复发性流产的诊治.4.20

1、1 2 复发性流产复发性流产(recurrent spontaneous (recurrent spontaneous abortion, rsa)abortion, rsa)指妊娠指妊娠2828周周之前连续之前连续发生发生2 2次或次或2 2次以上自然流产，次以上自然流产，发病率约1%-3%。lacog commttee on practice bulletins,2002lobstet gynecol surv. 20133l流产复发机率（流调）：流产复发机率（流调）： 流产次数流产次数 复发率复发率 2 2次次 24%24% 3 3次次 30%30% 4 4次次 40%40% 4发病率发

2、病率: :连续连续3 3次自然流产次自然流产 0.4% 0.4%1.0%1.0%连续连续2 2次自然流产次自然流产 5% 5%自然流产自然流产 10% 10%18% 18% 隐性流产隐性流产 30% 30%40%40%自然流产自然流产( (包括隐性流产包括隐性流产) 50) 5060% 60% 565%6%5%1%23%免疫遗传内分泌解剖不明原因另外，不明原因另外，不明原因rsa中中 有有40%80%与免疫因素有关与免疫因素有关6一、遗传因素一、遗传因素 染色体异常是引起反复自然流产的常见病因。约3%8%的rsa夫妇有染色体异常，包括：易位(44%)，嵌合体(48%)，缺失或倒位(8%)，其中

3、以平衡易位携带者多见。在早期妊娠自然流产中，胚胎核型异常的发生率高达50%60%(最常见为非整倍体，如13、16、18、21和22-三体，x单体等）7l近期研究显示，复发性流产与多个候选基因的基因多态性（gene polymorphsism）有关，如：ace i/d、mthfr、hla-g gene、anxa5 m2、foxp3等。l （obstet gynecol surv. 2013；yang c，2012；刘宇岩，2013；wang x，2013；markoff a，2014）8二、内分泌因素二、内分泌因素 黄体功能不全、高prl血症、 pcos、甲状腺功能障碍、肥胖和糖尿病等 pcos

4、患者流产率高达25%-73%，可能机制为： 高雄、lh/fsh比例异常、胰岛素抵抗、 卵母细胞质量和子宫内膜异常、母体对胚胎免疫反应异常、纤溶酶异常等。 9三、解剖因素三、解剖因素 子宫解剖异常包括先天性发育异常和子宫解剖异常包括先天性发育异常和/ /或后天疾病所致，在复发性或后天疾病所致，在复发性流产中占流产中占3.2-10.4%3.2-10.4%。sugiura-ogasawara m，2013纵隔子宫、鞍状子宫、双角子宫、单角子宫纵隔子宫、鞍状子宫、双角子宫、单角子宫宫腔粘连宫腔粘连宫颈内口机能不全宫颈内口机能不全子宫肌瘤子宫肌瘤 四、感染因素四、感染因素 支原体、衣原体、梅毒、巨细胞病

5、毒、弓形虫、单纯疱疹病毒、风支原体、衣原体、梅毒、巨细胞病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒、风疹病毒等疹病毒等( (多为亚临床感染，可无临床症状多为亚临床感染，可无临床症状) )10五、全身性疾病五、全身性疾病六、男性因素六、男性因素七、免疫因素七、免疫因素 自身免疫、同种免疫自身免疫、同种免疫八、原因不明八、原因不明 应激、环境、不良生活习惯、多因素性应激、环境、不良生活习惯、多因素性 研究显示，不孕人群中，抑郁评分高于正常人群，生活质量评研究显示，不孕人群中，抑郁评分高于正常人群，生活质量评分低于正常人群分低于正常人群。（zamani s.n，2013） 11rsarsa临床分类临床分类根据病因和

6、发病机制，分为根据病因和发病机制，分为u非免疫类复发性流产非免疫类复发性流产u免疫类复发性流产免疫类复发性流产12 u非免疫类复发性流产非免疫类复发性流产 - -染色体异常型染色体异常型 - -生殖道解剖异常型（宫腔镜）生殖道解剖异常型（宫腔镜） - -内分泌异常型内分泌异常型 - -生殖道感染型（生殖道感染型（torchtorch、病原体分离培养、病原体分离培养 母体、胎儿及微生物）母体、胎儿及微生物） - -社会心理因素型社会心理因素型13u免疫类复发性流产免疫类复发性流产 - -自身免疫型自身免疫型 主要与母体的主要与母体的 全身免疫状况相关全身免疫状况相关 - -同种免疫型同种免疫型

