最新药物研究热点

1、药物研究热点 Opdivo是时下研究最为火爆的PD-1药物，PD-1是一种细胞周期检验点蛋白，它的失控导致肿瘤细胞能够逃避体内免疫监控。根据FDA上月作出的决定，Opdivo被批准用于治疗黑色素瘤。而在这一领域中类似的药物还有默沙东的Keytruda。此次施贵宝的临床研究结果使得Opdivo成为第一个对肺癌有疗效的PD-1药物。更重要的是，这一结果将帮助施贵宝公司在PD-1药物研究领域中领先起竞争对手一步。目前活跃在这一领域的医药公司包括了默沙东、罗氏和阿斯利康等生物医药巨头。吉利德公司的Harvoni在今年10月份被批准用于治疗基因1型丙型肝炎，该药被誉为2014年“最好”的新药。在这之前，

2、吉利德推出的丙肝药物Sovaldi已于2013年年底上市。而Harvoni是将Sovaldi中的活性成分sofosbuvir与第二种化合物ledipasvir结合在一起，每日仅需服用一次，且这种治疗不需要使用干扰素。市场普遍预测，在上市销售的第一个完整年份，Sovaldi将在全球范围内创造令人咋舌的117亿美元销售额。而随着众多符合治疗条件的患者转向使用Harvoni，Sovaldi/Harvoni的合计销售额明年预计将保持在123亿美元左右，到2019年，预计将在120亿美元左右。要在今年获批的新药中确定哪个药物最重要，颇具挑战性。但Harvoni无疑是一个强劲的候选者。短短几年内，吉利德从

3、根本上改善了丙肝的治疗方法，但与此同时，也常陷在药价问题的泥沼中。对吉利德、其股东或者生物制药领域的广大投资者来说，这并不一定是个积极的发展趋势。但在美国市场上，药品定价是一个长期性问题，制药行业需要认真加以解决。PD-1/PD-L1抑制剂风头正劲不过，也有许多人更看重默沙东开发的Keytruda。该药最初被批准作为转移性黑素瘤的二线治疗药物，是第一只获得FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂。这类治疗药物有望在癌症治疗领域创造重大的突破性成果。一些PD-1/PD-L1产品已经在治疗各种实体肿瘤方面展示出了令人印象深刻的持久功效，这些功效也在一些血液系统癌症的治疗方面得到了见证。这类药物应用的

4、广泛解释了市场分析人士为何一致预测Keytruda在2019年将实现33亿美元的销售额，这使得其有可能成为2014年获批的第二个“最好”的药物。此外，百时美施贵宝也值得肯定，其开发的PD-1抑制剂Opdivo今年率先在同类药物中获得日本监管部门的批准，但要获得FDA的批准预计得到明年以后。据预测，Opdivo将在2019年创造44亿美元的全球销售额，这主要得益于其是同类药物中第一只上市销售的肺癌治疗药物。PD-1/PD-L1抑制剂的不断涌现表明，未来在实体肿瘤治疗方面将取得显著进步。除此之外，制药公司2014年在开发用于血液系统癌症治疗的新产品方面也取得了巨大进展。这一点从美国血液病学会(AS

5、H)近日举行的年度会议上所公布的数据就可以看出，外界对这些研究数据反响热烈。吉利德公司开发的用于治疗三种不同血癌的产品Zydelig已获得批准。该产品的获批让2013年年底罗氏的Gazyva和Pharmacyclics/强生公司的Imbruvica相继获批所展现出的积极趋势继续保持下去。此外，最近安进开发的Blincyto获得批准进一步表明了FDA在这个治疗领域里要加快新产品审批进程的意愿。IPF领域将现激战今年获批的药物中还有其它几个预计将在未来几年内达到重磅炸弹级药物的地位，其中之一是罗氏的Esbriet，该药用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。罗氏是在8月份对InterMune公司83亿美

6、元的收购案中得到Esbriet的。在其获批的当天，FDA同时批准了勃林格殷格翰公司开发的竞争性IPF治疗药物Ofev和Esbriet。因此，明年的IPF治疗市场上将会出现一场引人注目的商业竞赛。到目前为止，2014年创新性新药获批数量最多的制药公司，礼来和默沙东并驾齐驱，均为3只新药。虽然默沙东的Keytruda确实是独树一帜的获批新药，但从未来5年关乎公司整体业绩的角度来看，礼来获批的新药无疑对其更加重要。从未来5年创造的收入来衡量，礼来获批的Ramucirumab预计将成为所在治疗领域里销售规模最大的产品，而其获批的另外两只新药Trulicity和Jardiance(与勃林格殷格翰公司合作

7、开发)将为礼来在竞争日趋激烈的糖尿病治疗市场上增添筹码。不过，在监管批准上取得的成功并不一定能够确保礼来在经营业绩上呈现强劲的增长势头。比如，葛兰素史克在2013年有6只新分子实体获得批准，但今年以来，该公司的经营业绩令人失望。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC）是将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，从而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由

8、于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。然而，但是随着Takeda/Seattle Genetics通过对原有技术的改进，利用自己的抗体偶联技术开发了新型ADC，brentuximab vedotin（商品名Adcetris），并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，基因泰克/ImmunoGen联合开发的trastuzumab emtansine（商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2（人表皮生长因子

