aceiarbstatin的抗心律失常作用PPT课件

1、1 近近20多年来，心律失常的治疗已发生了很大多年来，心律失常的治疗已发生了很大的变化，由于射频消融术（的变化，由于射频消融术（RFCA）及植入式心）及植入式心脏除颤复律器（脏除颤复律器（ICD）的应用，使传统的抗心律）的应用，使传统的抗心律失常药物近、远期疗效受到质疑和较多挑战。失常药物近、远期疗效受到质疑和较多挑战。第1页/共42页2 房颤（房颤（Af）和室性早搏（）和室性早搏（VPB）是最常见的）是最常见的心律失常，而心律失常在不同的病人之间差异颇心律失常，而心律失常在不同的病人之间差异颇大，且临床症状的有无或轻重与预后并不呈平行大，且临床症状的有无或轻重与预后并不呈平行关系，如何正确识

2、别心律失常的严重程度与预后关系，如何正确识别心律失常的严重程度与预后并给予恰当的处理非常重要。并给予恰当的处理非常重要。第2页/共42页3一、一、ACEI的抗心律失常作用的抗心律失常作用 左室肥厚（左室肥厚（LVH）可以导致心室电生理特性）可以导致心室电生理特性发生异常，室性心律失常是发生异常，室性心律失常是LVH患者猝死的主要患者猝死的主要危险因子，血管紧张素危险因子，血管紧张素（Ang）对心室肥厚）对心室肥厚和心室重构的发生有重要的作用。和心室重构的发生有重要的作用。第3页/共42页4房颤发生的危险因素 高血压 左室肥大 左房扩大 慢性心力衰竭 脑钠素 瓣膜病 糖尿病 高龄 男性 第4页/

3、共42页5 应用血管紧张素转换酶抑制剂（应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）减）减轻轻LVH的同时可以使异常的电生理特性恢复正常，的同时可以使异常的电生理特性恢复正常，有有研究表明在老年慢性心力衰竭患者应用研究表明在老年慢性心力衰竭患者应用ACEI明显明显降降低患者的死亡率，其中是否与降低心力衰竭时室低患者的死亡率，其中是否与降低心力衰竭时室性性心律失常的发生率有关。心律失常的发生率有关。 第5页/共42页6Linz W. et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.缓激肽：缓激肽：ACEIACEI逆转左室肥厚的重要因子逆转左室肥厚的重要因子缓激肽B2 受体

4、阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室质量（mg/100g体重）150200250300 模拟手术大动脉结扎（对照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10 mg/kg)ACEIACEIIcatibant 与对照组相比P0.05 与模拟组相比 P0.05第6页/共42页7ACEI-心衰治疗的基石心衰治疗的基石总死亡率因心力衰竭住院或死亡R. Garg, et al. JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6P 0.001P0.001第7页/共42页8心梗后心梗后-ACEI显著降低总死亡率显著降低总死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIR

5、ETRACE0204060死亡率 (%)P=0.01919%安慰剂ACEIP=0.00227%p=0.00124%心梗后316天开始治疗第8页/共42页9二、二、ARB的抗心律失常作用的抗心律失常作用 到目前为止到目前为止ARB抗心律失常的确切机制仍然不抗心律失常的确切机制仍然不清楚。清楚。De Langen 等研究认为等研究认为Ang是肾素是肾素-血管紧血管紧张系统中一种主要的致心律失常的肽类物质。张系统中一种主要的致心律失常的肽类物质。第9页/共42页10ARBARB减少房颤的可能机制lRAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和结系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构，抑制构重构，抑制AF发生

6、。发生。lRAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少AF的发生和持续。的发生和持续。Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557第10页/共42页11l主要与主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少了心房在改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌持续高频电激动后心肌ERP的持续缩短，保持正常的不的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制。应期频率适应机制。l心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关

7、。l心房内压力增加，使心房肌心房内压力增加，使心房肌AT1受体受体 mRNA上调，大大上调，大大增强了血管紧张素增强了血管紧张素在局部的作用，而血管紧张素在局部的作用，而血管紧张素 可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。戚文航教授 - 2004- 2004全国ARBARB科研与临床论坛ARBARB减少房颤的可能机制第11页/共42页122007 ESH/ESC高血压指南指出：第12页/共42页13 AF AF的危险因素的危险因素Maggioni