7、主要与母胎界面主要与母胎界面 局部免疫有关局部免疫有关14自身免疫型自身免疫型 主要与母体的全身免疫状况相关主要与母体的全身免疫状况相关先天性血栓前状态：由于凝血和纤溶有关的基因突变造成获得性血栓前状态：抗磷脂综合征 15抗磷脂抗体综合症抗磷脂抗体综合症诊断标准（sydeney criteria）：符合以下至少一项临床症状和一项抗磷脂抗体阳性实验室指标1.临床症状:复发性流产或血栓栓塞2.实验室检测指标：抗心磷脂抗体(aca)igg 和igm 抗2gp-1抗体igg 和igm狼疮抗凝因子（lac）阳性标准：出现2次阳性，时间间隔至少为12周 jacob h et al,201216同种免疫型同

8、种免疫型 主要与母胎界面的局部免疫有关主要与母胎界面的局部免疫有关排除性诊断排除性诊断： 称之为同种免疫型，也可称为称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发原因不明复发性流产性流产173%54%43%母胎免疫识别复杂型母胎免疫识别低下型母胎免疫识别过度型18母母- -胎界面免疫耐受的机制尚不完全清楚。胎界面免疫耐受的机制尚不完全清楚。 目前与目前与rsarsa有关的研究主要有以下几个方面有关的研究主要有以下几个方面: : 1. 1. hlahla 2. 2. th1th1型型/ /th2th2型免疫反应型免疫反应 3. 3. 滋养层细胞抗原滋养层细胞抗原 4. 4. 封闭抗体封闭抗体19 1.

9、1. hlahla与与rsarsahla是一类存在于各种组织细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原,主要有hla-a,b,c，d/dr和g由于hla基因的遗传多态性,个体之间hla抗原相容性概率很低,构成了同种免疫20rsa配偶间具有共同hla抗原的频率显著增高: a位点为 52%,b位点为 30%,hla-dr位点为84.6%,提示hla抗原的相容性对维持妊娠具有某些不利影响 21hla-g 主要在早期胎盘绒毛外的细胞滋养层表达，在免疫耐受中起重要作用，hla-g1和hla-g3可下调蜕膜nk细胞、细胞毒性t细胞、cd8+t细胞对胎儿杀伤作用，与rsa的发生密切相关。222. 2. th1th1

10、型型/ /th2th2型免疫反应与型免疫反应与rsarsa辅助t细胞因功能不同分为th1和th2两个亚型th1型分泌il-2、-干扰素、tnf-等,主要介导细胞免疫和局部炎症反应th2型分泌il-4、il-10等,主要介导体液免疫,参与免疫耐受形成23妊娠期间母体th1型免疫反应被抑制，th2型免疫反应增强也是胚胎不被母体排斥的重要原因rsa患者血清以th1型细胞因子为主,主动免疫治疗有助于体内th1向th2偏移,从而诱导免疫耐受24th1 妊娠妊娠 th2流产流产25 3. 3. 滋养层细胞抗原与滋养层细胞抗原与rsarsa合体滋养层细胞膜表面不表达hla,但存在着大量滋养层抗原(troph

11、oblast antigen,ta)ta抗原分为ta1和ta2两类,前者可诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应,后者则刺激母体产生封闭性抗体 264. 4. 封闭抗体与封闭抗体与rsarsa母体产生的封闭抗体及其它免疫抑制物质,可抑制母体免疫细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，使滋养层细胞免遭免疫攻击。 271.病史病史1）至少）至少2次自然流产史次自然流产史2）既往疾病史：有无内分泌病史、全身免疫性疾病史、）既往疾病史：有无内分泌病史、全身免疫性疾病史、精神心理疾病史精神心理疾病史3）月经生育史、手术史、生活环境、生活习惯、丈夫疾）月经生育史、手术史、生活环境、生活习惯、丈夫疾病史等病史等2.体格检查体格

