第12章肝的生物化学

1、chapter 12 biochemistry in liver第十二章 肝的生物化学 n 肝是人体重要的器官，重约肝是人体重要的器官，重约11.5kg，具有多，具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。用。n 同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。功能。n 肝的组织结构和化学构成特征肝的组织结构和化学构成特征:1. 具有肝动脉和门静脉双重血供；具有肝动脉和门静脉双重血供；2. 具有丰富的血窦；具有丰富的血窦；3.

2、有两条输出通道；有两条输出通道；4. 含有丰富的酶类。含有丰富的酶类。section 1 function of liver in material metabolism 第一节 肝在物质代谢中的作用n作用：作用：维持维持血糖浓度恒定血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。其是大脑和红细胞的能量供应。n调节血糖的方式主要是：肝糖原的合成与储存、调节血糖的方式主要是：肝糖原的合成与储存、肝糖原的分解与糖异生。肝糖原的分解与糖异生。 糖异生；糖异生； 肝糖原的合成与分解；肝糖原的合成与分解； 糖酵解途径。糖酵解途径。肝内进行的糖代谢途径肝内进行的糖代谢途径:

3、一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用不同营养状态下肝内的糖代谢不同营养状态下肝内的糖代谢n饱食状态饱食状态肝糖原合成肝糖原合成；过多糖则转化为脂肪，以过多糖则转化为脂肪，以vldl形式输出。形式输出。n空腹状态空腹状态肝糖原分解肝糖原分解。n饥饿状态饥饿状态以糖异生为主；以糖异生为主；脂肪动员脂肪动员酮体生成酮体生成 节省葡萄糖。节省葡萄糖。二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用n肝内进行的脂类代谢主要有肝内进行的脂类代谢主要有: 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化；脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成；酮体的生成； 胆固醇的合成与转变；胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与

4、载脂蛋白的合成脂蛋白与载脂蛋白的合成 (vldl, hdl, apoc)； 脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (ldl)。作用：作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。输均具有重要作用。肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用n消化吸收消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需。分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需。n合成合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇胆固醇 、磷脂。、磷脂。 n分解分解脂肪酸的脂肪酸的 -氧化、氧化、 胆固醇的降解与排泄、胆固醇的降解与排泄、ldl 的降解。的降解。n运输运输合成与

5、分泌合成与分泌 vldl; hdl; apo c; lcat。三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用n 在血浆蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质（ 球蛋白除外）球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）n 在氨基酸代谢中的作用在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。清除血氨及胺类，合成尿素。 肝合成蛋白质活跃，不仅合成自身细胞的肝合成蛋白质活跃，不仅合成自身细胞的结构蛋白质，还合成大部

6、分血浆蛋白。结构蛋白质，还合成大部分血浆蛋白。肝能合成除肝能合成除-球蛋白外的所有血浆蛋白，如清球蛋白外的所有血浆蛋白，如清蛋白、蛋白、- -球蛋白、球蛋白、-球蛋白等，在维持血浆胶球蛋白等，在维持血浆胶体渗透压方面起着重要作用；体渗透压方面起着重要作用；肝功能受损时肝功能受损时病人出现水肿或腹水。病人出现水肿或腹水。肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。要器官。 （一）肝在血浆蛋白质代谢中的作用（一）肝在血浆蛋白质代谢中的作用 肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。酸分解和转变的重要场所。肝通

7、过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的素。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。 肝功能受损时，和成尿素能力下降，导肝功能受损时，和成尿素能力下降，导致高血氨，出现肝昏迷肝性脑病。致高血氨，出现肝昏迷肝性脑病。 （二）肝在氨基酸代谢中的作用（二）肝在氨基酸代谢中的作用 肝的另一重要功能是解除氨毒。肝的另一重要功能是解除氨毒。 四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用n 脂溶性维生素的吸收。脂溶性维生素的吸收。n 维生素的储存维生素的储存是是vit a、e、k和和b12的主要储存场所。的主要储存场所。n 维生素的运输维生素的运输视黄醇结

8、合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，vit d结合蛋白的合成。结合蛋白的合成。n 维生素的转化维生素的转化vit d3 25-(oh)-vit d3；水溶性维生素水溶性维生素辅酶的组成成分。辅酶的组成成分。五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用n 激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。称为激素的灭活。n 激素灭活的主要方式是生物转化作用。激素灭活的主要方式是生物转化作用。激素的灭活激素的灭活 (inactivation of hormone)：n 肝病严重时，激素灭活作用减弱，导致某些疾病出现。肝病严重时，激素灭活作用减弱，导

9、致某些疾病出现。 如如蜘蛛痣、肝掌以及水、钠潴留蜘蛛痣、肝掌以及水、钠潴留。section 2 biotransformation function of liver第二节 肝的生物转化作用n 体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故称