9、受体2）阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。以下具体介绍目前在美国处于期和期临床阶段的ADC药物。1.SC16LD6.5：该药由StemCentrx公司研制，由一种名为SC16的抗体和一种名为D6.5的DNA损伤制剂组成。SC16靶向的蛋白能在大部分非小细胞肺癌的肿瘤细胞表面表达，而D6.6是一种药效很强的化疗药物，强烈损伤DNA结构。目前，该药正在美国进行期临床试验，招募非小细胞肺癌的患者。2.SAR-408701：该药由ImmunoGen公司和赛诺菲公司共同研制，其包含的抗体和药物分别是癌胚抗原相关细胞粘附分

10、子5（CEACAM5，也称CD66e）和美登素的衍生物。目前，其在美国正在开展晚期实体肿瘤的期临床试验。3.Resimmune：该药又名A-dmDT390-bisFv（UCHT1），最初由美国国立卫生研究院（NIH）的两位博士研制，后授权给Angimmune公司，用于治疗淋巴瘤或T细胞驱动的免疫系统疾病。该药的特殊之处在于，它是一个抗体-类毒素偶联物，即把白喉类毒素黏附到一个抗体上，靶向CD3e阳性的恶性T细胞。目前，该药在美国已进行到期临床试验阶段，适应证为皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）和第4期黑色素瘤。4.PSMA ADC：该药是Progenics发展公司利用西雅图遗传公司抗体药物偶联物技术

11、制备的ADC药物，把靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的单克隆抗体和MMAE（一种微管抑制剂）连接起来。Progenics公司在2012年9月开始一个开放标签、多中心的期临床试验，预计招募转移性去势难治性前列腺癌患者。5.Polatuzumab vedotin和Pinatuzumab vedotin：这两个药的原研厂家均是基因泰克（现罗氏公司）。Polatuzumab vedotin由一种靶向CD79b的单克隆抗体链接一种小分子细胞毒性的微管抑制剂（MMAE）组成；Pinatuzumab vedotin则由一种靶向CD22的单克隆抗体链接MMAE组成。目前，这两种药物均在进行期临床试验，旨在评

12、价这两种药物分别与利妥昔单抗（美罗华）合用治疗难治复发性滤泡型非霍奇金淋巴瘤或难治复发性弥漫型B大细胞淋巴瘤的安全有效性。6.lifastuzumab vedotin：该药也是由基因泰克（现罗氏公司）研制，同样使用西雅图遗传公司的ADC技术，由抗-依赖性钠磷酸盐转运蛋白（NaPi）2b单抗和vedotin组成，NaPi2b能在某些特定的肿瘤细胞上过表达。目前，该药正在招募卵巢癌患者进行期临床试验。7.MLN-0264：该药是Millenium（现武田公司）根据西雅图遗传公司专有的ADC技术制备的抗体偶联药物，由靶向鸟苷酸环化酶（GCC）的单克隆抗体和一种MMAE通过连接体连接而成。目前处于期临

13、床试验阶段，正在招募两种疾病的受试者：胃或胃食道结合处的肿瘤患者和胰腺癌的患者。8. Milatuzumab-doxorubicin（IMMU-110）：该药由Immunomedics公司研制，是由阿霉素和抗-CD47人源化的抗体Milatuzumab构成的抗体偶联药物。CD74是一种HLA-DR相关的迅速吸收的分子，能够被几种肿瘤细胞高表达。该药拟用于治疗慢性淋巴细胞白血病、多发骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前已完成一项治疗多发骨髓瘤的/期临床试验阶段。9.Labetuzumab-SN-38：该药是Immunomedics研制的由人源化单克隆抗体Labetuzumab和伊立替康活性代谢物SN-

14、38组成的抗体偶联药物，用于治疗肺癌、乳腺癌和结肠癌。其能选择性地把SN-38传递到肿瘤组织，使对其他组织的毒性最小化。目前，该药正在进行转移性结肠癌的期临床试验。10.L-DOS-47：该药由Helix生物制药研制，药物中的抗体单域AFAIKL2片段由加拿大国家研究理事会的生物科学研究所（NRC-IBS）开发，连接的药物为尿素酶（巨豆）。该药专门用于肺腺细胞癌，最小化与其他组织的交叉反应性。AFAIKL2通过与癌胚抗原相关细胞黏附分子6（CEACAM6）结合，把L-DOS-47定位到肿瘤细胞，使尿素酶发挥酶的作用，在肿瘤细胞位点创造出一个细胞毒性的微环境，从而杀死肿瘤细胞。11.Isactu

15、zumab govitecan（IMMU-132）：该药由Immunomedics公司研制，通过DOCK-AND-LOCK蛋白链接技术将人源化的单克隆抗体hRS7和SN-38连接在一起，拟用于治疗肺癌、结肠癌和胰腺癌等。hRS7靶向滋养层细胞表面抗原（trOP-2），也是我们常说的上皮糖蛋白1-抗原，这种抗原在多种人类肿瘤细胞上高表达。其对于胰腺癌的适应证已于2014年10月在欧盟获得孤儿药资格，而在此之前胰腺癌和非小细胞肺癌的适应证也已获得FDA的孤儿药认证。目前，该药在美国处于/期临床试验阶段，用于治疗各种上皮细胞癌。12.Indatuximab ravtansine（BT-062）：本品