12、检查3.诊断检查：29具有下列特征的具有下列特征的rsarsa患者应作相关的免疫学检患者应作相关的免疫学检查查: : 原因不明原因不明 有多次早期自然流产史有多次早期自然流产史 30（1）hla-a、b、c、d/dr位点抗原检测（2）单向混合淋巴细胞反应 (3)微量淋巴细胞毒实验 (4)抗配偶hla抗体检测: (5)迟发型变态反应: (6)免疫负荷实验 (7)t淋巴亚群测定: (8)th1型和th2型细胞因子测定 31原则原则 针对病因早期治疗和个体化治疗针对病因早期治疗和个体化治疗1.染色体异常型染色体异常型 妊娠前进行遗传咨询，确定是否可以妊娠及妊娠风险，必要时pgd、供精/赠卵art、羊

13、水穿刺 322.生殖道解剖异常型生殖道解剖异常型 手术治疗手术治疗1）子宫整形术 2）宫腔粘连松解术，术后可安置宫内节育器或球囊3）子宫肌瘤挖除术4）宫颈机能不全，可于妊娠前行宫颈内口修补术，或于妊娠14-18周行宫颈环扎术。el-nashar sa等建议宫颈长度较短的宫颈机能不全患者可于孕期采用腹腔镜下宫颈环扎术（laparoscopic cervicoisthmic cerclage ，lcc）。 gynecol obstet invest. 2013 333.内分泌异常型内分泌异常型3.1黄体功能不足黄体功能不足l黄体支持常用药 1)黄体酮20mg /d 2)地屈孕酮10mg bid/d

14、 3)微粉化天然黄体酮（琪宁，益玛欣）200mg/dl从受孕开始用药，持续到胎盘形成l应加强对妊娠的监测343.2高泌乳素血症高泌乳素血症 1）药物治疗为主，降低prl，改善h-p-o轴功能，无论prl肿瘤大小，也首选药物治疗 2）手术治疗 3）放射治疗溴隐亭是美国溴隐亭是美国fdafda唯一批准用于妊娠的多巴胺激动剂唯一批准用于妊娠的多巴胺激动剂 l从1.25mg/d开始，逐渐加量至2.5-7.5mg/dl成人常用剂量：2.5-7.5mg/d 分2-3次口服 ；维持量：1.25-2.5mg/dl需每月测需每月测prl调整剂量调整剂量 服用溴隐亭何时可以怀孕服用溴隐亭何时可以怀孕泌乳素大腺瘤泌

15、乳素微腺瘤 服溴隐亭后月经恢复前应避孕月经恢服溴隐亭后月经恢复前应避孕月经恢复后可以怀孕复后可以怀孕 月经恢复后，肿瘤体积缩小至正常才月经恢复后，肿瘤体积缩小至正常才宜妊娠。如强烈要求怀孕可先用多巴宜妊娠。如强烈要求怀孕可先用多巴胺激动剂治疗胺激动剂治疗3 3个月，确定无鞍上扩展个月，确定无鞍上扩展可考虑怀孕可考虑怀孕363.3其他基础内分泌疾病其他基础内分泌疾病 合并pcos、糖尿病、甲状腺功能障碍等基础内分泌疾病，妊娠前需进行早期诊断和处理。 374.生殖道感染生殖道感染 针对病原体治疗针对病原体治疗1）宫颈衣原体、支原体感染）宫颈衣原体、支原体感染 可选择四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、

16、阿奇霉素（希舒美）、多西环素等敏感抗生素3）生殖器疱疹感染）生殖器疱疹感染（美国cdc，2006年） 首发感染及复发感染的治疗，可选择阿昔洛韦或伐昔洛韦385.社会心理因素社会心理因素1）改变不良生活习惯：吸烟、吸毒、酗酒等2）避免接触环境中的有毒有害物质：放射性物质、x线、油漆、有毒化学制剂等3）心理专业医师孕前指导，支持心理疗法、暗示疗法、放松训练等，可调整机体免疫功能（赵静，生殖与健康，2013）39 6. 6.自身免疫型自身免疫型 -免疫抑制疗法免疫抑制疗法( (小剂量、短疗程、个体化小剂量、短疗程、个体化) ) - -抗凝疗法：抗凝疗法：mak anselm等对5个rct进行荟萃分析

