多囊卵巢综合征

1、北京大学第三医院妇产科北京大学第三医院妇产科 李美芝李美芝 教授教授 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄女性最常见是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病的内分泌紊乱性疾病, 是引起不排卵是引起不排卵 性不孕的主要原因。在育龄期女性中性不孕的主要原因。在育龄期女性中 患病率为患病率为5%-10% 。 本病首先于本病首先于1935年由年由Stein-Leven thal提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征，不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征，称之为称之为Stein-Leven

2、thal综合征。从综合征。从60年年代改称之为代改称之为PCOS。 PCOS集合了一组多样的，多系统集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等，多数病人只突出表现其中几种，是等，多数病人只突出表现其中几种，是目前没有统一诊断标准的主要原因。目前没有统一诊断标准的主要原因。 v 遗传学说遗传学说 PCOS呈家族群居现象呈家族群居现象, 家系分析得出家系分析得出 以常染色体显性和以常染色体显性和X连锁显性等不同遗

3、连锁显性等不同遗 传方式的结论传方式的结论v 非遗传学说非遗传学说 宫内环境影响成年个体内分泌状态；宫内环境影响成年个体内分泌状态； 青春期患有贪食的女性常发生青春期患有贪食的女性常发生PCOS； PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病的单卵双胎的同胞不一定患病 一一 、病因、病因组别组别母月经母月经不规律不规律母高血压母高血压 父早秃父早秃父高血压父高血压PCOS组组38.1%(53/139)*23.0%(32/139)*19.4%(27/139)*30.9%(43/139)*对照组对照组3.6%(5/137)13.9%(19/137)5.1%(7/137)16.1(22/137*P23，目前认

4、为是，目前认为是PCOS病病人下丘脑人下丘脑GnRH脉冲发生器对雌、孕激脉冲发生器对雌、孕激素反馈不敏感所致素反馈不敏感所致 二、发病机理二、发病机理 过去一直是过去一直是LH过多引起过多引起 最近体内外实验表明，是最近体内外实验表明，是PCOS病人卵病人卵 泡膜细胞的泡膜细胞的P450c17酶活性异常增高酶活性异常增高 PCOS病人的颗粒细胞体外实验也同样病人的颗粒细胞体外实验也同样 显示分泌亢进显示分泌亢进（二）雄激素生物合成途径缺陷（二）雄激素生物合成途径缺陷 PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于妇女体内的胰岛素抵抗源于受体受体 后信号传导途径缺陷。后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚发生机制

5、不清楚 Dunaif 等研究体外培养等研究体外培养PCOS妇女皮肤妇女皮肤 成纤维细胞，发现成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细的病人成纤维细 胞存在胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷胰岛素受体自我磷酸化缺陷（三）胰岛素信号转导途径缺陷（三）胰岛素信号转导途径缺陷 较多样化较多样化 典型表现为卵巢多囊性改变、高雄典型表现为卵巢多囊性改变、高雄 激素血症和激素血症和LH/FSH比值增高比值增高 还可不同程度地表现月经异常如稀还可不同程度地表现月经异常如稀 发、量少、闭经、功血；不孕、多发、量少、闭经、功血；不孕、多 毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发三、临床表现三、临床表现

6、（一）月经改变（一）月经改变（二）（二）LH/FSH23或或T高；和或高；和或A高。高。 E2水平相当于中卵泡期水平水平相当于中卵泡期水平（三）（三）B型超声可见卵巢体积增大，包膜回型超声可见卵巢体积增大，包膜回 声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵 泡，泡，10个，其直径个，其直径2-8mm, 间质回间质回 声增强声增强 从严格诊断标准，应具备以上三项异常从严格诊断标准，应具备以上三项异常 四、诊断四、诊断 PCOS异常的激素环境异常的激素环境, 被认为可能使病被认为可能使病 人对与人对与胰岛素抵抗、高雄激素血症胰岛素抵抗、高雄激素血症有关有关 的几种疾病易感的几