16、由Biotest公司研制，由靶向CD138的单克隆抗体和美登素的衍生物（DM1和DM4）组成，主要用于治疗多发性骨髓瘤。目前，该药在美国处于/期临床试验阶段。13.glembatumumab vedotin：该药由CuraGen公司（现Celldex Therapeutics）研制，用于治疗乳腺癌和转移性黑色素瘤。该药由全人源化的IgG2单克隆抗体（靶向糖蛋白NMB）偶联一种MMAE构成，目前在美国正在进行三阴性乳腺癌的期临床研究。14.Coltuximab ravtansine：该药由Sanofi和ImmunoGen公司共同研制，由一个人源化抗-CD19单克隆抗体和美登素衍生物（DM4）组成

17、，用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤的B-细胞恶性肿瘤。目前，该药在美国治疗弥漫型B大细胞淋巴瘤的临床试验正在开展。15.Moxetumomab pasudotox(CAT-8015，formerly GCR-8015)：该药由Genencor公司原研，2005年被剑桥抗体技术公司（CAT，属于阿斯利康公司）购买，同时购买的还有该药的第一代产品CAT-3888。CAT-8015为CD22单克隆抗体与假单孢菌外毒素（PE38）的偶联物，体外研究显示，其对儿童B-ALL样本具有治疗活性。目前已在无响应或复发性多毛细胞白血病患者中开展期临床试验。16.伊珠单抗-奥佐米星（Inotuzumab ozogami

18、cin）：该药由辉瑞公司原研，是由靶向于CD22的一种单克隆抗体和一种细胞毒性制剂奥佐米星组成。CD22是一种细胞表面抗原，表达于约90%的B细胞恶性肿瘤上。当Inotuzumab ozogamicin结合至恶性B细胞表面的CD22抗原后，被内化进入细胞，奥佐米星被释放出来进而摧毁细胞。2013年，辉瑞宣布终止其治疗复发性或难治性CD22+侵袭性非霍奇金淋巴瘤的期临床研究，然而，仍将继续在成人急性淋巴细胞白血病中开展期临床试验。这是一款刚刚发布完III期临床结果的降糖产品，名称为ITCA 650。您听到这儿已经有点不以为然了：三期的降糖药有啥稀奇的，光诺和诺德一家就有一大把，有啥好大惊小怪的？

19、但是该药物的最大特点是一年给药一次！只要是行业人士就会知道，这对于降糖药来说，卖点是足够足够大的！它使用了植入型微型给药泵技术，装载的药物属于GLP-1受体激动剂。开发它的公司叫做Intarcia，总部位于美国。出售商业权益的条件很苛刻：除去美国市场和日本市场的销售许可授权，开价10亿美元。有人接手了！抛出10亿美元赌资的公司叫做Servier（施维雅），总部在法国。据悉，施维雅将为三项里程碑结果的达成支付2.3亿美金的预付款，此外，持续开发以及销售里程碑的费用为6.5亿美金。先说说施维雅，成立与1954年，至今尚未上市，是法国第二大制药公司，在140个国家拥有17000名员工。公司的核心治疗

20、领域为心血管、代谢、中枢神经系统，2014年9月推出了第四大核心治疗领域肿瘤。2013年销售额为42亿欧元。2013年春，Intarcia获得了2亿美金的投资，这笔钱让这家公司有能力在糖尿病这个制药巨头林立的病种中拥有一些的底气，特别是在后期临床研究阶段，为了评价安全性，为了入组足够数量的患者，小生物技术公司通常难以承受数以百万计的研发投入。在竞争激烈的糖尿病领域，押宝这样一款药物/器械组合产品必须要有难以被撼动的逻辑：Intarcia看上了那群生活不能自理的人，它希望能为他们提供持续稳定的血糖控制。据公司高管介绍，此前赛诺菲、诺和诺德、默沙东或者礼来都曾考虑过引入这项糖尿病新型给药技术，不过

21、，没人行动。Intarcia并非没有竞争对手。目前，该公司开发的产品与默沙东的DPP-4药物Januvia针锋相对。三期临床试验显示：相较安慰剂组，ITCA 650具有显著的降血糖效果；此外，该药物可以使四分之一血糖水平高于10%的患者获得益处，即将其血糖水平降低到7%这一关键阈值之下。“在世界级投资者的支持下，我们将使小型私营生物技术公司的价值发挥到最大，用不一样的给药方式赋予GLP-1药物新的竞争力，这将改变游戏规则！”Intarcia CEO Kurt Graves在声明中表示：“我们将充分掌握该产品在美国市场的命运，而财力充沛的Servier公司将在其擅长的欧洲市场和新型市场有所作为。

22、这些特质正是我们选择Servier而非其他糖尿病巨头的主要原因。”“没有什么能比和施维雅合作更高兴的事情了，这就是小就是美的魅力”。 在产品销售方面（表3），尽管艾伯维（AbbVie）的Humira将在2016年遭遇专利到期，但是相关分析师认为Humira销售额的下降趋势将会十分平缓，这使得Humira仍将可能是2020年全球销售额最高的品牌药，其销售额预期为127亿美元，其次为赛诺菲（Sanofi）的Lantus(102.52亿美元)和安进（Amgen）+武田（Takeda）+辉瑞（Pfizer）的Enbrel（85.72亿美元）。2020年全球畅销药Top20中，Pharmacyclics

23、+强生（JNJ）的Imbruvica销售额预计为51.23亿美元（位居第17位），但是其20132020年的CAGR高达133%，其他CAGR较高的药物还有罗氏（Roche）+日本中外制药（Chugal）的Kadcyla(53%)、安斯泰来（Astellas Pharma）的Xtandi(39%)等。此外，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）+Ono的Nivolumab目前还处于研发阶段，2020年预计销售额为63.61亿美元，若Nivolumab最终获批上市，其销售预期将会大幅上调。2013年，中国生物医药制造业和医疗器械产值达到2.1万亿元和1900亿元左右，同比增长1

