第11章肾上腺素受体阻断药

1、第十一章第十一章 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 (adrenoceptor blockers) 分类分类 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药。肾上腺素受体阻断药。 -R -R 、 -R -R 阻断药：阻断药： 第一节第一节 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 ( (-receptor blockers)-receptor blockers)1. 1. 1 1受体主要分布在外周血管平滑肌，被激受体主要分布在外周血管平滑肌，被激动后血管收缩，被阻断血管扩张。动后血管收缩，被阻断血管扩张。2. 2. 2 2受体主要存在于去甲肾上腺素能神经末受体主要存在于去甲肾上腺素能

2、神经末稍突触前膜上，被激动时稍突触前膜上，被激动时NANA释放减少，被阻释放减少，被阻断时断时NANA释放增加。释放增加。3. 3. 1 1受体阻断药可使受体阻断药可使ADAD的升压作用翻转为降的升压作用翻转为降压，该现象称压，该现象称ADAD作用的翻转作用的翻转。临床上遇到受体阻断剂引起的血压下降，不能用肾上腺素治疗，否则可引起血压更低，此时可用受体激动药。 未给阻断药 给受体阻断药 给受体阻断药 肾上腺素 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 图10-1 给不同肾上腺素受体阻断剂前后，儿茶酚胺对血压影响示意图 ：给药 一、一、受体阻断药的分类受体阻断药的分类 根据根据受体阻断药对受体亚型的选择性不同

3、，受体阻断药对受体亚型的选择性不同，分为三类：分为三类： 1.1.1 ,2 receptor antagonist 短效类短效类 酚妥拉明酚妥拉明 长效类长效类 酚苄明酚苄明 2.2.1 1- -receptor antagonist 选择性阻断选择性阻断1 1受体受体 哌唑嗪哌唑嗪 3.3.2 2- -receptor antagonist 选择性地阻断选择性地阻断2 2受体受体 育亨宾育亨宾 酚妥拉明酚妥拉明（phentolaminephentolamine）二、二、1 1、 2 2受体阻断药受体阻断药【体内过程】 生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。口服后30 分钟血药浓度达峰值

4、，作用维持3-6小时，肌肉注射作用维持30-45分钟。阻断1受体血管舒张(肺动脉,外周血管阻力 )血压（1）血管：舒张外周小动脉，肺动脉，外周血管阻力和肺动脉压降低。【药理作用药理作用】 短效短效受体阻断药受体阻断药血压下降阻断突触前膜2NA释放反射性交感 +（2）心脏：心率加快，心收缩力加强，心输出量增加激动激动1 1受体受体心脏兴奋心脏兴奋（3）其它：拟胆碱作用 - 胃肠平滑肌兴奋。 组胺样作用 - 使胃酸分泌增加 皮肤潮红。1 1、外周血管痉挛性疾病、外周血管痉挛性疾病2 2、静脉滴注、静脉滴注NANA外漏所致的局部缺外漏所致的局部缺 血症状血症状3 3、肾上腺嗜铬细胞瘤鉴别诊断、术、肾

5、上腺嗜铬细胞瘤鉴别诊断、术前准备和高血压危象前准备和高血压危象 【临床应用【临床应用】4 4、抗休克、抗休克兴奋心脏兴奋心脏降低肺血管阻力降低肺血管阻力, ,对抗肺水肿对抗肺水肿缓解缓解NANA的剧烈缩血管作用的剧烈缩血管作用改善微循环改善微循环5 5、急性心肌梗塞和充血性心衰、急性心肌梗塞和充血性心衰降低心脏前后负荷降低心脏前后负荷雷诺综合征雷诺综合征 是指由寒冷或情绪因素刺激所诱发的指是指由寒冷或情绪因素刺激所诱发的指动脉、指小动脉发作性痉挛，表现为以动脉、指小动脉发作性痉挛，表现为以双手手指苍白、紫绀和潮红为特征的病双手手指苍白、紫绀和潮红为特征的病变。多见于青年女性，好发于双手手指变。