8、 et al. Am Heart J 2005;149:548-557P P值值AFAF发生的危险比发生的危险比 0 0.5 1 1.5 2 2.5 30 0.5 1 1.5 2 2.5 3年龄（年龄（70 vs. 70 vs. 7070）1.511.510.002性别（男性性别（男性 vs. vs. 女性）女性）1.531.530.02BNPBNP（ 97 vs. 97pg/mL97 vs. 97pg/mL）2.282.280.0001Val-HeFT Val-HeFT 研究显示：研究显示：高龄、男性、脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素高龄、男性、脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素第13页/

9、共42页14缬沙坦显著降低脑钠素水平Latini et al. Circulation 2002; 106: 24542458.安慰剂组基线值=178 pg/mL代文*组(160mg bid)基线值=183 pg/mL血浆BNP 较基线变化值 (pg/mL)4284例接受标准抗心衰治疗的充血性心力衰竭患者，平均随访时间23个月 (Val-HeFT 研究亚组分析) -34-24-1621221-40-30-20-10010204个月12 个月24 个月p0.0001p0.0001p0.0001第14页/共42页152007 ESH/ESC 高血压指南：高血压指南：房颤是房颤是ARB的适应证之一的

10、适应证之一ARB适用范围共8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽第15页/共42页16缬沙坦显著降低复发房颤危险228例高血压患者，入组前6个月至少发生过2次ECG证实的房颤，随访1年时序检验p=0.004 vs.基线Fogari et al. J Hypertens 2006;25(Suppl 2):S43-S44入组后1次房颤的患者人数0510152025301912 30缬沙谈(n=76)雷米普利(n=76)氨氯地平(n=76)第16页/共42页172007 ESH/ESC 高血压指南：ARB是复发房颤首选的抗高血压药2007 E

11、SH/ESC高血压指南指出， ARB是复发房颤首选的抗高血压药之一第17页/共42页18VALUE 研究：缬沙坦较氨氯地平显著降低新发房颤危险*代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；为使血压140/90 mmHg，剂量可增加到代文/氢氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg Schmieder et al. J Hypertens 2006;24(Suppl):S315245例高危高血压患者，平均随访4.2 年（VALUE 研究事后分析）代文组* (n=7,649)氨氯地平组* (n=7,596)新发房颤率(%)0123451次的新发房颤p=0.0443.674.3

12、416%持续房颤1.351.97p=0.00532%第18页/共42页19Val-HeFT 研究：缬沙坦显著降低新发房颤危险 安慰剂洗脱后，代文40mg Bid，每2周剂量加倍直至目标剂量160mg BidMaggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-5574395例接受标准抗心衰治疗的患者，平均随访25个月 (Val-HeFT 研究的事后分析) 37%月评估 AF的可能性代文组 (n= 2,205)安慰剂组 (n=2,190)03691215182124270.050.10p=0.0001第19页/共42页20缬沙坦/氨氯地平较阿替洛尔/氨氯地平更有效降低复

13、发房颤危险Fogari et al. Eur Heart J 2006; 27(Abstract Suppl):884 199例高血压伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6个月内2次ECG证实的AF，随访1年阿替洛尔 / 氨氯地平100/2.5-10 mg (n=99)缬沙坦 / 氨氯地平160/2.5-10 mg(n=100)13%33%05101520253035复发房颤率 (%)p0.0161%第20页/共42页21 Ang主要通过兴奋主要通过兴奋AT1受体诱发心律失常，受体诱发心律失常，在心肌缺血时给予在心肌缺血时给予AT1受体抑制剂可以明显降低受体抑制剂可以明显降低心心律失常的发生率，而

14、且在律失常的发生率，而且在AT1受体基因敲除小鼠受体基因敲除小鼠心心肌缺血和再灌注时不发生室性心律失常。肌缺血和再灌注时不发生室性心律失常。第21页/共42页22 Ang兴奋兴奋AT1受体可以增加细胞内受体可以增加细胞内Ca2+浓度，浓度，Ca2+是细胞内第二信使，可以激活钙调蛋白激酶，是细胞内第二信使，可以激活钙调蛋白激酶，后者使细胞内后者使细胞内Ca2+进一步增加。通过多功能钙调蛋进一步增加。通过多功能钙调蛋白激酶白激酶途径，细胞内途径，细胞内Ca2+可以明显增加可以明显增加L-型钙电型钙电流（流（Ica.L），在此条件下心肌细胞很容易被电刺激），在此条件下心肌细胞很容易被电刺激诱发早期后