24、8%左右。谭天伟指出，我国整个生物产业里面，还是以化学药物占了主导地位，生物制药整体占的比例不是特别大，仿制药占95%，还有一些原料药、化学药，都是利润率比较低的。同时，中国的生物医药产业分布在几个主要产业集群里面，包括东北、华东、西部、南部等产业集群。对于生物医药，新的增长点有哪些？谭天伟认为，主要集中在健康、管理、可穿戴系统和设备、分子诊断、细胞治疗和组织工程，此外还有现代医药的生物服务产业。基因测序、芯片检测、干细胞等等，也将成为重要的增长点。2015年HCV基本不会再有新药批准，而免疫疗法除了PD-1抑制剂可能增加肺癌这个适应症外也不大可能有新产品上市。JUNO和KITE的CAR-T最

25、早也得2016底、2017年初才能登陆美国。在这个空隙有哪些重要产品值得期待呢？2015年最重要的产品可能得算PCSK9抑制剂。安进的Evolocumab和赛诺菲/再生元的Alirocumab都有望在第三季度上市。安进本来一直领先，但赛诺菲以6750万买了一张BioMarin的优先审批证之后大大缩短了差距。顺便说一下，这个加速审批证大概能节省3-6个月时间，但在现在的情况下已经算是大大缩短，新药竞争的白热化可见一斑。由于默克的Zetia即将专利过期，目前的支付环境令PCSK9抑制剂不得不在定价上有所收敛。现在专家的估计为5000美元/年，显着低于两年前的1-2万美元/年。新药市场可谓瞬息万变。

26、另一个心血管药物LCZ696也有望今年上市。LCZ-696是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合，支持LCZ696的最重要数据是比较LCZ-696和ACE抑制剂依那普利。遗憾的是依那普利只用了中间剂量而LCZ696却用了最高剂量，结果导致LCZ696组平均血压比依那普利低3.2毫米汞柱。这不得不令人质问LCZ696的生存疗效是否可以通过加大依那普利的剂量得到？如果这样支付部门是否会同意LCZ696的定价和使用？虽然乐观的估计高达80亿美元/年，但现在的支付环境变换莫测，LCZ669存在不少变数。抗癌领域今年除了PD-1抑制剂的适应症扩张，辉瑞的CDK4/6抑制剂P

27、albociclib可能成为最有影响的新药。上周辉瑞宣布FDA将不会组织专家组讨论这个产品的上市申请，加上乳腺癌药物多数通过PFS数据上市，所以Palbociclib今年上市似乎没有太多悬念。这个产品的峰值销售预计为30亿美元。自身免疫的热门IL17抗体Cosentyx已经在日本上市，FDA的PDUFA是1月31日。FDA专家组已经支持其上市，加上和Stelara比较的优势，所以第一季度上市可能性很大。安进的同类药物也可能在年底前上市。这些新药都应该是重磅产品，希望今年还是一个丰收年。明年预计有十几个在2020会成为重磅炸弹的产品上市，这些新药治疗领域庞大，尤其是心血管和呼吸系统，由于免疫肿瘤

28、疗法的广阔前景，包括检测点抑制剂将会应用于临床和诊断，这预示了明年也将是一个肿瘤药大年。专利药到期潮在明年有一段低谷，这也是evaluatePharma看好明年制药行业的一个很重要原因，仅有梯瓦的重磅产品Copaxone（醋酸格拉替雷）和日本大冢制药的安立（阿立哌唑）将会迎来仿制药的竞争。根据evaluate Pharma的分析，专利到期带来的损失在明年仅有今年的1/3，相比2011年，这样的损失仅为九牛一毛。今年以来，投资者的情绪明显受到制药行业的鼓动，飙升的医药股指数就是明证。这股追捧医药股之风，在今年的尾端仍未见热情的消退，2015年似将继续吹下去。在明年，唯一让人感觉不妙的是全球医保支

29、付问题，在美国，消费者对限制药价的呼声越来越高。同时，明年医药行业并购之风不见得会消停，至少会保持今年的水平，类似辉瑞等大型制药企业，由于税收问题带来的资产转移浪潮，仍将在制药行业出现。2014年，已经有总价值超过2000亿美元的并购发生，这也是自2000年以来规模最大的一年，其中包括两起大型并购。不过，只要股票市场仍然保持交易欢腾的气息，我们仍不需要太过担心，金融环境和股票市场仍能保持友好。总而言之，2015年对制药行业来说，将会是一个收获大年。以下是明年即将获批的重磅产品，隐约有2013年的影子，正是那一年，我们已经看到了Sovaldi、Tecfidera、Imbruvica和Kadcyl

30、a的市场潜力。根据evaluate Pharma分析师的分析，最具市场潜力的新药莫过于百时美施贵宝用于治疗肿瘤的细胞免疫疗法PD1抑制剂（商品名：Opdivo），该药将会在欧美两地上市，2015年的销售规模预计可以达到6.58亿美元，而到2020年销售规模将达到71.22亿美元。除Opdivo 以外，其他2015年即将获批的潜力新药(亿美元)对2015年而言，下一件大事将是监管将更加宽松，而新药审批将更上一层楼。与此同时，这些已经进入市场的药物，市场会继续跟进，以观察它们是否达到临床预期，以下是分析师对明年最畅销的10个药物预测。2015年最畅销的药物TOP10（亿美元）丙肝治疗药物Soval

