内部细胞进一步分化为抗逆性的 粘孢子 6 .枯草芽孢杆菌 ( b. sub tilis) 的生 胞 过程 也是 近年来研究较多的领域 . 在这一过程中 ,母细胞的 死亡是 由 导 致 母 细 胞 自 溶 的 信 号 途 径 控 制 的. n ugroho等的研究表明 ,编码在母细胞自溶中起关 键 作 用 的 自 溶 素

14、 cw lh 和 cw lc 的 基 因 是 由 ekrna 聚合酶转录的 , 并受到 ge re 的影响 7 . 而一种被称为“cann iba lism ”(原 意为 同 类相 残现 象 )的机制 ,会推迟 b. sub tili的胞子形成. 孢子的 形成过程受到 spo0a 蛋白的调控. lo sick 等发现 , spo0a 对 skf 和 sdp 操 纵 子 起 调 控 作 用 8 . gonzález2pa sto r等进 一 步 证 实 9 - 10 , skf 操 纵 子 参34重 庆 工 学 院 学 报与生 孢 过 程 中 一 种 胞 外 死 亡 因 子 ( ext

15、race llu la rk illing fac to r)的合成 , 其基因产物 skfe 和 skff 蛋 白则表现出抗死亡因子活性 , 这 2 种蛋白形成了 一种泵的结构 ,可将死亡因子泵出细胞. sdp 操纵 子编码的 sdpc蛋白对产能有促进作用 ,有助于推 迟生孢过程的起始.2. 2 依赖于 ta 系统的 pcd另一类 pcd 现象则更为普遍. 当环境压力达 到一定程度时 ,某些细菌可以启动一系列级联调控 ,阻止缺陷细胞的继续分裂 ,诱导一些细胞发生程序性死亡 ,使种群的个体数维持在较低的水平 , 从而保证种群的存活 . 目前 ,针对这类 pcd 的研究 主要集中于细菌的毒素 -

16、 抗毒素 ( toxion2an titoxin, ta )系统. 最早的 ta 系统在 1982 年发现于大肠 杆菌低拷贝质粒中 11 ,其主要作用是通过隔离后 杀死机制来维持质粒的稳定性 . 最近研究表明 ,在 真细菌和古 细菌 的 染 色 体 上 也 存 在 着 ta 系 统. ta 系 统 的 定 位 呈 现 出 多 样 性 , 有 的 存 在 于 外 源 dna 岛 ,如噬菌体 、转座子 ,超内含子中也发现了 ta 系统的存在 12 . 其他的 ta 系统 , 如 m azef 则 存在于基因组染色体上 13 .ta 系统由一对独特基因组成的 ,下游基因编 码为稳定的毒素 , 该毒素

17、作用于细菌可以导致细 菌的死亡 ;上游基因编码能够使毒素失活 ,成为不 稳定的抗毒素. 毒素与抗毒素系统在细菌体内维 持着一种动态平衡 ,一般情况下 ,抗毒素与毒素相 互结合而不会对细菌构成威胁 . ta 系统的毒素都 是蛋白质 ,抗毒素成分有所不同. 根据抗毒素的成 分不同 , ta 系统分为 2 种类型 : 一种抗毒素是不 稳定的未翻 译的 反义 rna 分子 , 反 义 rna 分 子 对毒素 mrna 的翻译具有抑制作用 ,称为 型 ; 另 一种抗毒素是不稳定的蛋白质 , 可以与毒素蛋白 结合 ,称为 型 ta 系统. 对细菌质粒中的 ta 系统 的研究开展 较早 , 其 中对 型中

18、的 hok2sok 系 统 和 型中的 ccdab、pa re /d 系统等的途径和作用 机制的研究相对较为透彻 14 - 16 ,而对细菌染色体 中的 ta 系统的机制及生理功能等的研究则始于20世纪 90年代末期 ,研究相对滞后 .质粒作为染色体外能够自主复制的单 元 , 在 细菌的稳定性遗传中发挥着重要作用 , 因为它们很可能具有染色体基因组不能编码的 , 而对细菌繁殖必不可少的结构或功能序列 . 研究表明 ,质粒 倾向于形成一个核心区来保证质粒的复制 、种族 隔离稳定性及接合转移的顺利进行. 这种作用也 就是所谓的“隔离后杀死作用 ” 17 . 质粒隔离稳定 性是通过特异的质粒分离蛋白

