洛铂洛更顺基础介绍

1、BC市场部一类新药德国原研专利保护 国家医保 海南长安国际制药 2铂类发展史3顺铂1845年，意大利化学家佩纶（Michel Peyrone）合成1893年，配位化学创始人维尔纳（Alfred Werner）解析cis-diamminedichloroplatinum(II)cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP cisDDPtrans-diamminedichloroplatinum(II)trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP trans-DDPH3NPtH3NClClClPtH3NNH3Cl4发现“

2、惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂”发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物Barnett Rosenberg, PhD. Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:69851974年，当时顺铂疗效已被肯定，但由于其严重肾毒性，使临床研究一度停顿下来。1976年，发现使用利尿剂可以大大缓解肾毒性，才将顺铂的临床研究向前推进了一步。第二次是在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌等少数几个癌种之中。1976年开始的顺铂与其它药物（5-Fu等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协

3、同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱，因而巩固了顺铂在临床中的地位。第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在80年代初期一度出现徘徊。此后，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。顺铂不顺6近代抗癌药物发展的第3 3个里程碑 抗癌谱广、抗癌活性强、易于联合化疗 促进了化疗“根治概念”的提出在过去3030余年里有几千个新的铂类化合物进入筛选，其中有2828个化合物进入临床研究，有5 5个化合物已获得批准进入市场，还有1 12 2个化合物或将获得生产批文高效、低毒 、不交叉耐药7已上市的铂类配合物 铂类首次

4、上市药品名称上市国家生产企业 第1代1978年Cisplatin 顺铂 美国Squibb 第2代1986年Carboplatin 卡铂 英国Squibb 第2代1995年Nedaplatin 奈达铂 日本Shionogi Seiyaku 第3代1996年Oxaliplatin 奥沙利铂 法国Sanofi 第3代1999年Eptaplatin 依铂 韩国Sunkyong 第3代2005年Lobaplatin 洛铂 中国CAIP8洛铂的引进、消化吸收、再创新德国德国ASTA Medica 创新原研；创新原研；2004年年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权，月海南长安国际制药成功转化

5、了洛铂在中国的知识产权， 获得获得“洛洛巴铂三水合及其制备、应用巴铂三水合及其制备、应用”独家专利独家专利 (ZL94106670.3)；2005年年9月获月获SFDA批准批准50mg (国药准字国药准字H20050308 )规格上市；规格上市；2007年年4月月“洛铂药物研究与开发洛铂药物研究与开发” 获获“十一五十一五” 863计划计划 立项资助立项资助 (课题课题编号：编号：2006AA020608)2008年年3月获月获SFDA批准批准 10mg (国药准字国药准字H20080359 )规格上市；规格上市；2009年年11月被遴选为国家医保产品；月被遴选为国家医保产品；2011年年7月

6、月“一类抗肿瘤新药洛铂二次研究开发一类抗肿瘤新药洛铂二次研究开发 ”获贵州省科技重大专项立获贵州省科技重大专项立项资助项资助 课题编号：黔科合中药字课题编号：黔科合中药字(2011) 5068 ；2012年年9月月“一类抗肿瘤新药洛铂一类抗肿瘤新药洛铂IV期临床研究期临床研究”获获“十二五十二五”重大新药创重大新药创制科技重大专项立项资助制科技重大专项立项资助 (课题编号：课题编号：2013ZX09014-001)。9注射用洛铂通用名：洛铂 英文名：LobaplatinLobaplatin，LBPLBP曾用名：D D- -1946619466，乐铂，络铂 化学名：1,2 - 1,2 - 二氨甲

7、基- -环丁烷- -乳酸合铂J.Welink, et al.Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.NH2PtNH2OOCCHOCH3铂类抗肿瘤药发展历程cisplatincisplatincarbplatincarbplatinnedaplatinnedaplatinoxaliplatinoxaliplatinlobal

8、obaplatinplatinCCOOOOOOCCHOCH3NH2NH2sunplatinsunplatinOOCCOONH2NH210PtPtPtH3NH3NClClPtH3NH3NPtH3NH3NCCH2OOONH2NH2OOH3CH3CPtOOCCCH2OO11分子特点铂类通用名分子式分子量手性结构第1代顺铂(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡铂C6H12N2O4Pt371.26非第2代奈达铂C2H8N2O3Pt303.18非第3代奥沙利铂C8H14N2O4Pt397.29单一对映结构体第3代洛铂C9H18N2O3Pt397.34非对映异构体SSS (LP-D1)RRS (LP-