10、为称为非营养物质非营养物质。一、生物转化作用的概念一、生物转化作用的概念n 生物转化作用（生物转化作用（biotransformation）是指各种是指各种非营养物质非营养物质在体内的代谢，并使之转变成为易在体内的代谢，并使之转变成为易于排泄的形式。于排泄的形式。n 主要器官主要器官：肝肝、肺、肠、胃、皮肤。、肺、肠、胃、皮肤。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物外源性：如药物、毒物等等转化对象：非营养物转化对象：非营养物二、生物转化的意义二、生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧

11、失谢转化，使其生物学活性降低或丧失( (灭活灭活) )，或使有毒物质的毒性减低或消除或使有毒物质的毒性减低或消除( (解毒解毒) )。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用（解毒作用（detoxification）n 生物转化的方式（反应类型）：生物转化的方式（反应类型）：1第一相反应第一相反应 使作用物的某些基团转化或分解，使作用物的某些基团转化或分解，理化性质改变，包括：理化性质改变，包括：氧化、还原氧化、还原和和水解反应水解反

12、应。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。2第二相反应第二相反应 与强极性物质的结合反应，使其与强极性物质的结合反应，使其水溶性增强，易于排出，包括水溶性增强，易于排出，包括结合反应结合反应。三、肝的生物转化包括两相反应三、肝的生物转化包括两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应第二相反应：结合反应 有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。 有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不有

13、些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合大，必须与某些极性更强的物质结合, , 即第二相即第二相反应，才能最终排出。反应，才能最终排出。n 氧化反应是最主要的第一相反应，由肝细胞微氧化反应是最主要的第一相反应，由肝细胞微粒体中的粒体中的加单氧酶系加单氧酶系、线粒体中的、线粒体中的胺氧化酶系胺氧化酶系或胞液及线粒体中的或胞液及线粒体中的脱氢酶系脱氢酶系催化。催化。二、生物转化中的化学反应二、生物转化中的化学反应（一）氧化反应（一）氧化反应 凡含有凡含有羟基、羧基或氨基羟基、羧基或氨基的药物、毒物的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛

14、酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。甲基、甘氨酸等物质或基团。 结合反应是生物转化第二相反应结合反应是生物转化第二相反应结合对象：结合对象：结合物：结合物：1.1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应合反应n葡糖醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体2nad+2nadh+ 2h+udpg脱氢酶脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(udpga)催化酶催化酶:葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶(udp-glucuronyl transferase, ugt)n生物转化反应的特点生物转化反应的特点转化反应的连续性

15、转化反应的连续性: : 一种物质在体内的转化往往一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性反应类型的多样性: : 同一种或同一类物质在体内同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性解毒与致毒的双重性: : 一种物质经过一定的转化后，一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）其毒性可能减弱（解毒）, , 也可能增强（致毒），也可能增强（致毒），如如3 3，4- 4-苯并芘、黄曲霉苯并芘、黄曲霉等。等。四、生物转化作用受许多因素四、生物转化作用受许多因素的调节和影响的调节和影

16、响 年龄对生物转化作用的影响很明显年龄对生物转化作用的影响很明显; ; 某些生物转化反应有明显的性别差异某些生物转化反应有明显的性别差异; ; 营养状况对生物转化作用亦产生影响营养状况对生物转化作用亦产生影响; ; 疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用; ; 遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。 （一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响生物转化产生明显影响第四节 胆色素的代谢与黄疸section 4 metabolism of bile pigme

17、nt and jaundicen 胆色素（胆色素（pigment）是铁卟啉化合物在体内分是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物，包括解代谢的主要产物，包括胆红素胆红素(bilirubin)、胆绿素胆绿素(biliverdin)、胆素原胆素原(bilinogens)和和胆胆素素(bins)等多种化合物。等多种化合物。n 正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，故称故称胆色素胆色素。n 体内的铁卟啉化合物有体内的铁卟啉化合物有血红蛋白血红蛋白(hb)、肌红蛋、肌红蛋白白(mb)、

18、过氧化物、过氧化物(氢氢)酶及细胞色素等。酶及细胞色素等。一、胆红素的来源一、胆红素的来源n 胆色素主要来源于胆色素主要来源于血红蛋白血红蛋白分解（分解（80）。）。 hb是红细胞（是红细胞（rbc）的主要成分，由一）的主要成分，由一分子珠蛋白和四分子血红素构成。血红素由分子珠蛋白和四分子血红素构成。血红素由fe2+与原卟啉与原卟啉ix组成，故称为铁卟啉化合物。组成，故称为铁卟啉化合物。在单核吞噬细胞系统中，衰老的在单核吞噬细胞系统中，衰老的rbc被破坏，被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。二、胆色素的代谢二、胆色素的代谢 n 血红素血红素在

