医学科研设计

1、概念概念 指为验证研究假设，对整个研究过程事先作出周密合理的安排。类型类型 1. 调查设计调查设计 客观反映事物的实际情况，未施加任何干预措施。 例如：拟调查了解和比较甲、乙两地环境条件对食管癌死亡率水平的影响。 （1）研究因素两地环境条件， 是客观存在的是客观存在的。 （2）混杂因素两地性别、年龄构成等不同，在 调查时不能平衡调查时不能平衡。2. 实验设计实验设计 根据研究目的主动施加干预措施，控制非处理因素。 类型类型 (1)以实验动物为对象的动物实验设计动物实验设计 (2)以患者为对象的临床试验设计临床试验设计 (3)以某个地区人群为对象的社区干预试验设计社区干预试验设计。一、实验设计的

2、基本要素一、实验设计的基本要素 处理因素 受试对象 实验效应 1.处理因素处理因素 是根据研究目的而施加的特定试验措施。 例如：某种降压药降压药的疗效试验。 要求要求: (1)抓住实验中的主要因素抓住实验中的主要因素 任何实验效应都是多种因素（包括已知的和未知的）作用结果，我们不能也不必要把所知的一切有关因素多放在一次或几次实验之中。 (2)找出非处理因素找出非处理因素 非处理因素：非处理因素：指与研究目的无关，但能影响实验结果的各种因素。 例如：比较两种降压药对高血压患者的疗效试验，非处理因素有年龄、性别、病情等。 若两种降压药组的患者年龄、性别、病情等构成不同，则可以影响降压药的疗效，因此

3、，设计时应找出这些非处理因素，并对其进行控制。 (3) 处理因素必须标准化处理因素必须标准化 即如何保证处理因素在整个实验过程中始终如一，稳定不变。2.2.受试对象受试对象 主要是受试对象的选择问题 (1)(1)动物的选择动物的选择 应注意种类、品系、年龄、性别等。(2)(2)病例的选择病例的选择 要考虑：1）对处理效应敏感的患者； 2）处理措施对患者无害； 3）规定适宜进入试验的患者（或对象）的标准。3.3.实验效应实验效应 主要是指标的选择 (1)(1)客观性客观性 (2)(2)精确性精确性 准确度：准确度：观察值与真值的接近程度。 精密度：精密度：观察值之间的离散程度。 (3)(3)灵敏

4、性灵敏性 (4)(4)特异性特异性二、实验设计的基本原则二、实验设计的基本原则 1. 对照原则对照原则 意义: (1)鉴别处理因素与非处理因素的差异 t + s e + s o + s o + s t: 处理因素作用; e: 处理因素效应; s: 非处理因素作用; s: 非处理因素效应 o: 空白 (2)减少和消除实验误差对照形式对照形式 (1)空白对照空白对照 对照组不施加任何处理因素。 例：观察维生素a的防癌作用，实验组的石棉矿工每天口服一定剂量的维生素a，对照组的石棉矿工不服追踪观察一定时期后，比较两组工人的癌症发生率。(2)安慰剂对照安慰剂对照 对照组采用一种无药理作用的假药，它在药物

5、剂型或处置上不能为受试者识别，称安慰剂安慰剂 。 该类对照常用于易受心理因素影响的试验，如研究镇静催眠药的疗效。(3) 实验对照实验对照 对照不施加处理因素，但施加某种与处理因素有关的实验因素。 例如例如：研究食物添加赖氨酸后的营养价值，实验组儿童的课间餐为加赖氨酸的面包，对照组为不加赖氨酸的面包。这里的实验因素是什么？ 处理因素的施加需伴随其他因素时，若这些因素有可能影响实验结果，应设立实验对照，以保证组间的均衡性。(4)标准对照标准对照 用现有标准方法或常规方法做对照。 这种对照在临床试验中用得较多，因为很多情况下不给病人任何治疗是不合医德的。另外，还可用于某种新的检验方法是否能代替传统方

6、法的研究。(5)自身对照自身对照 对照与实验在同一受试对象进行。 矽肺患者克矽平治疗前后的血清粘蛋白矽肺患者克矽平治疗前后的血清粘蛋白（mg/l）患者号患者号治疗前治疗前治疗后治疗后16534273363733743026573436563777350表 2.7 12 名妇女最大呼气率分别用两法测得的结果（l/min） 被测者编号 wright 法 mini 法 1 490 525 2 397 415 3 512 508 4 401 444 5 470 500 6 415 460 7 431 390 8 429 432 9 420 420 10 275 227 11 165 268 12 42

