第七章细胞因子

1、cytokine7 细胞因子细胞因子一、概一、概 述述细胞因子概念细胞因子概念细胞因子的分类细胞因子的分类 概概 念念 细胞因子（细胞因子（cytokin): ):是由是由多种细胞分泌、具有广泛生物多种细胞分泌、具有广泛生物学活性的小分子蛋白的物质总学活性的小分子蛋白的物质总称称. . 细胞因子的来源细胞因子的来源n活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是t t细细胞、单核细胞胞、单核细胞/ /巨噬细胞、粒细胞、肥巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。大细胞等。n基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质胞、上皮细胞、中枢

2、神经系统的小胶质细胞等。细胞等。n某些肿瘤细胞。某些肿瘤细胞。细胞因子分布细胞因子分布n多数细胞因子是以可溶性蛋白多数细胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于组织间质和体液的形式分布于组织间质和体液中，但某些细胞因子如中，但某些细胞因子如tnftnf可以可以跨膜分子形式表达于产生细胞跨膜分子形式表达于产生细胞的表面。的表面。二、细胞因子的分类二、细胞因子的分类根据细胞因子的来源：根据细胞因子的来源：1、淋巴因子（、淋巴因子（lymphokine)-淋巴细胞产生。淋巴细胞产生。2、单核因子（、单核因子（monokine)-单核单核-吞噬细胞产生吞噬细胞产生根据主要生物学功能：根据主要生物学功能：根据主

3、要生物学功能：根据主要生物学功能：1、白细胞介素、白细胞介素 interleukin，il2、干扰素、干扰素 interferon，ifn3、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子 tumor necrosis factor，tnf4、集落刺激因子、集落刺激因子 colony stimulating factor，csf5、生长因子、生长因子 growth factor，gf6、趋化性因子、趋化性因子 chemokine interleukin，il 自自20世纪世纪80年代起，由于陆续年代起，由于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细发现的多数细胞因子均来源于白细胞，并参与白细胞间的相互作用，胞，并参与白细

4、胞间的相互作用，故将他们统称为白细胞介素。目前故将他们统称为白细胞介素。目前已经证实，白细胞以外的其他某些已经证实，白细胞以外的其他某些细胞也产生细胞也产生il，但仍沿用此名。目，但仍沿用此名。目前已发现前已发现il-1il-22。interferon，ifnn是最早发现的细胞因子， 由微生物或其他干扰素诱生剂刺激细胞产生，能干扰病毒感染和复制。n分类：分为i、ii型。i型为ifn、，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生。ii型为ifn，主要由活化的t细胞、nk细胞产生。具有抗病毒、抑制细胞增殖、激活巨噬细胞、抗肿瘤等生物学作用。tumor necrosis factor，tnf

5、由于其在体内外均可直接杀死肿瘤细胞而得名。根据其来源和结构不同分为两种类型tnf 和tnf。前者主要由单核-巨噬细胞产生，抗原刺激的t细胞、活化的nk细胞和肥大细胞也分泌。tnf 主要由活化的t细胞产生，又称淋巴毒素lymphotoxin，lt。colony stimulating factor，csfn是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并在半固体培养基上形成细胞集落的细胞因子。包括：1、巨噬细胞-粒细胞集落刺激因子gm-csf2、巨噬细胞集落刺激因子m-csf3、粒细胞集落刺激因子g-csf 另外，红细胞生成素epo，干细胞生长因子stem cell factor scf和血小

6、板生成素也视为csf家族成员。growth factor，gfn是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为：1、转化生长因子、转化生长因子（transforming growth factor- tgf- ）；）；2、神经生长因子、神经生长因子(nerve growth factor,ngf) ;3、表皮生长因子、表皮生长因子(epithelial growth factor,egf); 4、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,fgf); 5、血小板生长因子（、血小板生长因子（platelet-d

7、erived growth factor,pdgf）6、血管内皮细胞生长因子（、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor,vegf)chemokinen是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。该家族成员依据其分子氨基端半胱氨酸的数目及其间隔，可分为不同的亚家族：n亚家族亚家族 ：cys-x-cys，如，如il-8趋化中性粒细趋化中性粒细胞；胞；n亚家族：亚家族： cys-cys，如，如单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白，趋化单核细胞；趋化单核细胞；n 亚家族：亚家族： cys，如淋巴细胞趋化蛋白，趋化，如淋巴细胞趋化蛋白，趋化淋巴