7、种疾病易感 II型糖尿病型糖尿病血脂紊乱血脂紊乱子宫内膜癌子宫内膜癌 风险肯定或极可能增高的疾病风险肯定或极可能增高的疾病风险可能增高的疾病风险可能增高的疾病 高血压高血压 心血管疾病心血管疾病 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 妊高症妊高症 卵巢癌卵巢癌风险不太可能增高的疾病风险不太可能增高的疾病 乳腺癌乳腺癌 （一（一) 促排卵药物的应用促排卵药物的应用 1克罗米酚克罗米酚 2 HMG 3纯纯FSH制剂的应用制剂的应用 4促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a） 抑制抑制LH峰，避免细胞过早黄素化，峰，避免细胞过早黄素化， 与与HMG合用，促使卵泡发育，改合用，促使卵泡发育，改

8、 善卵细胞质量，提高妊娠率善卵细胞质量，提高妊娠率 5. 体外受精、胚胎移植体外受精、胚胎移植 六、治疗六、治疗(二二)手术治疗手术治疗 1.卵巢楔形切除术卵巢楔形切除术（ovarian wedge resection, WR） 1956年年Stein报道，取得报道，取得了很好效果，但可引起盆腔粘连。了很好效果，但可引起盆腔粘连。 2. 腹腔镜手术腹腔镜手术 1967年年Palmen和和Brux首首先报道。现多采用激光将看到的卵泡给先报道。现多采用激光将看到的卵泡给以气化和引流。以气化和引流。 胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与PCOS 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 ( insulin resistance,

9、IR) PCOS发病中起早期、中心作用发病中起早期、中心作用v胰岛素抵抗可以导致胰腺分泌胰岛素增胰岛素抵抗可以导致胰腺分泌胰岛素增多，以维持正常血糖水平。多，以维持正常血糖水平。v高胰岛素血症可以刺激脂肪储存，改变高胰岛素血症可以刺激脂肪储存，改变脂蛋白和胆固醇代谢，可能还影响类固脂蛋白和胆固醇代谢，可能还影响类固醇激素代谢。醇激素代谢。v高胰岛素可以直接刺激卵巢高胰岛素可以直接刺激卵巢P450c17a酶酶活性或通过刺激垂体活性或通过刺激垂体 LH 分泌使卵巢雄分泌使卵巢雄激素分泌增加。激素分泌增加。空腹胰岛素达到空腹胰岛素达到1014mU/L (72100 pmol/L) 提示有轻提示有轻度

10、度IR。14mU/L提示中度或严重提示中度或严重IR。相隔。相隔10分钟一次，分钟一次，取取3次血取其平均值次血取其平均值IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定。空腹取血测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定。空腹取血3次，及服糖后次，及服糖后1小时、小时、2小时同时测定胰岛素，血胰岛素小时同时测定胰岛素，血胰岛素最高值最高值100mU/L（ 718pmol/L ）提示）提示IR空腹胰岛素（空腹胰岛素（ mU/L ）/空腹血糖（空腹血糖（ mmol/L），此方法），此方法简单，又准确，如简单，又准确，如4mU/ mmol/L指示有指示有IR。其敏感性。其敏感性95%，特异性，特异性84%，阳性预测

11、值，阳性预测值87%，阴性预测值，阴性预测值94%稳态模型胰岛素抵抗指数（稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA IR) =空腹血空腹血糖糖空腹胰岛素空腹胰岛素/22.5胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症 改变类固醇激素代谢改变类固醇激素代谢多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕治疗治疗PCOS的新途径的新途径常规目标治常规目标治疗疗PCOS新的目标治疗新的目标治疗PCOS改变脂蛋白和胆固醇代谢增加脂肪储存 注意饮食结构调整：注意饮食结构