19、 (在细胞分裂过程 中指导质粒复制到子代 ) 来实现 的 18 . 在细 胞分 裂过程中 ,分离蛋白激活 ,指引质粒复制到新的子 细胞中 . 由于抗毒素的降解速率比毒素快 ,就需要 不断的合成抗毒素以保持其量的相对稳定. 当子 代细胞中质粒缺失时 , 抗毒素不能合成而使得毒 素发挥作用导致细胞死亡 19 . ta 系统作为一种细 胞杀死系统 ,不同于肠菌素或者抗生素分泌到胞 外的作用 ,在胞内就可以起到抑菌或者杀菌的作 用 . 大部分的 ta 系统都是由毒素和抗毒素 2 个蛋 白共 同 作 用 , 也 有 一 些 抗 毒 素 单 独 发 挥 作 用 (m yxococcu s xan thu

20、s只具有毒素基因 m azf 20 ) , 或者需要第 3 个蛋白的参与 18 . 质粒上发现的第1个 ta 系统是 f质粒上的 ccd类型 系统. ccdb 作为细胞毒素能够抑制 dna 解旋酶的活性 ,抗毒 素 ccda 与 ccdb 结合所形成复合物能够识别 ccd 启动子区的操纵子 ,调节 ccd 启动子的转录 . 在 f 质粒消失的细菌中 , ccda 与 ccdb 降解的速率不 一致 , ccda 的降解速度较快 ,细胞中残余的 ccdb 就 会 导 致 细 胞 的 死 亡 21 . 研 究 发 现 质 粒 r1 / r100 , p1 , r k2 /r p4 和 r sf101

21、0 上都 存 在作 用于 dna 促旋酶的 ta 系统 22 ,并且大肠杆菌 r k2 质 粒的 pa re /d 模块和 r1 质粒的 kid / kis模块的毒 素作用位点已经明确 23 - 24 ,二者皆作用于 d nab.染色体上的 ta 系统也分为 型和 型 . 其中 型的 ta 系统更为普遍存在. 在 e. co li染色体m azef 25 - 26 ,上存 在 着 多 个 ta 系 统 , 至 少 包 括chpb ik 27 , re lb e 28 , yefm 2yoeb 29 , d inj 2yafq 30 和p rlf2yhav 31 . 其中研究最为广泛的当属 m

22、azef 和 re lb e 系 统 . 最 新 研 究 发 现 , m ycobac te rium tube rcu lo sis中 r v1991 ac 32 和 b ac illu s an th rac is中 的 pem k i 33 也属于 型 ta 系统 . 目 前 , 关于 ta 系统的功能还没有定论 . 有关研究表明 , ta 系统 的存在有 9种可能的功能 (垃圾基因 、维持基因组 的稳定性 、自私等位基因 、基因调控 、生长控制 、程序性细胞死亡 、抗菌素等 ) ,每个 ta 系统至少有其中的一种功能在染色体区域发挥作用 34 .培养物中出现了一种组成为 a sn2a

23、sn2trp 2a sn2a sn的五肽 分 子 可 以 作 为 胞 外 死 亡 因 子 ( ed f ) 参 与 m azef介导的 pcd. 通过在 大肠 杆菌 基 因组 中进 行同源比对 , ko lodk in2ga l等认为 , 6 - 磷酸葡萄糖 脱氢酶 ( g6 pd )很可能是这种五肽的最初来源 . 真 核细胞中 ,参与多条细胞凋亡途径的关键因子 ,同 时也参与正常生理代谢活动 , 例如电子传递链的 重要组成部 分 细 胞色 素 c , 已被 证 实 与 细 胞 凋亡的起始调控相关 , 且在脊椎动物细胞凋亡中 已发现磷酸戊糖分支途径与 ca sp a se - 2 的活性相 关

24、 40 ,所以可以推断 g6 pd 在细菌的 pcd 中也具 有重要作用. 这同时暗示 ,细菌的 pcd 现象是与其 代谢调控紧密相关的.3m azef系统介导的细菌 pcd最早被发现并被广泛研究的与细菌的程序性死亡有关的 ta 系统是大肠杆菌中的 m azef系统. 作为一个典型的 ta 系统的代表 , m azef系统具有 以下特点 35 : m aze为抗毒素 , m azf 为毒素 ,是一 种核糖核 酸 内 切 酶 , 可 在 aca 位 点 特 异 性 降 解 mrna 分子 ; m azf 为稳定的蛋白质 , m aze 为不稳 定蛋白 ,并可被 a tp 依赖的 c lp pa

25、丝氨酸蛋白酶 降解 ; m aze与 m azf相互作用 ,在生理条件下形成 36 m azf2 - m aze2 - m azf2 的 异 源 六 聚 体. m azef基因位 于 re l 操 纵 子 re la 基 因 的 下 游 , m aze 与m azf共表达 . m aze和 m azf蛋白可以与 m azef结 合 ,在转录水平进行自动负调控 .enge lbe rg2ku lka等揭示了 m azef 系统造成细 菌的程序性死亡的一些影响因素 26 , 37 - 38 ,包括营 养饥饿 、抗生素 、高温 、dna 损伤 、氧化作用等. 其 中营养饥饿引发的 pcd 受到 pp