31、di推出不到一年就获得巨大成功，令整个制药行业为之振奋。虽然2015年的销售冠军宝座由Sovaldi以及吉利德研发的另一种丙肝治疗药物Harvoni占据，但是它们的好运气并不能延续到2020年，根据evaluate Pharma的分析，2020年Humira将会重新回到冠军位置。2020年最畅销的药物TOP10（亿美元）大多数销售可观的药物都聚焦于极具价值的治疗领域，一个很明显的例子，即到目前为止我们看到的2015年最具前景的治疗领域是二型糖尿病。虽然在2015年畅销药TOP10中，该领域只有一个产品，但是我们DPP4抑制剂和GLP1激动剂在过去的一年陆续登陆市场，这一领域将是未来一段时间非常

32、具有潜力的领域，加上二型糖尿病发病率持续增长，毫无疑问，尽管该领域的竞争加剧，价格压力凸显，但该疾病领域对制药企业的吸引力仍会持续一段时间，2015年十大适应症（亿美元）当然，从治疗领域市场规模的增长来看，增长最快的治疗领域不在上述十个治疗领域中。2015-2020年市场规模增速最快的5个治疗领域（亿美元）在2014年接近尾声的时候，埃博拉病毒依然占据着全世界的各大头条，而研制出“拯救”世界于抗埃博拉新药的希望也似乎越来越明显。Mapp、Sarepta、Tekmira三家制药公司正在与世界卫生组织、Wellcome 基金会等其他组织一同在西非开展临床试验。还有好消息是，OncoSynergy制

33、药公司用以治疗恶性胶质瘤和其他高危癌症的OS2966已经获得孤儿药身份。该药针对的靶点是CD29。而研究发现CD29与埃博拉病毒存在联系。该公司也在计划开展相关临床试验。在未来几年，癌症免疫疗法应该是最具“重磅炸弹”潜质的新治疗手段，PD-1和PD-L1成为明星靶点。癌症领域一时间成为各大制药企业、生物科技公司争相进入的“二次金矿”。有争有合好不热闹。心力衰竭领域数十年来未见颠覆性药物出现，现在情况看来要发生改变。诺华的LCZ696可谓风头无二。低密度脂蛋白胆固醇（LDL）领域，预计到2030年，全球市场规模将增长到100亿美元。安进、赛诺菲、辉瑞和礼来以该领域“四大家族”的姿态你追我赶，但谁

34、也没能独霸此方。针对罕见病的孤儿药研发依旧停不下来。动辄几十万美金的价格谁愿意停下来？以前很少受到关注的疾病现在开始看到希望了。高价引来的压力也打压不下药企的热情，“万一弄出个重磅炸弹呢！”。以前觉得似乎“近在眼前”，实际上却“远在天边”的干细胞研究也在取得突破性进展，纷纷有项目进入后期临床试验阶段。基因治疗领域再次成为热点，Spark制药的RPE65很有潜力成为美国第一个被批准的基因治疗药物。该药用于多种眼科疾病，目前已经完成III期临床试验。抗生素领域的大旗也随着立法的推进坚定了创新的方向。2012年9月，在美国食品药品监督管理局（FDA）安全与创新法案中正式宣布了专门针对抗生素的抗生素激

35、励计划（Generating Antibiotic Incentives Now，GAIN）。生物类似物也在紧扣美国大门。赛诺菲、Celltrion已经分别向FDA提交了Neupogen和Remicade的生物制剂许可申请。现在看来，得到FDA点头并不是生物类似物登陆美国市场的难题。真正的难题是它们要应对潜在的专利诉讼、研发费用可能超出预期和无法保证医生转用它们的仿制药。还有一个值得关注的就是微生物领域。辉瑞正在与微生物研究领域中的领军企业Second Genome共同开发相关药品。而该领域也出现了大批风险投资。预计到2020年，这些药品将陆续面世。好了，先挑最热闹的说起。免疫疗法让癌症从“绝

36、望”中跃起PD-1和PD-L1之所以成为明星是因为它们为研究者提供了揭示恶性肿瘤发病机理，并引导人体免疫系统自身去干掉它的有效工具。投资银行Leerink Partners预计，到2025年，肿瘤免疫市场规模将达到360亿美元。所以PD-1和PD-L1是挖掘癌症治疗金矿两把顺手的“铲子”。而且在这两把铲子开掘出的小道也因为走的人多了有变大路的趋势。这座矿其实一直在那里。FDA在2011年3月25日批准了百时美施贵宝（BMS）的CTLA-4抑制剂Yervoy （易普利姆玛），用以治疗晚期（转移）黑色素瘤患者。该药在2013年的销售额近10亿美元。而百时美时贵宝在研的新一代黑色素瘤药物Opdivo

37、（nivolumab）则选择了PD-1。原因显而易见。该药在2014年7月初在日本上获得上市批准，成为全球首个获批的抗PD-1药物。在美国Opdivo被FDA授予了快速审评资格，适应症有非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌。还被评为了针对霍奇金淋巴瘤的“突破性疗法”。百时美施贵宝在9月宣布，欧洲药物局（EMA）也接受了Opdivo针对黑素瘤的加速审评申请。但BMS必然迎来更多分食者。2014年9月，默沙东治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂Keytruda也进入FDA加速审评通道，并成为在美国获批的首个抗PD-1药物。同时，默沙东还在研究将该药用于非小细胞肺癌、膀胱癌和其他适应症。医疗健康领域行业及市场调研