6、多见于青年女性，好发于双手手指，但也可涉及双足足趾。，但也可涉及双足足趾。 体位性低血压体位性低血压 心悸、诱发心绞痛、心律失常心悸、诱发心绞痛、心律失常 胃肠症状胃肠症状, ,诱发加重消化道溃疡诱发加重消化道溃疡 慎用：慎用：消化道溃疡，冠心病消化道溃疡，冠心病【不良反应不良反应】妥拉唑啉 (tolazoline)酚苄明酚苄明(phenoxybenzamine)(phenoxybenzamine) 长效、长效、非竞争性非竞争性 起效慢起效慢, ,作用强大、持久作用强大、持久 用于：用于：外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤1受体阻断剂哌唑嗪、坦洛新哌唑嗪、坦洛新（ 1A

7、1B）2受体阻断剂育亨宾育亨宾（萎必治）（萎必治）哌唑嗪哌唑嗪 (prazosin)拮抗拮抗NANA、ADAD的升压作用的升压作用扩张血管扩张血管, ,降低血压降低血压心脏兴奋不明显心脏兴奋不明显治疗高血压和顽固性心衰治疗高血压和顽固性心衰第二节第二节 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药（ adrenoceptor antagonistsadrenoceptor antagonists ） 肾上腺素受体阻断药能与去甲肾上腺素肾上腺素受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素素受体激动药竞争能神经递质或肾上腺素素受体激动药竞争受体，从而拮抗其受体，从而拮抗其型拟肾上腺素作用型拟肾上腺素作用

8、 与激动药呈与激动药呈典型的竞争性拮抗典型的竞争性拮抗。 本类药物中有些还具有一定的本类药物中有些还具有一定的内在拟交感内在拟交感活性。活性。1 1类类: : 1,21,2受体阻断药受体阻断药1A1A类类: :无无ISA ISA 普萘洛尔普萘洛尔( (心得安心得安) )1B1B类类: :有有ISA ISA 吲哚洛尔吲哚洛尔2 2类类: : 1 1受体阻断药受体阻断药2A2A类类: :无无ISA ISA 阿替、美托、倍他洛尔阿替、美托、倍他洛尔2B2B类类: :有有ISA ISA 醋丁洛尔醋丁洛尔3 3类类: : 受体阻断药受体阻断药 拉贝洛尔拉贝洛尔分类 受体阻断药口服后自小肠吸收，但由于受体

9、阻断药口服后自小肠吸收，但由于受脂溶性和首过消除的影响，其生物利用受脂溶性和首过消除的影响，其生物利用度个体差异较大。度个体差异较大。 分布到全身各组织，脂溶性高和蛋白结合分布到全身各组织，脂溶性高和蛋白结合率低的药物，分布容积大。率低的药物，分布容积大。 t t1/21/2多数在多数在3-6 h3-6 h。纳多洛尔。纳多洛尔t t1/21/210-20 h10-20 h，属于长效的属于长效的受体阻断药。受体阻断药。体内过程【药理作用药理作用】受体阻断作用受体阻断作用 (1) (1) 心血管系统心血管系统: :是这类药物的主要作用是这类药物的主要作用心脏：（阻断心脏：（阻断1 1受体）受体）心

10、脏抑制作用明显。主要心脏抑制作用明显。主要表现表现心率减慢，收缩力减弱，心输出量减少，心肌心率减慢，收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，传导减慢。耗氧量下降，传导减慢。血管：阻断血管上血管：阻断血管上22受体（较弱），加上心脏功受体（较弱），加上心脏功能被抑制，可反射性兴奋交感神经，引起血管收缩能被抑制，可反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加。和外周阻力增加。 肝、肾、骨骼肌和冠状血管血流量降低等肝、肾、骨骼肌和冠状血管血流量降低等(2) (2) 支气管平滑肌：收缩，增加呼吸道阻力支气管平滑肌：收缩，增加呼吸道阻力（阻断阻断受体）受体） 对正常人影响较少，但支气管哮喘者，可诱发

11、或加重哮对正常人影响较少，但支气管哮喘者，可诱发或加重哮喘的急性发作。喘的急性发作。血压：对正常人血压影响不明显，对高血压血压：对正常人血压影响不明显，对高血压患者长期应用降压患者长期应用降压且疗效可靠。且疗效可靠。短期应用缩血管短期应用缩血管, ,外周阻力增加；外周阻力增加；长期应用外周阻力恢复至原来水平长期应用外周阻力恢复至原来水平对正常人血压无明显影响对正常人血压无明显影响对高血压患者有降压作用对高血压患者有降压作用抑制肾素释放抑制肾素释放（3)3)代谢代谢脂肪代谢（脂肪代谢（3 3阻断）阻断）抑制交感神经兴奋所致的脂肪分解抑制交感神经兴奋所致的脂肪分解, ,血浆中血浆中VLDLVLDL