7、1 443 自身对照简单易行，但若实验前后某些环境因素或自身条件发生变化，并能影响实验结果，则自身对照就难以说明问题。 例例：1976年某单位报告了果胶驱铅的疗效观察。30名铅中毒的工人脱离现场后住院治疗，治疗前测得尿铅的均数为0.116mg/l，血铅均数为1.81mg/l。服用20天后再测，尿铅均数降为0.087mg/l，血铅均数降为0.73mg/l。说明果胶有较好的驱铅作用。(6)相互对照相互对照 几种处理（或水平）互为对照。表5.1 三 种 方 案 治 疗 后 血 红 蛋 白 增 加 量 （ g/l） 方 案 x n a 24 36 25 14 26 34 23 7 b 20 18 17

8、 10 19 24 6 c 20 11 6 3 0 -1 4 5 8表表 11.3 不同吸烟量者尿中硫氰酸盐不同吸烟量者尿中硫氰酸盐（mg/l）不吸烟不吸烟12 支支/天天310 支支/天天10 支支/天天2.86.05.22.52.54.51.98.83.71.37.97.50.405.220.82.80.410.311.32.81.35.618.50.82.53.95.61.33.76.612.52.57.07.507.07.503.73.76.616.79.810.89.811.6(7)历史对照历史对照 以过去的研究结果作对照。 历史对照仅适用于非处理因素影响较小的实验，一般不宜使用，用

9、时应特别注意资料的可比性。2. 均衡原则均衡原则(齐同原则）齐同原则） 实验组与对照组的非处理因素要一致。 方法方法: (1)交叉均衡交叉均衡 在实验单元中设立实验组和对照组。 例：例：欲研究某药对肠道传染病的预防效果，选择甲、乙两所幼儿园儿童各100名作为研究对象。该例应如何均衡设置实验组和对照组。 交 叉 均 衡 示 意 图实 验 组对 照 组5 0 人5 0 人甲 幼 儿 园（ 1 0 0 人 ）5 0 人5 0 人乙 幼 儿 园（ 1 0 0 人 ）(2)分层均衡分层均衡 把非处理因素按接近原则分成若干层次，然后将同一层次的观察对象随机分配到各组。 例例: 观察两种化疗对某肿瘤的疗效，

10、将患者按肿瘤大小、病理分级、有无转移等进行分层，然后，将同一层次的对象随机分到各组。2. 随机原则随机原则 即样本抽样、观察对象的分组等要随机遇而定。 意义意义: (1)是统计推断的前提 (2)是提高组间均衡性的一个重要手段 方法方法: (1)随机抽样随机抽样 1)单纯随机抽样单纯随机抽样 即先将调查总体的全部观察单位编号，再随机抽取部分观察单位组成样本。 2)系统随机抽样系统随机抽样（又称等距抽样或机械抽样） 即先将总体的观察单位按某一顺序号等分成n个部分，再从第一部分随机抽第k号观察单位，依次用相等间隔，机械地从每一部分各抽一个观察单位组成样本。 例：例：欲了解某单位职工hbsag阳性率，

11、该单位有职工1000人，试按系统抽样法，抽取一例数为100的样本。该法容易得到一个按比例分配的样本。 一般情况下，其抽样误差小于单纯随机抽样。但有时也会产生明显偏性。3)整群随机抽样整群随机抽样 先将总体划分为n个群，每个群包括若干观察单位，再随机抽取k个群，并将被抽取的各个群的全部观察单位组成样本。 例：某校有80个班级，各班学生50人，现用锡克氏试验调查该校学生白喉易感率，随机抽查了8个班的全部学生。 整群抽样的最大优点是便于组织，节省经费，容易控制调查质量。缺点是当样本含量一定时，其抽样误差一般大于单纯随机抽样的误差。4)分层随机抽样分层随机抽样 该法抽样误差最小。(2)随机分配随机分配