38、公司evaluatePharma预测，到2020年，Keytruda的销售额将达到40.6亿美元。坎塔尔医疗高级总监Stephanie Hawthorne十分看好这款产品。她认为现在再看黑色素瘤领域，默沙东比百时美施贵宝更具竞争力，原因在于Keytruda能够为患者提供比Opdivo更长的生存期。但她同时指出百时美施贵宝在研的Opdivo和Yervoy的联合疗法也许能为它增加优势。可也有评论认为，Opdivo才是目前在研药物产品线中最具价值的一个。乐观者预计，Opdivo会在2015年在美国批准上市，到2020年的销售额将达到60亿美元。而Opdivo/Yervoy的联合疗法也将在2016年上

39、半年得到批准。并且上述预测只基于黑素瘤市场。Opdivo很有可能成为治疗非小细胞肺癌的第一款新药。在这一点上BMS当然更优势。因为默沙东的Keytruda还处在III期临床试验阶段。不论是Opdivo还是Keytruda，它们都可谓“一药多用” 。由此带来的广阔市场前景，想想都让药企心跳加速。而能够“一药多用”的原因就在于针对PD-1和PD-L1靶点的早期研究在多种适应症中取得了非常好的效果。更令整个制药行业兴奋的是，这些适应症当中还包括临床需要远未被满足的疾病领域，比如膀胱癌、头颈癌。Hawthorne说：“这些新药涉及的领域非常广，我不确定现在还有那一种肿瘤类型没有涉及。”基因泰克和罗氏共

40、同开发的抗PD-L1抑制剂MPDL3280A (RG-7446)目前临床试验的适应症就包括非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌和膀胱癌。该药被评为治疗膀胱癌的“突破性疗法”。evaluatePharma预测，到2020年，MPDL3280A 的销售额将达到29.3亿美元。阿斯利康与子公司 MedImmune也积极投身到这股大潮之中。它们开发的抗PD-L1药物MEDI-4736针对的也是非小细胞肺癌。汤森路透Cortellis数据库预计，MEDI-4736到2019年的销售额将接近11亿美元。有人评价免疫肿瘤学现状时如是说“我们现在发现的肿瘤免疫学前景只是它的冰山一角。”而免疫疗法对于现有治疗药物的打

41、击将会是毁灭性的。Hawthorne说以肺癌治疗药物顺铂或者碳紫杉醇这类一线药物为例，如果Opdivo真正应用到临床，那么它们都将被淘汰。在他看来，出于临床和商业因素的考虑，会有大批的公司主动尝试将自己的传统药物与这些新兴的抑制剂联合使用。“与其被替代，主动去联合显然是保全自己的最好方法。”并非一枝独秀此外，从长期的角度分析，PD-1和PD-L1与其他新出现、针对不同作用机理的免疫疗法相结合的可能性非常大。比如嵌合抗原受体CAR-T疗法。诺华首先研制出了针对CAR-T靶点的急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗药物CTL019，并在7月获得了FDA“突破性疗法”的批准。目前该药正处在II期临床试验阶

42、段。但CAR-T疗法的风险仍然存在而且十分明显。一项用该疗法治疗费霍奇金淋巴瘤的研究因为在试验过程中有两名患者死亡而被迫暂停。在免疫肿瘤学领域另一个引人关注的药物是安进的BiTE 抗体药物blinatumomab。该药在7月份获得“突破性疗法”身份。安进也向FDA递交了提前审评的申请。但许多专家对于该药对神经的毒性影响十分担忧。汤森路透预测，到2019年，blinatumomab的销售额将达到3.25亿美元。虽然在肿瘤领域，免疫疗法等新疗法看似抢尽风头，但传统抗癌药物也并非停滞不前。首先要说的就是PARP抑制剂。主要选手有四个：艾伯维的veliparib，Clovis Oncology与辉瑞共

43、同开发的 rucaparib，阿斯利康的Lynparza（olaparib）以及BioMarin的BMN-673。四种药物均为口服给药。目前在研的Veliparib针对的适应症为三隐性乳腺癌和非小细胞肺癌。艾伯维最近宣布开展Veliparib用以治疗晚期乳腺癌的III期临床试验，并同时开展针对非小细胞肺癌的II期临床试验。汤森路透预计，到2019年，该药销售额可达3.5亿美元。而rucaparib在一项II期临床试验中得到了BRCA阳性的卵巢癌患者93%的疾病控制率。汤森路透预计该药到2019年将达到4.14亿美元销量。Clovis Oncology针对肺癌的EGFR抑制剂药物CO-1686也

44、获得了FDA授予的“突破性疗法”资格。也因此将成为阿斯利康AZD9291的主要竞争对手。目前，阿斯利康正与罗氏共同开发该药。不过双方计划在2015年下半段才能递交申请。汤森路透预计，到2019年，该药销售额将达到7.61亿美元。CDK4和CDK6抑制剂与其他药物组合使用的潜力也非常可观。Onyx和辉瑞的palbociclib处于领先位置。近日由辉瑞递交了该药与letrozole组合使用的上市申请，将针对晚期ER阳性、HER2隐性的乳腺癌患者。evaluatePharma预计，到2020年，palbociclib将达到29.5亿美元的销量。另外还有礼来用于转移性乳腺癌和非小细胞肺癌的abemac