12、TG TG ，HDLHDL糖代谢：拮抗糖代谢：拮抗ADAD的升高血糖作用的升高血糖作用 不影响正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降血糖作不影响正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降血糖作用，但可延缓用胰岛素后血糖的恢复；有可能掩盖低血糖用，但可延缓用胰岛素后血糖的恢复；有可能掩盖低血糖症状如心悸。症状如心悸。 对抗组织对儿茶酚胺的敏感性对抗组织对儿茶酚胺的敏感性 抑制外周抑制外周T4 T4 T3 T3冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险性冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险性控制甲亢症状控制甲亢症状（4）降低肾素分泌阻断肾小球旁细胞的1受体内在拟交感活性内在拟交感活性(ISA)(ISA) 受体阻断药与受体阻断药

13、与受体结合后受体结合后, ,除了能阻断受体外除了能阻断受体外, ,还对受体有还对受体有弱的激动作用弱的激动作用 此作用较弱此作用较弱, ,常被阻断作用所掩盖常被阻断作用所掩盖 无交感神经支配无交感神经支配, ,利血平耗竭利血平耗竭, ,交感神经功能低下时交感神经功能低下时能表现出来，引起心率加快，心排出量增加等。能表现出来，引起心率加快，心排出量增加等。ISA药物的特点药物的特点 心脏抑制作用弱心脏抑制作用弱 支气管收缩作用弱支气管收缩作用弱 不易出现不易出现“反跳反跳”现象现象 剂量过大或体内儿茶酚胺水平低时剂量过大或体内儿茶酚胺水平低时会出现会出现受体激动作用受体激动作用3.3.膜稳定作用

14、膜稳定作用 有些有些受体阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁受体阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁样作用，称为膜稳定作用。样作用，称为膜稳定作用。 由于其降低细胞膜对离子的通透性所致由于其降低细胞膜对离子的通透性所致 这一作用在常用量时预期治疗作用无明显相关这一作用在常用量时预期治疗作用无明显相关4.4.其它：其它： 降低眼压（与抑制房水形成有关）降低眼压（与抑制房水形成有关） 普萘洛尔有抗血小板聚集作用普萘洛尔有抗血小板聚集作用 室上性、室性心律失常室上性、室性心律失常 高血压高血压 一线药物一线药物 心绞痛、心肌梗塞心绞痛、心肌梗塞 充血性心衰充血性心衰：尤其对扩张型心肌病的心衰效佳：尤其对扩张型心

15、肌病的心衰效佳 甲亢甲亢 青光眼：噻吗洛尔原发性开角型青光眼青光眼：噻吗洛尔原发性开角型青光眼【临床应用【临床应用】 室上性、室性心律失常室上性、室性心律失常尤其是对运动或情绪紧张、激动尤其是对运动或情绪紧张、激动所致心律失常所致心律失常或心肌缺血、强心苷中毒引起的或心肌缺血、强心苷中毒引起的心律失常疗效好心律失常疗效好 高血压高血压 一线药物一线药物抗高血压疗效可靠抗高血压疗效可靠降压机制非常复杂降压机制非常复杂, ,涉及对多系统涉及对多系统受体阻断作用受体阻断作用, ,甚至非甚至非受体阻断作用受体阻断作用可单独使用可单独使用, ,也可与其它抗高血压药也可与其它抗高血压药物联合使用物联合使用

16、 心绞痛、心肌梗塞心绞痛、心肌梗塞使心绞痛发作次数减少使心绞痛发作次数减少, ,运动耐量改运动耐量改善善早期应用可降低心肌梗塞的复发和猝早期应用可降低心肌梗塞的复发和猝死发生率死发生率 充血性心衰充血性心衰改善心脏舒张功能改善心脏舒张功能缓解儿茶酚胺对心脏的损害缓解儿茶酚胺对心脏的损害抑制前列腺素和肾素的缩血管作用抑制前列腺素和肾素的缩血管作用上调上调受体受体, ,恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性一般反应一般反应 消化道症状消化道症状, ,偶见过敏偶见过敏诱发加重支气管哮喘诱发加重支气管哮喘抑制心功能抑制心功能: :心功能不全、心动过缓、房室传导阻滞心功能不全、心动过缓、房