12、调整： 2型糖尿病饮食结构专家或社会上减肥工型糖尿病饮食结构专家或社会上减肥工作者指导作者指导 简单告之简单告之“减轻体重减轻体重”或或“少吃少吃”效果不效果不明显明显 锻炼、停止吸烟锻炼、停止吸烟双胍类降糖药，降低血糖浓度，改善周双胍类降糖药，降低血糖浓度，改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗抵抗近几年用于近几年用于PCOS高胰岛素血症的治疗高胰岛素血症的治疗 改善改善PCOS患者胰岛素敏感性患者胰岛素敏感性, 降低胰岛素浓降低胰岛素浓度度, 促进排卵促进排卵, 改善高雄激素血症改善高雄激素血症, 调节月经周调节月经周期，降低糖尿病和心血管疾病的发生

13、期，降低糖尿病和心血管疾病的发生, 改善改善PCOS患者异常的脂代谢患者异常的脂代谢 主要副作用：主要副作用： 腹泻和呕吐腹泻和呕吐, 胃肠道胀气，消化道和腹部不适胃肠道胀气，消化道和腹部不适 腹泻腹泻 恶心呕吐恶心呕吐 停药停药 美迪康美迪康 53% 26% 5% 2250mg/日日 安慰剂组安慰剂组 12% 8% 无无 乳酸中毒乳酸中毒 少见少见, 30%50%是致命的是致命的 肾功能不全肾功能不全(肌酐肌酐1.4mg/dl) 由肾脏排泄，肾功能不全由肾脏排泄，肾功能不全(肌酐肌酐 1.4mg/dl)，乳酸中毒，乳酸中毒 发生增加发生增加 心力衰竭、脓毒症、肝脏疾患、心力衰竭、脓毒症、肝脏

14、疾患、 有乳酸中毒有乳酸中毒 史、手术期间液体限制史、手术期间液体限制禁禁 忌忌 症症 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 II型糖尿病型糖尿病 空腹血糖升高空腹血糖升高 糖耐量试验糖耐量试验2小时血糖高小时血糖高 PCOS患者患者 一般剂量为一般剂量为1500 mg/日。日。 低剂量逐渐增量法低剂量逐渐增量法(减轻副作用减轻副作用): 500mg，Qd，3-4天天 500mg，Bid， 3-4天天 500mg，Tid，3-4天天 1000 mg，Bid。用餐时服。用餐时服 美迪康缓释片美迪康缓释片 500mg/片片, 全天的剂量在晚全天的剂量在晚 饭时用饭时用,最初最初500mg/日日, 最大剂量最大剂量

15、2000mg/日日剂剂 量量 一、改善内分泌代谢一、改善内分泌代谢 23例例PCOS患者，口服美迪康患者，口服美迪康250mg， 一日三次，服用一日三次，服用8-12周后发现周后发现 血血INS基础值下降，血基础值下降，血A、T水平下降，水平下降， 血血 SHBG升高，而升高，而LH水平无变化水平无变化 15例月经来潮，例月经来潮，3例妊娠例妊娠 美迪康在美迪康在PCOS病人中的应用病人中的应用Nestler 等等用美迪康治疗肥胖用美迪康治疗肥胖PCOS，随，随着着INS的下降，的下降，LH也明显减少，认为也明显减少，认为INS除了刺激卵巢雄激素的合成，对垂除了刺激卵巢雄激素的合成，对垂体体L

16、H的释放也有直接刺激作用。的释放也有直接刺激作用。我们的结果我们的结果INS下降，但下降，但LH没有明显改没有明显改变，可能与我们用药量较小有关。变，可能与我们用药量较小有关。我们的我们的结果提示结果提示对对PCOS病人，都要对其病人，都要对其INS水平有所估价水平有所估价,对对INS高者，可尝试降高者，可尝试降INS治疗。治疗。二、改善二、改善PCOS自发排卵率及自发排卵率及CC诱导的排卵诱导的排卵 率及受孕率率及受孕率 方案方案 排卵率排卵率 美迪康美迪康 5week 34%（12/35） 安慰剂安慰剂 5week 4%（1/26） 美迪康美迪康+ CC50mg 90%（19/21） 安慰