12、 随机排列表使用 p.216 例例1. 将10例患者随机分配到甲、乙两组,要求两组例数相同。 将患者编号，随机指定附表4的第4行，舍掉1019的随机数后排列，并规定对应偶数者分入甲组，奇数者进入乙组，结果如下：患者编号患者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机数字随机数字 6 1 5 4 0 7 8 3 9 2所属组别所属组别 甲 乙 乙 甲 甲 乙 甲 乙 乙 甲 例例2. 将18只动物随机分成3组，每组6只。 先动物编号,取随机排列表第一行, 舍去0、19两个随机数后排列如下，事先规定16为甲组，712为乙组，1318为丙组。动物编号动物编号 1 2 3 4 5 6 7 8

13、9 10 11 12 13 14 15 16 17 18随机数字随机数字 8 6 13 5 18 12 1 4 3 9 2 17 14 11 7 16 15 10所属组别所属组别 乙 甲 丙 甲 丙 乙 甲 甲 甲 乙 甲 丙 丙 乙 乙 丙 丙 乙 问题：问题：现有40只动物，如何随机分成4组，每组10只？4. 重复原则重复原则 重复指试验例数的大小和重复次数的多少, 要使试验的结果具有一定的可靠性，应有一定的样本含量。三、误差与控制三、误差与控制（一）误差误差 1. 过失误差过失误差(粗差粗差) 由观察者的错误所致。此类误差应坚决消除。 2. 系统误差系统误差(偏倚偏倚) 指由于某种偏因所

14、致 (1)来自受试者来自受试者: 抽样不均匀、分布不均，观察单位本身的变化等 (2)来自观察者：来自观察者： 如不同观察者感觉或操作上的差异引起的误差(3)来自仪器：来自仪器： 如因仪器未校正、故障或使用不当等(4)来自外环境的非实验因素：来自外环境的非实验因素： 如观察时外界环境条件不同引起的误差(5)来自研究或计算方法等有关理论上的不完善：来自研究或计算方法等有关理论上的不完善： 如四格表卡方检验例数较少时，不校正则卡方值偏高，校正则卡方值又略偏底。3. 随机误差随机误差 由于各种偶然因素的影响，使同一 或同质对象多次测定结果不完全一样。特点特点: (1)不可避免 (2)没有固定倾向 (3

15、)可以通过各种措施使其在允许范围内4. 抽样误差抽样误差 是抽样引起的误差，实际上是随机误差的一种。（二）控制（二）控制 可通过正确的实验设计、严格的技术措施等手段尽力消除或减少误差。如用随机化、对照、均衡等手段。四、确定样本含量四、确定样本含量1. 意义意义: 样本含量大则浪费，过小，则检验效能偏底2. 确定样本含量时应具备的条件确定样本含量时应具备的条件:(1)检验水准检验水准()通常 =0.05 ,要注明单侧或双侧。(2)检验效能检验效能(1-) 即在特定的 水准下，若总体间确实存在着差别,此时，该次试验所能发现此差异的概率。 通常取=0.2或0.1, 单侧, (1- )不宜低于0.75

16、,否则检验的结果很可能反映不出总体的真实差异, 出现非真实的阴性结果 (假阴性)。(3)总体参数间差值总体参数间差值() (=12, 或=12) 可用: 1)预试验的结果； 2) 查阅相关文献的结果； 3) 专业上认为有意义的差别； 4) 0.25倍或0.5倍的标准差代替；(4)总体标准差总体标准差()根据上述条件确定的样本含量的意义为： 若总体参数间确实相差 ，标准差为，则预期有1 的概率， 按检验水准 得出显著性的结论。3. 常用样本含量估计方法常用样本含量估计方法（1）估计总体均数的样本含量）估计总体均数的样本含量例4.13 某医师拟用抽样方法了解该地区成年男子血红蛋白的平均水平，希望误

17、差不超过 2 g/l。根据文献，血红蛋白的标准差约为 25 g/l，如取 = 0.05（双侧），问需调查多少病人？ 按第一类错误的概率为，误差不超过，估计总体均数所需的样本含量为n。当当 未知，用未知，用s代替，而初代替，而初步估计的样本含量步估计的样本含量n较小较小时，则用偿试法。时，则用偿试法。(2)样本均数与总体均数的比较样本均数与总体均数的比较例例4.9 已知血吸虫病人血红蛋白平均含量为90g/l，标准差为25g/l，现欲观察呋喃丙胺治疗后能否使血红蛋白增加。规定治疗后血红蛋白增加至少10g/l以上为有效，=0.05（双侧），=0.10，问应治疗多少病人？(3)配对设计或交叉设计两均数

