第02章药物代谢动力学

1、 pharmacokinetics药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics) pharmacokineticspharmacokinetics简称药动学 吸收 药物的体内过程 分布 代谢 排泄 血药浓度随时间变化的规律 一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运转运的类型w（一）滤过（filtration）w（二）简单扩散（simple diffusion）w（三）载体转运 （carrier-mediated transport） 主动转运（active transport） 易化扩散（facilitated diffusion）不需要载体不需要载体简单扩散简单扩散顺浓度差转运

2、顺浓度差转运大多数药物的转运方式大多数药物的转运方式不消耗能量不消耗能量handerson-hasselbalch公式需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性易化扩散易化扩散facilitated diffusion顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量active transport逆浓度差转运逆浓度差转运消耗能量消耗能量需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性影响跨膜转运的因素影响跨膜转运的因素w可利用的膜面积大小可利用的膜面积大小w膜两侧的药物浓度差膜两侧的药物浓度差w脂溶性脂溶性 大大 易通过易通过w分子量分子量 小小 易通过易通过二二 药物的体内过程药物的体内过程process

3、 of drug in the body药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion) adme四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。 吸收 absorptionw药物自给药部位进入血液循环的过程w药物显效的快慢吸收速度w药物作用的强度吸收程度给药途径给药途径1胃肠道给药胃肠道给药口服口服(per os, po) w首关消除首关消除 生物利用度生物利用度(f)(f)2胃肠道外给药胃肠道外给药 1) 吸入给药

4、吸入给药肺泡肺泡 2) 局部（经皮肤粘膜给药）局部（经皮肤粘膜给药） 3) 舌下舌下 4) 注射给药注射给药w静脉注射静脉注射(intravenous, iv) 起效迅速起效迅速w肌肉注射肌肉注射(intramuscular, im)w皮下注射皮下注射(subcutaneous, sc)首关消除首关消除 第一关卡效应第一关卡效应(first pass elimination)w有些有些口服药物口服药物通过肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，通过肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少使进入体循环的药量减少二、分二、分 布布 (distribution) w血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 n

5、药物与血浆蛋白结合的程度，即血中药物与血浆蛋白结合的程度，即血中 与蛋白结合的药物占总药量的百分数与蛋白结合的药物占总药量的百分数important药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点w结合后药理活性暂时消失结合后药理活性暂时消失w结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储储存存”于血液中于血液中w可逆性可逆性w结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 决定药物在体内分布的因素决定药物在体内分布的因素1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 2.2.

6、局部器官血流量局部器官血流量3.3.体液体液phph值和药物本身的理化性质值和药物本身的理化性质4.4.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力5.5.特殊屏障特殊屏障cellph7.0细胞间液细胞间液ph7.4cell三、三、 药物代谢药物代谢 metabolism 生物转化生物转化 biotransformation w本质是药物在体内发生的化学结构和药理活本质是药物在体内发生的化学结构和药理活性上的变化性上的变化转化的结果转化的结果w1.1.失活失活：药理活性下降或消失，转化为极性：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机

7、体消除的方式之一从机体消除的方式之一2.2.活化活化w前体激活前体激活 无活性的前体物质转化为有活性的物无活性的前体物质转化为有活性的物质质 如如 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺w保持母药特征保持母药特征 母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性w转化不是解毒转化不是解毒w药物代谢步骤药物代谢步骤i i相反应：相反应：氧化、还原、水解氧化、还原、水解 - - 使多数药物灭活使多数药物灭活iiii相反应：相反应：结合结合 - - 形成水溶性代谢物形成水溶性代谢物3 3 药物代谢的主要部位及酶系统药物代谢的主要部位及酶系统1 1. .专一性酶专一性酶wmaowache2.2.非专一性酶非专一性酶w

8、肝药酶：肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素化的主要酶系统，主要是细胞色素p450p450酶系统酶系统 肝药酶的特点肝药酶的特点w1.1.专一性差（大多数药物的代谢专一性差（大多数药物的代谢) )w2.2.个体差异大个体差异大w某些药物加强细胞色素某些药物加强细胞色素p450p450酶系统酶系统 酶诱导剂：酶诱导剂：苯巴比妥苯巴比妥 苯妥英钠苯妥英钠w某些药物抑制细胞色素某些药物抑制细胞色素p450p450酶系统酶系统 酶抑制剂：酶抑制剂：西咪替丁西咪替丁 异烟肼异烟肼四、排四、排 泄泄(excretion) w药物及其

9、代谢产物从排泄器官排出体外的过程药物及其代谢产物从排泄器官排出体外的过程w是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄式排泄w排泄途径排泄途径1. 1. 肾脏肾脏 最主要最主要的排泄器官的排泄器官w其它排泄途径其它排泄途径w乳腺：乳汁偏酸性乳腺：乳汁偏酸性 w唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 ：利福平：利福平w肺脏：挥发性药物，如乙醇肺脏：挥发性药物，如乙醇 掌握排泄途径可以合理用药掌握排泄途径可以合理用药w某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素浓度较高，可治疗泌尿系统感