15、除极（诱发早期后除极（EAD）和尖端扭转型室速（）和尖端扭转型室速（Tdp）。）。第22页/共42页23 因此可以推断因此可以推断Ca2+信号通路在信号通路在Tdp的发生中起的发生中起重要作用。重要作用。ARB通过抑制通过抑制AT1受体改善心室重构而受体改善心室重构而明显降低致死性心律失常的发生率。明显降低致死性心律失常的发生率。第23页/共42页24缬沙坦显著降低左心室质量指数，减轻左室肥厚Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-2123100例高血压伴左室肥大患者 ，随访8个月8个月时LVMI 较基线平均 变化率 (%) 代文80 mg/d(n=50)-16.0

16、%氨氯地平5 mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0P0.0116%第24页/共42页25循证证据：缬沙坦对房颤一级及二级预防 对房颤一级预防的研究 LIFE、 Val-HeFT研究研究 对房颤二级预防的研究Fogari等的研究、正在进行中的等的研究、正在进行中的GISSI-AF 研究研究第25页/共42页26缬沙坦通过降低血压、减轻左室肥大、减少心力衰竭和降低BNP水平从而全面预防房颤的发生房颤的一级与二级预防减少心力衰竭减轻左室肥大强效降压降低BNP水平第26页/共42页27 很多研究表明心房电重构和组织结构重构在很多研究表明心房电重构和组织结构重构在Af

17、的发生和维持中起着重要作用，改变心房的电重构的发生和维持中起着重要作用，改变心房的电重构和组织结构重构可以降低和组织结构重构可以降低Af的发生与维持，炎症在的发生与维持，炎症在Af的发生和维持中也有重要作用。的发生和维持中也有重要作用。第27页/共42页28 Kumagai等研究显示等研究显示Ang通过其受体使心通过其受体使心房房的组织结构发生改变使心房肌传导时间延长。的组织结构发生改变使心房肌传导时间延长。Nakashima等研究发现通过坎地沙坦抑制等研究发现通过坎地沙坦抑制Ang可可以阻止快速心房起搏引起的心房有效不应期的缩以阻止快速心房起搏引起的心房有效不应期的缩短。短。第28页/共42

18、页29三、三、Statin的抗心律失常作用的抗心律失常作用（一）（一）Statin对对Af的作用的作用 很多研究发现他汀类药物可以防止很多研究发现他汀类药物可以防止Af的发生，改善的发生，改善复律复律后窦性心律的维持。后窦性心律的维持。young-XU等对等对449名冠心病患者进名冠心病患者进行了行了长达长达9年的研究，发现规则服用他汀类药物治疗组中有年的研究，发现规则服用他汀类药物治疗组中有8%发发展成展成Af，间断服用组中有，间断服用组中有10%发展成发展成Af，而不服用他汀，而不服用他汀类药类药物组中有物组中有15%的患者最终发展成的患者最终发展成Af。第29页/共42页30 Sui等对

19、单纯持续性等对单纯持续性Af大于大于3个月的患者进个月的患者进行电行电转复研究，在转复后的转复研究，在转复后的2年的随访中，他汀类药年的随访中，他汀类药物治物治疗组中有疗组中有40%转为转为Af，而对照组，而对照组Af的复发率为的复发率为80%。第30页/共42页31 炎症在炎症在Af的发生和维护中起着重要作用，的发生和维护中起着重要作用，Luo等研究发现辛伐他汀可以使血管紧张素转换酶的等研究发现辛伐他汀可以使血管紧张素转换酶的活活性降低性降低36%，Ang的产生减少的产生减少11%，从而改变，从而改变心心房的结构和电重构减少房的结构和电重构减少Af的发生。的发生。第31页/共42页32 Ch

20、ung等研究发现等研究发现C反应蛋白（反应蛋白（CRP）在）在Af病人中病人中显著显著升高，且持续性升高，且持续性Af病人高于阵发性病人高于阵发性Af病人，病人，Aviles等作等作了一了一个个5806人的关于人的关于CRP测量值和心血管疾病评价关系的平测量值和心血管疾病评价关系的平均均7、8年的调查研究，得出结论：年的调查研究，得出结论：CRP0.97mg/l组组1446人中人中有有54人发生人发生Af，CRP在在0.97mg/l1.92mg/l组组1454人中人中72人人发生发生Af，CRP在在1.93mg/l3.41mg/l组组1447人中人中81人发生人发生Af，3.41mg/l以上组