8、细胞。淋巴细胞。二、细胞因子的共同特性二、细胞因子的共同特性1、理化特性、理化特性n绝大多数细胞均为低分子量绝大多数细胞均为低分子量（1530kd）的分泌型糖蛋白，一）的分泌型糖蛋白，一般由般由100个左右的氨基酸组成。多数个左右的氨基酸组成。多数细胞因子以单体形式存在，只有少细胞因子以单体形式存在，只有少数细胞因子如数细胞因子如il-5、il-12、m-csf、tgf-等以双体形式存在等以双体形式存在。2、作用的高效性、作用的高效性n细胞因子与其受体高亲和力结合，细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞因子的生物学作用具有高效使细胞因子的生物学作用具有高效性。在体内性。在体内pm水平即可显示明显

9、的水平即可显示明显的生物学效应。例如：生物学效应。例如：1pg的干扰素的干扰素能保护能保护100万个细胞抵御万个细胞抵御1000万病毒万病毒颗粒的感染颗粒的感染3、作用的局部性和内分泌性、作用的局部性和内分泌性n自分泌：某种细胞因子主要作用于产生自分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞本身。细胞本身。n旁分泌：某种细胞因子主要作用于产生旁分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞临近的细胞。细胞临近的细胞。n内分泌：某些细胞因子高剂量时可以作内分泌：某些细胞因子高剂量时可以作用于全身远处的靶细胞。用于全身远处的靶细胞。4、作用的短暂性、作用的短暂性n通常情况下。细胞因子并非储存在细胞通常情况下。细胞因

10、子并非储存在细胞内，而是接受特定刺激后，激活细胞因内，而是接受特定刺激后，激活细胞因子基因，转录翻译合成蛋白产物并即刻子基因，转录翻译合成蛋白产物并即刻分泌至细胞外，细胞因子的半衰期十分分泌至细胞外，细胞因子的半衰期十分短暂。转录出的短暂。转录出的mrna在短期工作后即在短期工作后即被降解。因此，临床上应用细胞因子治被降解。因此，临床上应用细胞因子治疗疾病需持续大剂量给药，从而产生毒疗疾病需持续大剂量给药，从而产生毒副作用副作用。5、作用的复杂性、作用的复杂性n各种细胞因子在体内形成极为复杂的相互影响、相互各种细胞因子在体内形成极为复杂的相互影响、相互制约的关系，并以网络的形式发挥作用。制约的

11、关系，并以网络的形式发挥作用。n网络性具体表现在：同一种细胞因子可由多种细胞产网络性具体表现在：同一种细胞因子可由多种细胞产生，如生，如il-1可由单核可由单核/巨噬细胞、巨噬细胞、b细胞、细胞、nk-细胞、细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞产生；一种细胞可内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞产生；一种细胞可产生多种细胞因子，如活化的的产生多种细胞因子，如活化的的t-c可产生可产生il-6、il-9、il-10-il-13-ifn-r、tgf-、gm-csf等。等。n多效应：一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用产生多效应：一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用产生多种不同的生物学效应。多种不同的生物学效

12、应。n重叠性：几种不同的细胞因子可对同一种靶细胞发挥重叠性：几种不同的细胞因子可对同一种靶细胞发挥作用，产生相同或相似的生物学作用。作用，产生相同或相似的生物学作用。如如 il-2、il-4和和il-9都能维持和促进都能维持和促进t-c的增殖等。的增殖等。n拮抗效应拮抗效应:一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的生物学作用。生物学作用。n协同效应：一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的协同效应：一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的某种生物学作用。某种生物学作用。多效性重叠性协同拮抗cascade induction三、细胞因子的生物学活性三、细胞因子的生物学活性

13、1、介导天然免疫和炎症反应： 多种细胞因子参与天然免疫和炎症反应的启动及其效应。其中，il-6、il-1、ifn、tnf和趋化因子家族是启动抗菌性炎症反应的关键因子，被称为促炎因子。n例如：il-6、il-1、tnf、趋化因子等可促进炎细胞激活，增强他们的吞噬和杀伤作用；趋化因子可介导炎细胞的趋化运动，促进他们向炎症灶聚集；在炎症早期il-6、il-1、tnf可促进肝脏产生急性期蛋白，增强机体抵御致病微生物的侵袭。n干扰素可抑制病毒在体内复制并抗病毒感染；il-14、il-12等可分别促进nk细胞增殖及其胞毒作用；ifn- 、tnf等可激活巨噬细胞，并促进其吞噬和杀伤作用。所以细胞因子在机体抗