19、肝、脾、骨髓的在肝、脾、骨髓的单核单核-吞噬细胞系统吞噬细胞系统的的微粒体微粒体血红素加氧酶血红素加氧酶的作用下，释放出的作用下，释放出co、fe3+，并使两侧的吡哆环羟化生成，并使两侧的吡哆环羟化生成胆绿素。胆胆绿素。胆绿素绿素进一步在胞液中进一步在胞液中胆绿素还原酶胆绿素还原酶（辅酶为（辅酶为nadph）的催化下，迅速被还原成）的催化下，迅速被还原成胆红素胆红素。（一）胆红素的生成（一）胆红素的生成胆红素的生成胆红素的生成血红蛋白血红蛋白血红素血红素珠蛋白珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素胆绿素胆绿素血红素加氧酶血红素加氧酶co 、 fe3+胆绿素还原酶胆绿素还原酶胆红素的性质胆红素的性质n

20、由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用。毒性作用。胆红素的空间结构示意图胆红素的空间结构示意图n 在单核吞噬细胞系统中形成的胆红素透出细胞，在单核吞噬细胞系统中形成的胆红素透出细胞，进入血液，主要与进入血液，主要与清蛋白清蛋白结合成复合物并转运结合成复合物并转运至肝。至肝。n 这种结合作用既这种结合作用既增加了增加了胆红素在血浆中的溶解胆红素在血浆中的溶解度，又度，又限制了限制了胆红素自由透过生物膜所造成的胆红素自由透过生物膜所造成的对组织细胞的毒性作用。对组织细胞

21、的毒性作用。 （二）胆红素的转运（二）胆红素的转运n 正常成人每正常成人每100ml血浆能结合血浆能结合2025mg胆红素，胆红素，而正常血浆的胆红素浓度只有而正常血浆的胆红素浓度只有0.11.0mg /100ml (1.717.0 mol/l)，故在正常情况下，故在正常情况下，不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。n 某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，而促使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可而促使胆红素游离出来，增加其

22、透入细胞的可能性。能性。n 未经肝细胞转化的胆红素，称为未经肝细胞转化的胆红素，称为未结合胆红素未结合胆红素或或游离胆红素游离胆红素。n 这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。（三）胆红素的转化（三）胆红素的转化n 血液入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来，血液入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来，被肝细胞上特异的受体蛋白质摄取后，立即与被肝细胞上特异的受体蛋白质摄取后，立即与胞浆中的载体蛋白（胞浆中的载体蛋白（y蛋白蛋白与与z蛋白蛋白）结合，）结合，并被运送至内质网，经酶促转化作用形成并被运送至

23、内质网，经酶促转化作用形成葡萄葡萄糖醛酸胆红素酯，又称结合胆红素糖醛酸胆红素酯，又称结合胆红素。n 此过程需要的此过程需要的udpga作为作为ga的供体，由的供体，由葡萄葡萄糖醛酸基转移酶糖醛酸基转移酶催化进行。催化进行。n 结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。 胆红素转化的意义：胆红素转化的意义： 胆红素经转化后，性质发生了改变，从胆红素经转化后，性质发生了改变，从极性很低的脂溶性游离型变成为极性很低的脂溶性游离型变成为极性较强极性较强的的水溶性化合物，从胆汁排入小肠。水溶性化合物

24、，从胆汁排入小肠。 解除解除了胆红素的了胆红素的毒性毒性，结合胆红素对机，结合胆红素对机体无毒性，它为胆红素经肝解毒而来。体无毒性，它为胆红素经肝解毒而来。 两种胆红素理化性质的比较理化性质理化性质同义名称同义名称与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合水溶性水溶性脂溶性脂溶性透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出与重氮试剂反应与重氮试剂反应未结合胆红素未结合胆红素间接胆红素、游间接胆红素、游离胆红素离胆红素未结合未结合小小大大大大不能不能间接阳性间接阳性结合胆红素结合胆红素直接胆红素、肝直接胆红素、肝胆红素胆红素结合结合小小能能直接阳性直接阳性n 胆红素

25、排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先胆红素排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先脱掉脱掉ga，再被逐步还原成为，再被逐步还原成为胆素原胆素原（包括（包括中中胆素原、粪胆素原胆素原、粪胆素原和少量和少量尿胆素原尿胆素原）。）。n 粪胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接粪胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接触，可被氧化成粪胆素，成为粪便中的主要色触，可被氧化成粪胆素，成为粪便中的主要色素。素。（四）胆色素的肠肝循环（四）胆色素的肠肝循环 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化胆素原和胆素的生成过程胆素原和胆素的生成过程游离胆红素游离胆红素n 在小肠下段生成的胆素原约有在小肠下段生成的胆素原约有1020%可被肠可被肠粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再由粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再由肝排入胆道，构成胆色素的肝排入胆道，构成胆色素的肠肝循环肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。n 小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。它们被进一步被氧化成尿胆素，成为尿液原。它们被进一步被氧化成尿胆素，成为尿液的主要有色成分。的主要有色成分。 胆色素的代谢胆色素的代谢过程过程胆色素的代谢胆色素