26、 gpp (鸟苷二焦磷 酸酯 )调控 1 . pp gpp 是氨基酸缺乏的关键信号分 子 ,其合成受到位于 m azef 基因上游的 re la 基因 调控. 而 m azef 的 表 达 受 到 pp gpp 的 抑 制 . 当 m aze和 m azf 的 共 表 达 受 到 抑 制 时 , 不 稳 定 的 m aze被 c lp pa 降解 ,从而启动了 m azf 蛋白的细 胞毒性作用 . 在大肠杆菌培养过程中 ,人工添加过 量的 pp gpp 会 导致 m azef 介 导 的程 序性 细 胞 死 亡 ,这一实验证据为上述模型提供了依据 . 一些抑 制细菌蛋白质合成的抗生素如利福平

27、、氯霉素等 也可诱导大肠杆菌的 pcd 现象 37 . 短时间的抗生 素作用便可引发野生型的死亡 ,而 m azef 缺陷型 在同类抗生素的作用下仍可存活 , 这说明上述抗 生素是通过 m azef 基因起作用的 ,而这种作用在 营养贫瘠的 m 9培养基中表现的更为普遍 ,说明抗 生素引起的细菌 pcd 现象还可能受到环境因素的 影响.研究显示 , m azef 介导的 pcd 还受到 quo rum sen sing的调控 39 . 在指数生长期通过添加利福平 等抗生素人为诱导大肠杆菌的 pcd 现象 ,发现在4pcd 的作用和进化地位物种的起源和进化是长期困扰生物界的难题之一 ,尽管达尔文

28、的进化论已获得普遍接受和认 可 ,但是诸多问题和矛盾也随着研究的深入而逐 渐显现 . 人们很难想象 ,复杂的生物演化可以仅用 简简单单的“生存竞争 ”4 个字加以解决 , 而优胜 劣汰的自然法则也未免显得冷酷和暴力 . 考察整 个生物的演化史 ,虽然充斥着物种和物种之间的 较量以及物种之内的竞争 , 但不可否认的是在竞 争的大背景下还存在着协作的关系. 尤其值得注 意的是近年来发现的在细菌等原始生命中存在的 利他行为 ,这种以牺牲自己的利益为代价换取种 群的生存的行为 ,已经超出了传统进化论的解释 范围 ,但这些单细胞生物的群体行为或许正是向 多细胞生物发展所必须的 . 毋庸置疑 ,细菌的程序

29、 性细胞死亡对于个体而言是不利的 , 但对于整个 群体的生存却是不可或缺的 . 可控的细胞生长和 死亡是维持多细胞生物机体行使正常生物学功能 的必要条件之一 ,而在细菌等原核生物中发现的 细胞程序性死亡正为多细胞生物的调控提供了基 础 41 . 虽然我们对于细胞凋亡的研究是从真核生 物起始的 ,而且目前为止对于细菌的程序性死亡 的机制和途径也没有一个全面清晰的认识 , 但是 对比真核生物的细胞凋亡和细菌的 pcd 我们会发 现二者有着惊人的相似 ! 例如前文提到的 ta 系36重 庆 工 学 院 学 报统就与在 p ro sop h ila m e lanoga ste r (黑腹果蝇 ) 中

30、存在的 d ia p / ia p系 统 有类 似的 调 控机 制 42 . 按 照 生物从简单到复杂的发展方向 ,我们不难推断 ,高 等生物的细胞凋亡体系应该是以原核生物为基础 逐渐发展出来的 43 . 因此 , 对于细菌的程 序性 细 胞死亡的研究可以从另一个侧面揭示生物演化的 奥秘.细菌的程序性细胞死亡对于其自身种群的维 持可能是不可或缺的 , 因此才能在漫长的生物演 化中得以保持 . 众多实验依据显示 ,细菌的 pcd 对 于营养缺乏 、抗生素干扰 、氧化作用等逆境有一定 的抵御作用 ,正是由于一部分细菌的“牺牲 ”,才换 取了种群基因在自然界中的延续. 而细菌的程序 性细胞死亡在诸如

31、形成 b iofilm 等群体效应中也起 到了开关的作用 44 - 46 . 在 b iofilm 形成过程中 , 需 要一些信号分子 和 edna 的释 放 , pcd 所 介导 的 细胞自溶正是这些物质的来源之一 . 对于 pcd 的 作 用 , enge lbe rg2ku lka 等 曾 提 出 了 以 下 3 种 假 设 35 : 当环境中营养缺乏时 ,部分细菌的死亡 可为幸存细菌提供更多的养分 ,换取种群的生存. 作为 抵 抗 噬 菌 体 感 染 传 播 的 一 种 防 御 机 制 , m azef介导的程序性细胞死亡可以抑制噬菌体 p1的传播. 实验证明 25 ,当噬菌体侵入时