17、室传导阻滞外周血管收缩痉挛外周血管收缩痉挛 间歇性跛行间歇性跛行, ,四肢发冷四肢发冷, ,苍白苍白, ,甚至肢端坏死甚至肢端坏死 【不良反应【不良反应】反跳反跳(rebound)(rebound)长期用药突然停长期用药突然停, ,加重原先症状加重原先症状原因：原因：受体上调受体上调应逐渐减量应逐渐减量其它其它: :疲乏、失眠、精神抑郁疲乏、失眠、精神抑郁; ;掩盖低血糖症状掩盖低血糖症状禁忌症及慎用于禁忌症及慎用于: :支气管哮喘支气管哮喘严重房室传导阻滞严重房室传导阻滞, ,严重窦性心动严重窦性心动过缓过缓严重心功能不全严重心功能不全低血压、肝肾功能不全低血压、肝肾功能不全1 1A A类类

18、1 1B B类类2 2A A类类2 2B B类类3 3类类内在活性内在活性- -+- -+1 1阻断阻断+2 2阻断阻断+- - -+阻断阻断+代表药代表药普萘普萘洛尔洛尔吲哚吲哚洛尔洛尔阿替阿替洛尔洛尔醋丁醋丁洛尔洛尔拉贝拉贝洛尔洛尔普萘洛尔（propranolol，心得安）药理作用药理作用：阻断1和2受体、膜稳定、 无内在拟交感活性临床应用：临床应用：心律失常、心绞痛、高血压、 甲状腺功能亢进CH2CH CH2OHNHCH(CH3)2O个体差异大，注意剂量个体化。个体差异大，注意剂量个体化。口服吸收率高口服吸收率高, ,但首关消除明显，生物利用度仅为但首关消除明显，生物利用度仅为30%30

19、%。半衰期。半衰期2-5 h2-5 h。纳多洛尔纳多洛尔(nadolol)：与普萘洛尔比：与普萘洛尔比受体阻滞作用强；受体阻滞作用强；作用时间长；作用时间长；在肾功能不全且需用在肾功能不全且需用受体阻断药者可首选此药受体阻断药者可首选此药用于抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常。用于抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常。噻吗洛尔噻吗洛尔(timolol)：与普萘洛尔比：与普萘洛尔比受体阻滞作用强；是目前已知的受体阻滞作用强；是目前已知的受体阻断剂作受体阻断剂作用最强者用最强者对心血管的作用和应用对心血管的作用和应用普萘洛尔普萘洛尔用于治疗青光眼用于治疗青光眼( (减少房水生成减少房水生成) )，无缩瞳和调

20、节痉，无缩瞳和调节痉挛的不良反应。挛的不良反应。吲哚洛尔吲哚洛尔(pindolol)(pindolol)氧烯洛尔氧烯洛尔(oxprenolol)(oxprenolol)阿普洛尔阿普洛尔(alprenolol)(alprenolol)吲哚洛尔的内在拟交感活性吲哚洛尔的内在拟交感活性50%50%，氧烯洛尔和阿普洛尔为，氧烯洛尔和阿普洛尔为25%25%。主要特点：主要特点：1 1、对心脏的抑制较轻，包括心率和心力。、对心脏的抑制较轻，包括心率和心力。2 2、不抑制脂蛋白脂酶、不抑制脂蛋白脂酶 （LPLLPL）和和卵磷脂卵磷脂- -胆固醇酰基胆固醇酰基转移酶转移酶(LCAT)(LCAT)活性，长期使用

21、，大多对脂质代谢无活性，长期使用，大多对脂质代谢无负面负面( (不利不利) )影响。影响。3 3、较少诱发支气管平滑肌痉挛。、较少诱发支气管平滑肌痉挛。阿替洛尔和美托洛尔阿替洛尔和美托洛尔2A类类 属长效选择性属长效选择性 1 1受体阻滞剂。受体阻滞剂。 具有很强的心脏选择性作用，抑制窦房结具有很强的心脏选择性作用，抑制窦房结及房室结自律性，减慢房室结传导，对希浦系及房室结自律性，减慢房室结传导，对希浦系统亦有抑制作用。而膜稳定作用较弱。统亦有抑制作用。而膜稳定作用较弱。 主要用于主要用于治疗高血压、心绞痛，近年亦用治疗高血压、心绞痛，近年亦用于治疗心律失常，对室性心律失常有效率约于治疗心律失