17、，认为与单独使用阿司匹林相比，肝素联合阿司匹林可提高apl阳性复发性流产患者的活产率。rheumatology. 49(2):281-288, 2010.40具体方案如下：具体方案如下：抗磷脂抗体抗磷脂抗体阳性阳性血小板聚血小板聚集性增高集性增高高凝状高凝状态态用药用药偶发有或-阿司匹林（25mg bid*20天）偶发-有低分子肝素偶发有有阿司匹林+低分子肝素频发或持续-强的松(5mg qd*20天)频发或持续有-强的松+阿司匹林频发或持续-有强的松+低分子肝素频发或持续有有强的松+阿司匹林+低分子肝素417.7.同种免疫型同种免疫型免疫激活免疫激活-小剂量淋巴细胞主动免疫疗法小剂量淋巴细胞主

18、动免疫疗法机制机制 胚胎及其附属物带有一半的父系抗原，从生殖免疫学观点看来,妊娠是一种成功的半同种移植,而流产则是半同种移植的失败。近年的研究证实,妊娠的成功有赖于妊娠妇女对胚胎半同种抗原所表现的一种免疫耐受。 42首批允许临床应用的第三类医疗技术目录首批允许临床应用的第三类医疗技术目录序号第三类医疗技术名称技术审核机构负责审定技术临床应用的卫生行政部门1同种器官移植技术按已下发规定执行卫生部变性手术卫生部第三类医疗技术审核机构卫生部3心室辅助装置应用技术卫生部第三类医疗技术审核机构卫生部4自体免疫细胞（t细胞、nk细胞）治疗技术卫生部第三类医疗技术审核机构卫生部43对对rsarsa病因排除诊

19、断病因排除诊断认为有意义的实验室检查有认为有意义的实验室检查有: :（hill，1994） 夫妇染色体，hsg和/或宫腔镜、腹腔镜，黄体期内膜活检，甲功，抗磷脂抗体，凝血功能，血常规，抗精子抗体（宫颈分泌物、血清），宫颈分泌物微生物培养，th1型胚胎毒性细胞因子，抗甲状腺抗体，lh测定和b超44主动免疫治疗的方法主动免疫治疗的方法免疫原免疫原丈夫淋巴细胞 皮内注射法第三者淋巴细胞 皮内注射法全血 静脉输注法浓缩白细胞或免疫球蛋白 静脉输注法45疗法疗法 治疗可在妊娠前、妊娠后或妊娠前后进行。妊娠后免疫的效果并不比妊娠前免疫差,但以妊娠40天内进行为佳。46国内常用的方法是在妊娠前免疫24次,每

20、次间隔23周,妊娠后再加强12次。将丈夫外周血淋巴细胞稀释成2040106/ml,在女方双前臂皮内或皮下多点注射,每次每点0.30.5ml。47刺激产生的抗体在体内维持约3月,故鼓励患者治疗后3月内妊娠,若尚未妊娠可追加1次,妊娠成功率可达86%以上我中心的妊娠成功率达89.19%48l治疗总数：2096人 治疗次数：共6288人次（24次/人，1 2个疗程/人）随访到妊娠人数：518人再次流产人数：56人妊娠成功人数：462人妊娠成功率达89.19%我中心我中心20102010年年-2013-2013年年1212月主动免疫治疗情况（月主动免疫治疗情况（20122012年年1 1月月-10-10月未做）月未做）治疗总数：1472人随访到妊娠人数：354人再次流产人数：19人妊娠成功人数：335人妊娠成功率达94.6%49既往流产次数既往流产次数治疗后妊娠例数治疗后妊娠例数百分比（百分比（% %）15510.62210720.66316732.2447915.255417.926387.347193.678122.3250livf-et妊娠后的高流产率使辅助生殖技术面临较大的局限