45、iclib。Cortellis数据库对该药给出的销售估值为3.062亿美元。心脏衰竭领域的“春天”心脏衰竭市场增长势头明显。Decision Resources集团预计，该疾病市场规模将从2013年的29亿美元增长到2023年的89亿美元。而该领域一直以来在研究界并未得到充分重视，数十年来从未出现任何“重磅”药物。所以，该领域也将成为制药企业争抢的重点。诺华用于心脏衰竭和高血压的治疗药物LCZ696拥有全新的作用机理，和sacubitril组合使用降低血压，和valsartan使用则可以改善血管舒张。汤森路透预计，到2019年，该药销售额将达18亿美元。有评论认为，此估值偏低，LCZ696的销

46、售峰值应该能达60亿美元。但是，诺华的其他同类药物就不那么走运了。今年5月，FDA拒绝了诺华提交的Serelaxin生物制品许可申请。虽然给予了该药“突破性疗法”地位，但是FDA表示，诺华需要提交更多的药物有效性数据，并且FDA对于该药的临床试验设计也存在异议。诺华已经在开展大规模III临床试验，预计将在2016年获得结果。但即便如此，Leerink Partners对于Serelaxin的销售估值为30亿美元。LDL市场高低难辨低密度脂蛋白胆固醇（LDL）也是研究的热点领域。但是在这一领域，目前的格局却并不清晰。PCSK9抑制剂和CETP抑制剂是治疗该疾病的主要手段。二者各自的优劣势都十分明

47、显。PCSK9抑制剂的虽然获得FDA批准的可能性更大，但真正落实到执行和合规生产时都可能出现问题。关于造成这种现状的原因，一位业内人士分析道：“用注射剂和抗体两个看起来都有些“极端”的治疗手段去治疗一个并无临床症状的疾病，这当然会让人难以接受”。但这并没有减少企业争夺该市场的热情。目前该领域的主导者分别是安进、赛诺菲和Regeneron，以及追赶者辉瑞和礼来。它们研发的新药皆为PCSK9抑制剂。Leerink Partners预测，到2030年，全球市场规模将增长到100亿美元。安进的evolocumab与赛诺菲和Regeneron共同研发的alirocumab与旗鼓相当。二者在市场表现上也很

48、可能打成平手。evaluatePharma给出的销售估值分别是，到2018年，7.77亿美元和10亿美元。该机构预计辉瑞的bococizumab在2018年，销售额将达到2.31亿美元。而CETP抑制剂必须与辉瑞的torcetrapin一同使用。但torcetrapin曾经出现致命性副作用。罗氏的dalcetrapib在疗效上与其他竞争对手相距甚远。而默沙东的anacetrapib和礼来的evacetrapib对于提高高密度脂蛋白（HDL）、降低LDL具有一定作用，因此市场关注度较高。汤森路透给予anacetrapib，到2019年，7.59亿美元的销售估值；给予evacetrapib，在相同

49、时间内，3.73亿美元的销售估值。糖尿病：安静的战争在未来一段时间内，糖尿病市场相较于其他疾病市场表现虽然相对平和，主导该市场的不会是具有突破性的新药而是给药方式的不断优化，但是竞争依然十分激烈。不过，糖尿病领域仍有增长空间，良好的利润回报也将持续。老牌劲旅赛诺菲在7月份向FDA提交了新一代胰岛素Toujeo的上市申请，并且已被受理。预计FDA将会在2015年上半年予以批准。汤森路透给出预计，到2019年，该药的销售额将达16亿美元。分食者礼来和勃林格殷格翰共同开发的甘精胰岛素Basaglar在8月得到FDA试验性批准。但赛诺菲随即对它们进行了专利侵权诉讼。因此，FDA宣布该批准被推迟30个月

50、后生效，届时法院将作出判决。evaluatePharma预计，到2018年，Basaglar的销售额将达到4.01亿美元。两家公司合作在研的另一款胰岛素药物peglispro近期得出的试验结果显示，peglispro的效果优于甘精胰岛素。礼来计划在2015年向FDA提交peglispro胰岛素的上市申请。evaluatePharma预计，到2018年，该药物销售额将达到4.06亿美元。由礼来独自研发，针对2型糖尿病所研发的长效GLP-1胰岛素Trulicity在9月获得FDA批准。GLP-1是一种可以平衡血糖含量的激素物质，这让其在治疗2型糖尿病时更具优势。evaluatePharma给予Tr

51、ulicity，到2018年，销售额达到9.12亿美元的预估。一旦Trulicity上市成功，诺和诺德和阿斯利康都会直接受到威胁。有评论者认为，Trulicity可以卖到15亿美元，并且会成为诺和诺德新型2型糖尿病治疗药物Victroza（liraglutide）的有力竞争者，同时抢食阿斯利康Bydureon的市场份额。然而，诺和诺德对于Victroza的未来构想可不仅仅在糖尿病领域。近期，研究发现Victroza（liraglutide）对于肥胖症也有安全有效的治疗效果。在9月份，FDA专家委员会投票通过了诺和诺德向FDA申请批准扩增该适应证的提议。此外，诺和诺德还通过组合liragluti

52、de和长效胰岛素degludec研制出了2型糖尿病治疗药物IDegLira。近期的数据表明，该药比liraglutide和degludec单独使用时效果更好。汤森路透预计，到2019年，IDegLira的销售额将达到8.15亿美元。这无疑有利于诺和诺德稳固自己在糖尿病市场中的地位。默沙东治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂omarigliptin现在正进行着规模庞大的III期临床试验。该药特点是每周而非每天用药。 干细胞：“美梦就要成真”？干细胞领域的研究一直以来给人一种未来肯定有潜力但短期仍旧无法收益的感觉。然而，随着大量以干细胞作为新药研发进入III期临床试验，这种情况也在慢慢发生改