22、常，对室性心律失常有效率约58%75%58%75%。口服给药。口服给药 ，1 1次次/ /天天 ，即可。，即可。 不良反应与普萘洛尔相似。不良反应与普萘洛尔相似。 中长效选择性中长效选择性 1受体阻滞受体阻滞剂剂， 同时具有膜稳定作用及内在拟交感活性。其同时具有膜稳定作用及内在拟交感活性。其电生理作用类似普萘洛尔，抑制窦房结自律电生理作用类似普萘洛尔，抑制窦房结自律性，延长房室结传导功能。性，延长房室结传导功能。 临床用于高血压、心绞痛、心律失常的治疗，如室上性心律失常，减慢心房颤动、心房扑动的心室率，对室性心律失常亦有一定疗效。 本药副作用小，但不宜用于心功能明显受损、高度房室传导阻滞者。拉

23、贝洛尔拉贝洛尔( (labetalol) )口服吸收率高口服吸收率高, ,但首关消除明显，但首关消除明显，生物利用度仅为生物利用度仅为20%-40%20%-40%。半衰期。半衰期4-6 h4-6 h。 较新的较新的 、竞争性阻断药的代表竞争性阻断药的代表 阻断阻断1 1 2 2 1 1 对对1 1有一定内在活性有一定内在活性 治疗高血压作用快而强治疗高血压作用快而强对心绞痛也有较好的效果对心绞痛也有较好的效果 较高剂量可引起体位性低血压较高剂量可引起体位性低血压卡维地洛卡维地洛(carvedilol) 阻断阻断1 1和和受体的强度受体的强度比为比为1:101:101:1001:100， 阻断阻

24、断1 1受体的作用是拉贝洛尔的受体的作用是拉贝洛尔的1/21/2。作用特点作用特点1 1、明显保护缺血、缺氧心肌、明显保护缺血、缺氧心肌. .2 2、抗氧化作用强。、抗氧化作用强。3 3、抑制平滑肌细胞的增殖和迁移。、抑制平滑肌细胞的增殖和迁移。4 4、降低体循环和肺循环阻力、扩张冠脉和肾血管、降低体循环和肺循环阻力、扩张冠脉和肾血管. .对心输出量及心率影响较小。不良反应较小。对心输出量及心率影响较小。不良反应较小。艾司洛尔艾司洛尔(esmolol)氟司洛尔氟司洛尔(flestolol) 超短效药物艾司洛尔和氟司洛尔解决了超短效药物艾司洛尔和氟司洛尔解决了静脉使用静脉使用受体阻断药的问题。受

25、体阻断药的问题。 静脉用药，起效迅速、持续时间短，停静脉用药，起效迅速、持续时间短，停药后药后30min 可完全恢复。可完全恢复。艾司罗尔：主要用于室上性心律失常，对心房颤动、艾司罗尔：主要用于室上性心律失常，对心房颤动、扑动除少数复律外，多数可减慢心室率。对急性心肌扑动除少数复律外，多数可减慢心室率。对急性心肌梗死者，可能有缩小心肌梗死面积的效果。梗死者，可能有缩小心肌梗死面积的效果。 静脉注射或滴注静脉注射或滴注50-30050-300 g/kgmin-1g/kgmin-1。不良反。不良反应有低血压、轻度抑制心肌收缩。应有低血压、轻度抑制心肌收缩。 受体阻断药与其他药物的相互作用受体阻断药与其他药物的相互作用药代动力学的相互作用药代动力学的相互作用1、药酶诱导剂、药酶诱导剂可降低美托洛尔、阿普洛尔的生物利用可降低美托洛尔、阿普洛尔的生物利用度，如巴比妥类。度，如巴比妥类。2、药酶抑制剂、药酶抑制剂可增加普萘洛尔和美托洛尔的生物利用可增加普萘洛尔和美托洛尔的生物利用度，如西米