14、感染的天然免疫机制中发挥重要的作用肝脏肝脏tnf-a, il-1, il-6血清淀粉样蛋白c反应蛋白纤维蛋白原甘露聚糖结合凝集素细胞因子诱导急性期蛋白合成细胞因子诱导急性期蛋白合成2、介导和调节特异性免疫应答、介导和调节特异性免疫应答 在免疫应答的全过程，不同类型细胞因子在不同环节分别发挥重要作用。如：ifn可诱导抗原递呈细胞表达mhc分子，促进抗原递呈；il-2、il-4、il-5、il-6等可促进t（b）细胞的增殖、分化；趋化因子可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活等等。3、决定免疫应答的类型 近年来发现同一类免疫细胞可按其分泌的细胞因子而分为不同亚群，其意义在于机体免疫应答类型在相

15、当程度上取决于免疫细胞产生的细胞因子谱。如：人th细胞可根据所分泌的细胞因子分为两类th1细胞产生il-2、ifn- 、tnf- 等参与细胞介导的炎症反应；th2细胞主要产生il-4、il-5、il-6、il-9、il-10、il-13等主要介导体液免疫应答和i型超敏反应。4、参与免疫细胞的分化和发育免疫细胞的起源与分化t细胞和b细胞的分化发育外周免疫细胞的分化三、细胞因子的生物学活性三、细胞因子的生物学活性n1、介导天然免疫和炎症反应n2、介导和调节特异性免疫应答n3、决定免疫应答的类型n4、参与免疫细胞的分化和发育成纤维细胞内皮细胞转化生长因子嗜酸性粒细胞四、细胞因子的受体n细胞因子作用的

16、发挥依赖于细胞表面的受体。细胞因子和相应受体结合可以传导细胞信号，使细胞活化、增殖。n细胞因子受体主要表达于细胞表面，但某些情况下，如强免疫原性物质刺激，许多种类的细胞因子受体可以从膜表面脱落，成为可溶性分子。可与膜型受体竞争，从而负向调节相应细胞因子的生物学作用。 四、细胞因子的受体四、细胞因子的受体（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类（二）细胞因子受体的共用亚单位（二）细胞因子受体的共用亚单位（三）可溶性细胞因子受体（三）可溶性细胞因子受体（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类n细胞因子受体根据其胞外结构及氨基酸序列的相似形分为5个家族。n1、免疫球蛋白超家族受体；n

17、2、i型细胞因子受体；n3、ii型细胞因子受体；n4、iii型细胞因子受体；n5、趋化因子受体。1、免疫球蛋白超家族受体；n此类受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白ig样结构域。il-1、il-6、m-csf、scf、pdgf、fgf受体属此类。2、i型细胞因子受体n其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和wsxws基序（w代表色氨酸，s代表丝氨酸，x代表任何一种氨基酸）。il-17、il-9、il-11、il-13、il-15、gm-csf、g-csf受体属于此类。3、ii型细胞因子受体n此类受体是ifn受体，其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。4、iii型细胞因子受体n此类受体又称肿瘤坏

18、死因子受体，富含半胱氨酸基序。5、趋化因子受体n此家族的受体是g-蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的受体结合后，经偶联g-蛋白而发挥生物效应。mcp（二）细胞因子受体的共用亚单（二）细胞因子受体的共用亚单位位ni型和ii型细胞因子受体家族的多数成员由2个或2个以上的亚单位组成，其中一个为信号传递亚单位，另一个为细胞因子特异性结合亚单位。n信号传递亚单位常为多种细胞因子的共用亚单位参与信号传导。如il-2受体的 链为il-2、il-4、il-7、il-9、il-15受体的共用链；il-3受体的 链为il-5、gm-csf受体的共用链。共用亚单位使细胞因子的效应具有重叠性。如il-2、il-4、il-7、il-9共用链，均可促进t细胞增殖，从而彼此间可显示代偿作用。（三）可溶性细胞因子受体（三）可溶性细胞因子受体n大部分细胞因子 受体除与细胞膜结合形式存在外，还存在着分泌游离形式即可溶性细胞因子