课程设计头孢氨苄生产工艺研究

1、*学院药学院头孢氨苄生产工艺研究专 业： * 班 级： * 学 号： * 姓 名： * * * 指导教师： * * * 二零一二年*月*日目 录一 头孢氨苄的简介1. 头孢氨苄发展过程.(2)2. 头孢氨苄的药理性质与临床应用.(3)3. 头孢氨苄的理化性质.(4)二 头孢氨苄的合成路线和选择 1. 微生物酶酰化法.(5) 2. 苯甘氨酸无水酰化法.(5) 3. 苯甘氨酰氯与7-adca缩合工艺.(6) 三 头孢氨苄的生产工艺流程 1. 生产头孢氨苄的操作流程.(9)四 三废的治理措施 1. 对产生的废水的分析.(10) 2. 树脂吸附法处理产生的废水.(10)五 课程设计的总结 1.对本次课

2、程设计的总结.(11)六 参考文献.(16)一、头孢氨苄的简介1.头孢氨苄的发展头孢类抗生素发展到今天一共有四代头孢类抗生素，头孢氨苄属于其中的第一代头孢菌素。第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素

3、较易耐药。 2. 头孢氨苄的药理性质与临床应用a . 抗菌谱：对g+菌效果较好 对g-菌效果较差该品通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。该品为广谱抗生素。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。特别加入增效抗炎因子，使该品具有标本兼治得效果，其杀菌能力比青霉素类大20倍，比磺胺类大10倍、比喹诺酮类大5倍。药理头孢氨苄属第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相仿，但其抗菌活性较后者为差。除肠球菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌外，肺炎链球菌、溶血性链球菌、产或不产青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株对该品敏感。该品对奈瑟菌属有较好抗菌作用，但流感

4、嗜血杆菌对该品的敏感性较差；该品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌和志贺菌有一定抗菌作用。其余肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌均对该品呈现耐药。梭杆菌属和韦容球菌一般对该品敏感，厌氧革兰阳性球菌对该品中度敏感。b. 临床用途： 1.适用部位：呼吸道 泌尿道 皮肤和软组织 2.适用症：流行性感冒，气肿疽、恶性水肿、坏死杆菌病、等所引起的败血性高热（4143）或持续低温（37以下）喜喝冷水、无神嗜睡、行走拐跛、耳部变蓝、流泪等。同时用于治疗各种炎症疾患c. 头孢氨苄的理化性质 头孢氨苄的结构名称又称先锋 头孢力新，化学名为（6r，7r）-3-甲基-7-（r）-2-氨基-2-苯乙

5、酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物。头孢氨苄理化性质1.白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； 2. 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； 3.在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强酸、强碱和紫外线均易分解；4. ph3.55.5，其水溶液在ph8.5以下较稳定，但在ph9以上则迅速被破坏。二、头孢氨苄的合成路线和选择 1.微生物酶酰化法微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相酶术，将无色杆菌细胞吸附在deae(二乙胺乙基)一纤维素载体上，将此固相装柱，通入01七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7一adca)和05d苯甘氨酸甲酯，5h后，85的7-adca转化为头孢氨苄。

6、该法生产头孢氨苄工艺先进，无污染。但固定化酶技术尚不成熟且反应对温度和ph要求较高。生产过程中不太稳定，工业大规模生产较为困难。2.苯甘氨酸无水酰化法 苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化；将7-adca与三甲基氯硅烷反应得到二硅烷基化的产物；将上述两步反应产物的进一步反应得到头孢氨苄。合成工艺路线如下：该路线的优点是反应步骤简单，且反应过程不需要消耗水。实现无水生产，但是需要消耗中间体7-adca。但这个中间体是生产多种抗生素的中间体，因此国内需求缺口较大如果使用本法生产头孢氨苄成本会增加，利润空间会减小。3. 苯甘氨酰氯与7-adca缩合工艺苯甘氨酰氯与

7、7-adca缩合路线的生产工艺以青霉素g为原料，通过扩环重排，裂解为7-adca，再与苯甘氨酸酰氯缩合。以下详细介绍这条工艺路线 此法主要包括下面四个反应步骤：1)酯化氧化 ; 2)重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐 ; 3)酰化水解 下面将分别介绍下列四个步骤的有关反应。第一步：酯化氧化 将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素g钾加入反应罐搅拌，控温10滴加三氯氧磷，反应1h，酯化液转入氧化罐，保持0滴加过氧乙酸和双氧水的混合物，20下反应2 h，加水，静置、过滤干燥得到s-氧化物第二步：重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐 乙酸丁酯、 s-氧化物、磷酸、砒啶，回流搅拌3h，减压浓缩，冷却得黄色结晶，过滤

8、、洗涤、干燥得重排物熔点l25-127°，将重排物溶人二氯乙烷，冷至-10°加人砒啶和五氯化磷，于-5°反应2h，再降温到-15勺，缓缓加人甲醇醚化，-10°反应15h加水室温水解30min，用4氢氧化钠中和ph6.5-7.0，分取有机层，浓缩，加pts结晶，过滤洗涤干燥得7-adca脂pts盐。第三步：酯化水解 将得到的7-adca酯游离后，再与苯甘氨酰发生酰化反应，生成头孢酯酰化物。最后在锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢氨苄三、头孢氨苄的生产工艺流程四、三废的治理措施1. 对产生的废水的分析a.有机溶剂采用蒸馏塔回收，用于生产过程。残渣进行焚烧处理

9、。b.废水中含有各类盐分与有机物，经生化处理后，无毒排放；c.有毒害性气体通过系列排毒装置引至烟囱高排；d.废渣中的有机残渣采取焚烧方式处理，无机盐可采取相应的回收方式处理；根据我们的分析头孢氨苄的生产中主要在青霉素g酯化氧化过程中产生大量废物，因此我们针对此步骤设计了专门的废物处理方法2.树脂吸附法处理废水青霉素g酯化氧化产生的废水 其生产过程中产生大量的废水(生产1kg头头孢g酸产生240kg废水)，废水中含有多种有机溶剂和有毒物质，抑止好氧微生物生长，降低废水生化处理的效率。如果在“三废”处理前，进行有效预处理，去除其中的溶剂和有毒物质，降低废水cod，不但可以降低三废处理的成本，还可回

10、收溶剂、原料等，实现资源循环利用。 废水是指青霉素g经氧化、扩环、重排后所得的头孢g酸经结晶、过滤后所剩的母液，来自某制药公司的头抱g酸生产工段，所含各物质的相关质量分数为：砒啶0.19，甲苯0. 4，其它未知杂质及色素:ph为3.0，cod为80-90g/l废水成分复杂，单一使用一种树脂，难以达到较好效果，故采用多种树脂多级串联的方法进行试验探索，并设计了如图1的流程五、课程设计的总结团队管理的体会 与队友的合作更是一件快乐的事情，只有彼此都付出，彼此都努力维护才能将作品做的更加完美。而团队合作也是当今社会最提倡的。参考文献1陈平主编 . 制药工艺学 m.湖北：湖北科学技术出版社，2008.032张秋荣主编 . 制药工业-工艺学 m.郑州：郑州大学出版社，2007.083赵临襄主编 . 制药化学工业 m.北京：北