32、,野生型细 胞因发生 pcd 而降低了噬菌体的滴度 , 而 m azef缺陷菌株则因噬菌体颗粒的释放导致更多的细胞死亡 ,最终导致种群的灭亡 . 程序性死亡可以作 为细菌染色体的卫士 ,当其他系统失效时 , pcd 系 统可以通过在群体中排除缺陷染色体来维持染色 体的稳定 . 虽然关于细菌程序性细胞死亡的确切 生物学功能还有待论证 , 甚至有学者认为应将其 归入“垃圾基因 ”的范畴 ,但既然 pcd 现象经过漫 长的岁月洗礼得以保存 , 尤其在容量相对有限的 微生物基因组中占有一席之地 , 那么足以证明其 对微生物种群维持的重要性.响而产生的 生长 抑 制现 象. tsiliba ris等 通

33、 过 对 比研究了 m azef等 5 个 ta 系统的大肠杆菌缺陷株 与野生型在不同 pcd 诱导条件下的 cfu 变化情 况 ,发现缺陷株与野生型之间并无显著差异 ,从而 对前人的研究提出了合理的质疑 ,并对 ta 系统的 真正生 物 学 功 能 提 出 了 疑 问 47 . 而 ko lodk in2ga l 等的实验则显示 m aze 蛋白的过表达对受到长时 间 pcd 诱导大肠杆菌不起作用 ,也就是说 , m azef 介导的 pcd 过程是不可逆转的 48 . 对同一研究对 象的研究结果为何会截然相反 ? 看似矛盾的结果 中到底隐含了什么样的信息 ? 怎样才能为其找到 合理而科学的

34、解释 ? 目前还没有确切的实验证据 可以解释这 些问 题 , 可 能的 原 因 之 一 是 tsiliba ris 等所选用 的 m g1655 菌 株 对 ed f 不 响 应 , m azef 基因因此不能发挥控制细菌个体死亡的功能 49 . 问题与争议的存在从一个侧面揭示了 pcd 现象的 复杂性 ,也进一步说明了对于细菌 pcd 现象研究 的必要性.首先摆在我们面前的是 pcd 现象的调控机制 问题 ,小小的细菌是如何在生与死的抉择中作出 最有利的选择的 ? 是什么吹响了细菌死亡的“集 结号 ”? 而在死亡信号的指引下 ,又会发生怎样惊 心动魄的过程 ? 这些问题有待于进一步的研究与

35、探索 . 另外 ,关于 pcd 的生物学意义也是一个分歧 较大问题 ,尤其是其对微生物种群生存的贡献还 缺乏较为系统 、全面的阐释. 细菌的 pcd 现象与 生物膜的形成也是目前的研究热点之一 , 但大多 数还停留在对于现象的阐释阶段 , 其关键的机制 还停留在假设阶段 , 需要更为可靠的实验依据证 实 . 正是由于存在诸多不确定的因素 ,才导致学术 界对于 pcd 现象的置疑从未间断.近年来 ,分子生物学技术的不断发展为 我们 更深入了解细菌的细胞程序性死亡系统提供了多 种技术平台 . 多种细菌全基因组测序的完成 、dna 微阵分析的发展 、蛋白质组学方法的进一步完善 , 加之核磁共振 、生

36、物质谱等检测手段及显微技术 等观测方 法 的 辅 助 , 使 我 们 能 够 在 大 范 围 、高 通 量 、全方位的对细菌的程序性细胞死亡现象进行 研究 ,为最终全面了解细菌的细胞程序性死亡机 制奠定了基础 .5 结束语虽然距首次发现真正意义上的pcd 现象已有半个多世纪的时间 , 但目前仍有学者对其持怀疑态度 ,认为所谓的 pcd 只是由于细菌受到逆境影探究细菌程序性细胞死亡问题不仅对于微生物的代谢调控 、遗传进化等方面具有重要的理论 意义 ,而且对于新型抗生素的开发更具有重要的 现实意义 . 自弗莱明发现青霉素以来 ,抗生素一直 是人类应对致病菌的最有力武器 . 但是 ,随着越来 越多的

37、耐药菌的产生 , 新型抗生素的研发迫在眉 睫 . 我们可以根据细菌的 pcd 机制找到作用于细 菌的自杀模块并引起细菌死亡的新型抗生素 ; 而 参与细菌 pcd 过程并影响耐药性产生的基因可以 作为根除耐药致病菌药物的有效靶位 . 细菌 pcd 机制的揭示对于人类健康事业具有深远的影响 .2006 , 124: 549 - 559.gonza lez2pa sto r j e, hobb s e c, lo sick r. cann iba lism by spo ru la ting bac te ria j . sc ience,2003 , 301: 510 - 513.enge lbe

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