9、D2)12理化性质微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30-不到100ml中溶解铂类通用名水中溶解度溶解度酸碱度第1代顺铂1mg/ml微溶5.57.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.07.0第2代奈达铂10mg/ml略溶5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.07.0第3代洛铂26mg/ml略溶6.08.013AdductAdduct作用机制Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneCellular membraneNuclear membraneNuclear

10、 membraneTransmembraneTransmembraneDissociationDissociationMigrationMigration+2X-(X22-)+ 2H2OPt()A2DNA-DNA-14药代动力学参数 (24h) 顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂血浆蛋白结合率% 90 357 7525尿液排泄量%19-3467445070Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302

11、-7.Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.史健史健, ,袁志芳袁志芳, ,刘伟娜等刘伟娜等. .国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究. .中国药学杂志中国药学杂志,2007; 42(24): 1888-1891.,2007; 42(24): 1888-1891.15不经肝脏代谢，药效学不受肝功能影响不损害肾脏功能 肾功能受损导

12、致洛铂半衰期延长，造成患者体内药物蓄积， 药物蓄积导致血小板下降等不良反应增加 肌酐清除率可作为个体用药剂量调整工具Jan Welink, et al. Clinical Cancer Research,1999,5:2349-2358.16洛铂对多种肿瘤细胞敏感头部脑胶质瘤鼻咽癌喉癌口腔癌胸部肺癌乳腺癌食道癌纵隔肿瘤恶性胸膜间皮瘤腹部胃癌肝癌胆管癌胰腺癌结直肠癌生殖睾丸癌前列腺癌宫颈癌卵巢癌子宫内膜癌泌尿肾癌膀胱输尿管血液慢粒淋巴瘤四肢骨肉瘤皮肤黑色素瘤稳定性Guchelaar HJ, et al. Syability of the new anticancer platinum analo

13、gue 1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact (Lobaplatin;D-19446) in intravenous solutions. Pharm Res,1992,9(6):808-811.方成玲,金描真,林晓泉,等.洛铂在不同温度生理盐水中的稳定性.中国新药杂志,2012,21(19): 2321-2325.姜婧,杨水艳,任艳丽,等.注射用洛铂与氯化钠注射液配伍的稳定性研究.中国药事,2013,27(10),1088-1099.铂类水溶液5%Glucose0.9%NS42光禁接触第1代顺铂第2代卡铂铝第2代奈达铂?铝第3代

14、奥沙利铂铝第3代洛铂18不良反应不良反应顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂肾毒性+耳毒性+外周神经毒性+血小板减少+消化道毒性+剂量限制性肾毒性骨髓抑制 骨髓抑制 外周神经毒性 血小板减少白细胞减少+19洛铂的特性利益组织分布快 血药浓度高 洛铂蛋白结合率低 肾脏清除快 毒副反应低 洛铂尿液排泄率高 起效快、作用强 体内不易蓄积 洛铂抗癌谱 与顺铂相似洛铂抗癌活性 与顺铂相当，比卡铂更强洛铂乳酸合铂 水溶性好、稳定 洛铂二氨甲基环丁烷 不交叉耐药 洛铂“三高三无”洛铂洛铂高疗效高疗效 高周转高周转 高获益高获益洛铂洛铂无需水化无需水化 无肝肾毒性无肝肾毒性 无（低）消化道反应无（低）消化道反应22洛铂

15、临床应用前景整体方向 以铂类为基础的一、二线联合化疗； 同步放化疗，放疗增敏； 胸腹腔灌注化疗； 动脉灌注化疗； 术中、术后局部用药。肿瘤内科应用前景 1.SCLC一线化疗； 2.NSCLC一线、二线化疗； 3.同步放化疗、放疗增敏； 4.老年患者、合并肝肾功能I、II度障碍或者高血压、糖尿病患者； 5.三阴乳腺癌一线化疗。等25剂量限制性毒性-PLT降低p为可逆性骨髓抑制p为洛铂剂量限制性毒性p一般初次发生在化疗第2或3个周期p化疗后7-10天出现，10-14天达最低值，约3周后恢复p血小板下降与肌酐清除率明显相关p化疗周期越多血小板减低越严重，恢复越慢p多发性骨转移癌患者较易出现血小板减低p IV度血小板抑制，恢复时间更长p肝癌或有凝血功能障