21、以上组1459人中人中108人发生人发生Af，CRP可以预测可以预测病人病人Af的发生风险性。的发生风险性。第32页/共42页33 有人用他汀类药物治疗缺血性和非缺血性心有人用他汀类药物治疗缺血性和非缺血性心肌肌病人。他汀类药物治疗的缺血性心脏病组病人。他汀类药物治疗的缺血性心脏病组hs-CRP明明显低于对照组。显低于对照组。 所以，他汀类药物可以通过降低心房的电重所以，他汀类药物可以通过降低心房的电重构构和组织重构，降低心房的炎症反应，降低和组织重构，降低心房的炎症反应，降低Af的发的发生生与维持。与维持。第33页/共42页34statin对室性心律失常的作用对室性心律失常的作用 Mitch

22、ell等对等对713名需要用可达龙和索他洛尔或植入名需要用可达龙和索他洛尔或植入式心式心脏复律除颤器（脏复律除颤器（ICD）治疗的室性心动过速与心室颤动）治疗的室性心动过速与心室颤动的患的患者研究发现，服用降脂药物可以使室性心动过速和心室者研究发现，服用降脂药物可以使室性心动过速和心室颤动颤动的再发风险降低的再发风险降低40%，总病死率下降，总病死率下降36%，心源性死亡，心源性死亡下降下降39%。第34页/共42页35 由此可见，他汀类药物可能有独立于降脂之外的抗由此可见，他汀类药物可能有独立于降脂之外的抗室性室性心律失常的作用，其作用机制主要有以下几个方面：心律失常的作用，其作用机制主要有

23、以下几个方面：1.抑制中性粒细胞作用抑制中性粒细胞作用 研究表明在缺血再灌注心肌中中性粒细胞会大量进研究表明在缺血再灌注心肌中中性粒细胞会大量进入心入心肌组织，产生氧化毒性因子，血小板聚集因子，花生四肌组织，产生氧化毒性因子，血小板聚集因子，花生四稀酸稀酸代谢产物，蛋白酶等损伤心肌细胞。移除中性粒细胞可代谢产物，蛋白酶等损伤心肌细胞。移除中性粒细胞可以减以减低心肌梗死心肌再灌注后低心肌梗死心肌再灌注后30min内室性早搏的发生率。内室性早搏的发生率。研究研究显示普伐他汀可以通过减轻内皮粘附分子的表达、浸润、显示普伐他汀可以通过减轻内皮粘附分子的表达、浸润、聚聚集和过氧化物的活化而抑制中性粒细胞

24、。因此他汀类药集和过氧化物的活化而抑制中性粒细胞。因此他汀类药物可物可能通过抑制中性粒细胞作用而抗心律失常的。能通过抑制中性粒细胞作用而抗心律失常的。第35页/共42页362.减轻心肌细胞的重构减轻心肌细胞的重构 他汀类药物可以通过降低心脏的内皮素他汀类药物可以通过降低心脏的内皮素（ET-1）水水平，从而减轻了心肌梗死边缘的心肌细胞重构，另外平，从而减轻了心肌梗死边缘的心肌细胞重构，另外ET-1对对钾通道有抑制作用，抑制钾的外流，降低钾外流的峰电钾通道有抑制作用，抑制钾的外流，降低钾外流的峰电位，位，而起到降低心律失常的作用。而起到降低心律失常的作用。第36页/共42页373.对心室晚电位的作

25、用对心室晚电位的作用 心室晚电位是心室晚电位是QRS波群之后的碎裂电位在体表的反波群之后的碎裂电位在体表的反应，应，是疾病心肌的传导不一致所引起的，心室晚电位阳性者是疾病心肌的传导不一致所引起的，心室晚电位阳性者发生发生室性心律失常的概率较高，室性心律失常的概率较高，Meral等对急性心梗后等对急性心梗后72例例溶栓溶栓病人研究发现早期应用普伐他汀组病人心室晚电位阳性病人研究发现早期应用普伐他汀组病人心室晚电位阳性率为率为26%，对照组阳性率为，对照组阳性率为63%。第37页/共42页384.对自主神经的作用对自主神经的作用 多项心率变异性和压力反射敏感实验结果表明，迷多项心率变异性和压力反射敏感实验结果表明，迷走神走神经张力高的心脏病患者心律失常、心脏猝死、病死率都经张力高的心脏病患者心律失常、心脏猝死、病死率都较对较对照组低，因此改善迷走和交感功能之间的平衡可以降低照组低，因此改善迷走和