18、的比较配对设计或交叉设计两均数的比较例例4.8 研究碳酸铝对白细胞减少症的治疗效果，已知患者白细胞数治疗后比治疗前增加了1109/l，规定 = 0.05（双侧）， = 0.10，求样本含量。(4)随机两样本均数的比较（随机两样本均数的比较（n1=n2）例例4.6 用新药降低高血脂患者的胆固醇，研究者规定试验组与对照组（安慰剂）相比，血胆固醇平均降低 0.5 mmol/l以上，才有推广价值。引用文献中胆固醇的标准差为 0.8 mmol/l，规定单侧 = 0.05， = 0.10，要求估计样本含量（ n1=n2 ）。 即每组需要44例。取n1=n2，s1 = s2，则： （5）估计总体率的样本含量

19、）估计总体率的样本含量 例4.14 高血压的患病率为8 %，研究者欲了解某地高血压的患病率，并希望误差不超过 2%，取 = 0.05（双侧），（双侧），问需调查多少人？(6)样本率与总体率的比较样本率与总体率的比较(7)随机两样本率的比较（随机两样本率的比较（n1=n2）例例4.10 用旧药治疗慢性肾炎的近控率为30%，现试验新药疗效，要求新药的近控率须达到50%才能推广使用，两者合计率为40%， = 0.05（双侧）， = 0.10，问每组需要多少病例？每组取103例4. 估计检验效能估计检验效能 在一次已知的试验中，根据已知的样本含量、总体差值来估计这次试验的检验效能（1- ）是否够大。一

20、般认为检验效能不宜低于 0.75，否则检验的结果很可能反映不出总体的真实差异，出现非真实的阴性结果。五、临床实验中常用的设计方法五、临床实验中常用的设计方法1. 随机对照设计（完全随机设计）随机对照设计（完全随机设计）例2.17 某医生随机测得18例慢性支气管炎患者及16例健康人的尿17酮类固醇排出量（mg/dl）分别为x1和x2，试问两足组的均数有无不同。x1：3.14 5.83 7.35 4.62 4.05 5.08 4.98 4.22 4.35 2.35 2.89 2.16 5.55 5.94 4.40 5.35 3.80 4.12x2：4.12 7.89 3.24 6.36 3.48

21、6.74 4.67 7.38 4.95 4.08 5.34 4.27 6.54 4.62 5.92 5.182. 配对设计配对设计同源配对异源配对表 2.7 12 名妇女最大呼气率分别用两法测得的结果（l/min） 被测者编号 wright 法 mini 法 1 490 525 2 397 415 3 512 508 4 401 444 5 470 500 6 415 460 7 431 390 8 429 432 9 420 420 10 275 227 11 165 268 12 421 4433. 交叉设计交叉设计特殊的自身对照设计，首先将条件相近的观察对象配对，再用随机分配的方法决定其

22、中之一先采用处理方法a，然后是处理b；另一研究对象秩序则相反。例例 4.3 现有现有 7 对对（14 例）患者，请将他们按交叉设计的要求例）患者，请将他们按交叉设计的要求进行进行 a、b 良种处理方式的随机分配。良种处理方式的随机分配。受试者号受试者号 1.1 1.2 2.1 2.2 3.1 3.2 4.1 4.2 5.1 5.2 6.1 6.2 7.1 7.2 8.1 8.2随机数字随机数字 9 3 0 2 1 5 8 6处理顺序处理顺序 ab ba ab ba ba ab ba ab ab ba ab ba ba ab ba ab优点优点:(1)节约样本含量(2)能够控制时间因素及个体差异

23、时处理方式的影响(3)每个试验对象同时接受试验因素和对照，比较合理 注意注意(1)两种处理互不影响, 合理间隔(2)不适用急性病治疗效果的研究(3)应采用盲法4. 配伍组设计配伍组设计 可看作配对设计的扩大 下例把24名贫血患儿按年龄及贫血程度分成8个区组。表 5.3 三种方法治疗后血红蛋白增加量（g/l） 区组 a 疗法 b 疗法 c 疗法 1 16 18 18 2 15 16 20 3 19 27 35 4 13 13 23 5 11 14 17 6 10 8 12 7 5 3 8 8 -2 -2 35. 2 2析因设计析因设计 是将两个或多个因素的各个水平进行排列组合，交叉分组进行试验，检验各因素各水平之间是差异有无统计学意义，而且可以检验因素间的交互作用。 什么是交互作用？