17、剂组安慰剂组+CC50mg 8%（2/25）三、促性腺激素促排卵治疗的辅助用药三、促性腺激素促排卵治疗的辅助用药 De Leo 20例例CC拮抗的拮抗的PCOS患者患者 FSH进行促排卵治疗进行促排卵治疗 一组：治疗前用美迪康一组：治疗前用美迪康1500mg/天，共天，共1个月个月 另一组：促排卵另一组：促排卵2个周期后加用美迪康个周期后加用美迪康 结果：结果：前者的优势卵泡数少，雌激素浓度明显前者的优势卵泡数少，雌激素浓度明显低于后者，因过度刺激产生的周期取消率降低低于后者，因过度刺激产生的周期取消率降低 推测：推测：美迪康能改善美迪康能改善PCOS卵泡对外源促性腺卵泡对外源促性腺激素的反应

18、，降低多胎妊娠率，减少卵巢过度激素的反应，降低多胎妊娠率，减少卵巢过度刺激的发生。刺激的发生。 四、四、IVF-ET的辅助治疗的辅助治疗 1999年美国年美国ASRM大会，大会，PCOS患者患者IVF-ET和和ICSI时时,在在GnRHa抑制前的周期第一天开始用抑制前的周期第一天开始用美迪康美迪康500mg，一天两次，直到妊娠检测日。，一天两次，直到妊娠检测日。 结果发现结果发现美迪康明显增加成熟卵泡的数目、受美迪康明显增加成熟卵泡的数目、受精率和胚胎数，并不改变卵泡数和雌二醇的峰精率和胚胎数，并不改变卵泡数和雌二醇的峰值。值。 Stadtmauer发现发现CC拮抗的拮抗的PCOS患者患者IV

19、F时用时用美迪康美迪康1000mg或或1500mg/日，日，受精率和临床妊受精率和临床妊娠率增加，娠率增加，其机理可能是美迪康通过增加排卵其机理可能是美迪康通过增加排卵前卵泡液中前卵泡液中IGF-1、降低、降低IGFBP-1浓度从而调浓度从而调节节IGF水平所致。水平所致。 五、降低妊娠糖尿病的发生五、降低妊娠糖尿病的发生 Glueck ： 妊娠期服用美迪康治疗可以安全地妊娠期服用美迪康治疗可以安全地 使妊娠糖尿病的发生降低使妊娠糖尿病的发生降低10倍倍 六、降低早期流产率六、降低早期流产率 PCOS患者早期流产率可达患者早期流产率可达30%-50%。妊娠后继续应用二甲双胍，。妊娠后继续应用二

20、甲双胍，可减低流产率可减低流产率 Jakubowicz PCOS患者妊娠期服用美迪康患者妊娠期服用美迪康 早期流产率早期流产率 用药组用药组 65例例 8.8% 未用药未用药 31例例 41.9% 两组有过流产史的患者比较两组有过流产史的患者比较 早期流产率早期流产率 用药组用药组 11.1%(4/36) 未用药未用药 58.3%(7/12) Glueck 妊娠期给予妊娠期给予PCOS患者美迪康患者美迪康1.5-2.5/日日 结果结果: 早期流产率明显降低早期流产率明显降低 没有明显副反应没有明显副反应 没有发现胎儿有先天缺陷没有发现胎儿有先天缺陷 提示提示: 美迪康是比较安全的美迪康是比较安

21、全的 Elter：40例非肥胖例非肥胖PCOS患者，治疗患者，治疗4个月个月 一组：一组： Diane 另一组：另一组：Diane+美迪康美迪康500mg，3次次/日日 T A Ferriman-Gallwey评分评分 体重体重单独组单独组联合组联合组 有待研究的问题？有待研究的问题？美迪康应用指征尚无统一认识美迪康应用指征尚无统一认识是否对是否对PCOSPCOS患者均可使用美迪康治疗患者均可使用美迪康治疗单剂量治疗的疗效单剂量治疗的疗效治疗的长期效果治疗的长期效果治疗的安全性治疗的安全性最佳的治疗持续时间最佳的治疗持续时间 PCOS与与“代谢综合征代谢综合征 高血脂症、高血脂症、 高血压、高