53、变。这些已经进入III期临床试验的干细胞研究最终必然会走向市场。这其中的一个代表就是梯瓦和Mesoblast联合开发的Revascor（CEP-41750）。该药为治疗心脏衰竭的间充质干细胞疗法，目前已经入III期临床试验。此前小规模试验的结果效果明显。但仍不及诺华具有“重磅炸弹”潜力的LCZ-696。Gamida Cell用于治疗例如白血病、淋巴癌等血液类癌症的StemEx也进入了III期临床。该药被FDA评定为“孤儿药”，并获得了快速审评资格。但Gamida近来频频更换合作伙伴。梯瓦退出了该药的合作研发，想要接手的诺华，态度又举棋不定。除了这些III期临床试验以外，在干细胞研究领域还有很多

54、研究早期能否找到抑制癌症干细胞办法的项目。新基对于此类研发投入巨大。神经组织退化病的那“一小步”对于神经组织退化病来说，也有好消息。很多用以提高阿茨海默症患者认知水平的新药出现。它们的疗效值得期待。Avanir研制的AVP-923就是其中一个。该药将镇咳药物美沙芬和抗心律失常药物奎尼丁组合使用，以治疗由阿茨海默症引起的焦躁症状。Avanir在9月发布的II临床试验结果良好，目前正在与FDA和欧洲药物管理局（EMA）商议下一阶段计划。COWEN集团生物科技股票研究事业部执行总监Ritu Baral说：“焦躁是造成阿茨海默症患者被送入医院或相关机构最主要的原因。焦躁和由此引发的攻击性行为让患者不可

55、能在家里生活和接受治疗”。而大冢制药和灵北公司正在共同开发的新药brexpiprazole也将针对与阿茨海默症相关的焦躁症，不过该药还将用于治疗精神分裂症和重度抑郁症。FDA已经接受了brexpiprazole作为治疗精神分裂症的新药上市申请。同时也接受了将其作为治疗重度抑郁症的辅助用药。汤森路透预计，该药到2019年的销量将达14.3亿美元。针对多发性硬化症开发的新药让这一疾病领域的产品线显得十分有活力。由基因泰克和罗氏共同开发的CD20抑制剂ocrelizumab，已进入III临床试验。evaluatePharma预计，该药到2018年销量将达3.55亿美元。抢占多发性硬化症市场的还有艾伯

56、维和百健艾迪。它们正在共同开发IL-2受体抑制剂Zinbryta。试验数据显示，使用Zinbryta的患者复发率大为降低。汤森路透对Zinbryta未来市场前景表示乐观，给出了到2019年，销量达到8.29亿美元的估计。而百健艾迪的Avonex在2013年获得了30亿美元的销售额。其另一款治疗多发性硬化症的新药Plegridy不久前在美国被FDA批准作为Avonex的替代品。但对于这款新产品的发展前景，一位分析师指出：“Plegridy相比于Avonex给药频率大大降低这一优势并未得到市场的认可。现在去它的销售估值普遍认为到2018年，最多达到5.37亿美元。这跟Avonex截止到去年达到的3

57、0亿美元销量完全没法比”。对于亨廷顿氏舞蹈症患者来说今年也看到了一丝希望。在今年上半年，Raptor宣布，公司用以治疗亨廷顿氏舞蹈症的新药RP103在为期3年的II期和III期的临床试验中，取得了积极结果。该药近期被欧盟评定为“孤儿药”。罕见病：不再孤单孤儿药极少面对市场竞争，上市过程也相对顺畅，所以该领域对于越来越多的大型制药企业和生物科技公司都开始涉足该领域。但是来自支付方的降价压力在不断上升。奥巴马医改的核心原则就是费用控制，而患者福利组织也在不断地介入，因此孤儿药动辄6位数的价格能否持续只能画一个问号。而大环境的变化已经在影响孤儿药市场。Vertex的lumacaftor/Kalyde

58、co联合疗法目前是孤儿药市场中的热门新药。这一治疗囊性纤维化疾病（CF）的组合药物有潜力成为“重磅炸弹”。FDA已经批准了它“突破性疗法”的身份。这将让使用Vertex联合疗法的CF患者数量大为提高。汤森路透预计，到2019年，它的销售额将达到37亿美元。据悉，Vertex会在今年年底在美国和欧洲提交上市申请。Alexion在2012年收购了Enobia，从而获得其低磷酸酯酶症治疗药物ALXN-1215。该病为致死性软骨病。ALXN-1215获得了作为酶替代药物的“突破性疗法”地位。该公司已经在今年4月份提交了生物制品许可申请。汤森路透对于ALXN-1215到2019年的销售额估值为5.78亿美元。在研的孤儿药中，有一大批用以治疗之前几乎无药可用的Duchenne型肌营养不良症（DMD）。例如小分子药物Translarna，该药目前已被欧盟限制性批准。Prosensa的RAN药物drisapersen看上去也“死灰复燃”。虽然III 期临床试验中，该药跟安慰剂相比几乎毫无优势，但是后续补充的数据还是让FDA给了它“突破性疗法”的身份。现在，该公司即将为其提交新药上市申请。而Sarepta也为自己的RNA药物eteplirsen提