10、染如链霉素w肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量给药时间间隔或剂量2.2.胆汁排泄胆汁排泄 可治疗胆道感染，如红霉素、利福平可治疗胆道感染，如红霉素、利福平w肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation) 药物代谢动力学内容之二药物代谢动力学内容之二w一、药物消除动力学一、药物消除动力学w二、体内药物的时量关系二、体内药物的时量关系w三、药动学基本参数三、药动学基本参数一一 药物消除动力学药物消除动力学药物消除过程中血药浓度的衰减规律药物消除过程中血药浓度的衰减规律分为分为一级消除和零级消除一级消除

11、和零级消除两种方式两种方式一级动力学消除一级动力学消除（first-order kinetics)dcdt= -kc一级消除动力学的特点一级消除动力学的特点 important 恒比消除恒比消除 单位时间内消除的药物百分比不变单位时间内消除的药物百分比不变 与血药浓度成正比；消除的药量不恒定与血药浓度成正比；消除的药量不恒定大多数药物属此类消除大多数药物属此类消除零级消除动力学零级消除动力学(zero-order kinetics)dcdt= - k零级消除动力学特点：零级消除动力学特点：恒速（恒量）消除恒速（恒量）消除单位时间内消除的药量恒定不变，与血药浓度单位时间内消除的药量恒定不变，与血

12、药浓度无关，以最大消除量消除无关，以最大消除量消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力力少数药物属此类少数药物属此类二二 体内药物的药量时间关体内药物的药量时间关系系w反映体内药量随时间变化的过程反映体内药量随时间变化的过程w这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为以时间为横坐标作图，即为药时曲线药时曲线 important吸收分布过程吸收分布过程高峰高峰起效起效代谢排泄过程代谢排泄过程中毒浓度中毒浓度 典型一次口服给药的药时曲线图典型一次口服给药的药时曲线图 药动学基本参数药动学基本参数

13、w半衰期（半衰期（t1/2）w清除率（清除率（cl）w表观分布容积（表观分布容积（vd）w生物利用度生物利用度（ke）1.半衰期半衰期 half life timew消除半衰期（消除半衰期（ t1/2） 血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，反映药物消除的速度时所用的时间，反映药物消除的速度 t1/2=0.693kt1/2=0.5ck一级消除动力学一级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学药物半衰期的意义w以一级消除动力学消除的药物以一级消除动力学消除的药物 t t1/21/2恒定恒定w以零级消除动力学消除的药物以零级消除动力学消除的药物

14、 t1/2不恒定不恒定 单次给药后，经单次给药后，经5 5个个t1/2t1/2体内药量基本消除完毕体内药量基本消除完毕定时定量给药，定时定量给药，5 5个个t1/2t1/2后体内药物可达到稳态后体内药物可达到稳态浓度水平浓度水平 一级动力学消除与累积量半衰期半衰期 体内残留体内残留 被消除被消除 反复用药反复用药 个数个数 药量药量(%) 药量药量(%) 累积量（累积量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.

15、222.清除率（清除率（cl） 单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净 肝肾消除能力的总和肝肾消除能力的总和 3.表观分布容积（表观分布容积（vd） （apparent volume of distribution）w药物分布达到平衡或稳态时，体内药物总量药物分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（a a）按血药浓度（）按血药浓度（c c）推算，理论上应占有的）推算，理论上应占有的体液容积体液容积 a(a(体内药物总量体内药物总量) ) c c0 0( (血药浓度血药浓度) )vd =表观分布表观分布容积（容积（vd）意义意义w进行血药浓度与药量的换算进行

16、血药浓度与药量的换算w可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况, vd值越大，值越大，药物进入组织越多药物进入组织越多 如一体重如一体重70kg的人，总体液约为的人，总体液约为42l 5l 血浆中血浆中 10-20l细胞外液细胞外液 40l全身体液全身体液 100l某一器官或组织某一器官或组织4 4 生物利用度生物利用度(f)(f)w药物吸收进入全身血液循环的百分率药物吸收进入全身血液循环的百分率 a (体内药物总量体内药物总量) f = 100% d d（用药剂量用药剂量） 血管外等量药物后的血管外等量药物后的auc 绝对生物利用度绝对生物利用度 = 100% 静注等量药物后的静注等量药物后的auc 受试受试药物药物auc 相对生物利用度相对生物利用度 = 100% 标准药物标准药物aucn药物吸收入血的相对量：常用药物吸收入血的相对量：常用aucauc衡量衡量 n药物的吸收药物的吸收速度速度：可用：可用t tpeakpeak衡量衡量某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 多次给药的稳态血药浓度多次给药的稳态血药浓度n1) 凡以恒定间隔凡以恒定