22、血压、II型糖尿病、型糖尿病、 心肌梗死（发生率为正常妇女的心肌梗死（发生率为正常妇女的7.4倍）倍） 妊娠期糖尿病、妊高征妊娠期糖尿病、妊高征 一些恶性病变，如子宫内膜癌等一些恶性病变，如子宫内膜癌等 大部分大部分PCOS患者应作糖耐量试验，间患者应作糖耐量试验，间隔隔5年重复一次。空腹血脂年重复一次。空腹血脂23年一次年一次PCOS患者的父母应做糖耐量患者的父母应做糖耐量如父母有糖尿病，患者同胞应做糖耐量如父母有糖尿病，患者同胞应做糖耐量妊娠患者妊娠患者: 孕早期应做糖耐量孕早期应做糖耐量; 2628周周重复一次重复一次监测监测 PCOS患者子宫内膜癌的发生率患者子宫内膜癌的发生率 是正常

23、人群的是正常人群的10倍倍 长期无排卵长期无排卵 子宫内膜单纯受雌激素刺激子宫内膜单纯受雌激素刺激子宫内膜癌的防治子宫内膜癌的防治 病人年龄病人年龄35岁岁 月经持续达月经持续达10天以上天以上 月经淋漓不净者月经淋漓不净者应常规取子宫内膜病理检查应常规取子宫内膜病理检查, 以以 及早发现子宫内膜增生病变及早发现子宫内膜增生病变 预防有以下方法预防有以下方法（一）口服避孕药（一）口服避孕药 内含雌、孕激素，可有效防内含雌、孕激素，可有效防治子宫内膜增生。适用于月经稀者，可服治子宫内膜增生。适用于月经稀者，可服3个月，个月，停停3个月，间断应用。个月，间断应用。（二）促排卵药（二）促排卵药 如克

24、罗米芬可诱发排卵，可使如克罗米芬可诱发排卵，可使子宫内膜不致长期受单一雌激素刺激，也可间子宫内膜不致长期受单一雌激素刺激，也可间断应用。断应用。（三）孕激素（三）孕激素 如安宫黄体酮，每日如安宫黄体酮，每日10mg,每月每月应用应用10天，停药后来月经。天，停药后来月经。 一、重视一、重视PCOS引起代谢综合征引起代谢综合征 早在早在10年前年前Reaven就提出就提出X综合症综合症概念，即概念，即对胰岛素诱导葡萄糖摄取的对胰岛素诱导葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐量减低、高胰岛素血抵抗、葡萄糖耐量减低、高胰岛素血症、症、VLDL-TG浓度增高、浓度增高、HDL-C浓浓度降低、高血压度降低、高血压等

25、一组以胰岛素抵抗等一组以胰岛素抵抗为基本特征的综合征为基本特征的综合征 高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素抵抗向心性肥胖向心性肥胖运动减少运动减少微量蛋白尿微量蛋白尿小而密小而密LDLLDLHDLHDLIGTIGT，糖尿病，糖尿病BPBP前胰岛素前胰岛素纤维蛋白原纤维蛋白原PAI-IPAI-ITGTG代谢综合征代谢综合征v有证据表明许多胰岛素抵抗有证据表明许多胰岛素抵抗/高胰岛素血高胰岛素血 症女孩肾上腺功能初现提前症女孩肾上腺功能初现提前v这些女孩通常有肥胖和高雄激素血症，这些女孩通常有肥胖和高雄激素血症， HDL也低，许多人有也低，许多人有NIDDM家族史家族史v长期随访发现，不少人表现肥胖、黑棘长期随访发现，不少人表现肥胖、黑棘 皮征、葡萄糖非耐受、皮征