药代动力学参数计算问题--孙瑞元

1、药代动力学参数的计算问题药代动力学参数的计算问题孙瑞元孙瑞元上海中医药大学药物临床评价中心上海中医药大学药物临床评价中心安徽药物临床评价中心安徽药物临床评价中心Tel:Email: http/www.DrugC一一 药代动力学的一般计算问题药代动力学的一般计算问题 1 1 计算软件计算软件 国外国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等等. . 数据严谨全面数据严谨全面. . 要求用户选择数学模型要求用户选择数学模型, ,并给出初值并给出初值. . 国内国内:DAS2.0,3

2、P87/97,NDST21,PKBPN-1:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等等. . 人性化高人性化高, ,切合实用切合实用. . 根据数据特点自动选择数学模型根据数据特点自动选择数学模型. . 首先用残差法自动计算初值首先用残差法自动计算初值. . 给出给出3 3种房室种房室3 3种权重种权重, ,共共9 9种计算结果及图形种计算结果及图形. . 提示其中二种最佳结果提示其中二种最佳结果, ,以便选用以便选用. . 注意注意: :合法性合法性, ,合理性合理性, ,公认性公认性. . 2 2 评价指标评价指标( (权重的意义权重的意义) ) 权重涉及曲线拟合的目标

3、函数权重涉及曲线拟合的目标函数, , 误差平方和最小时误差平方和最小时, ,点线拟合最好点线拟合最好( (最小二乘方原则最小二乘方原则) ) PTPT曲线有曲线有C-TC-T曲线及曲线及lnC-TlnC-T两种两种. . 1)1)相对误差平方和相对误差平方和(RE)(RE) RE=(-) RE=(-)2 2 =(C-Ce)=(C-Ce)2 2* *1/C1/C2 2 W=1/C W=1/C2 2(1/CC):(1/CC):反映反映lnC-TlnC-T曲线的拟合情况曲线的拟合情况. . C=0, C=0,或或Ce0Ce0为时为时, ,应校正为应校正为Cmin/100.Cmin/100.以免分母为

4、以免分母为0 0 100100差差1010与与1 1差差0.10.1的重要性相同的重要性相同( (相对误差均为相对误差均为10%),10%), 故照顾低浓度点多故照顾低浓度点多,T1/2,T1/2较准确较准确, ,峰点误差较大峰点误差较大. .C CC-CeC-Ce 2)2)绝对误差平方和绝对误差平方和(AE)(AE) AE=(C-Ce) AE=(C-Ce)2 2 =(C-Ce) =(C-Ce)* *112 2 W=1:W=1:反映反映C-TC-T曲线的拟合情况曲线的拟合情况. . 100 100差差1 1 与与 1 1差差1 1 的重要性相同的重要性相同( (绝对误差均为绝对误差均为1),

5、1), 故照顾高浓度点多故照顾高浓度点多, ,峰点较准确峰点较准确,T1/2,T1/2误差较大误差较大. . 3)3)权重取权重取1/C1/C 是折中办法是折中办法, ,缺乏数学意义缺乏数学意义, ,较少用较少用. . 4)4)权重取权重取1/SD1/SD SDSD大则数据误差大大则数据误差大, ,权重应较小权重应较小, ,思路合理思路合理, , 但一条曲线无法计算但一条曲线无法计算SD,SD,故只用于于群体药代学故只用于于群体药代学. . 注意注意: :权重不同权重不同, ,所得参数也可能有差别所得参数也可能有差别. . 因此同批资料应采用同一房室数及同一权重因此同批资料应采用同一房室数及同

6、一权重. . 3 3 数据处理中的问题数据处理中的问题 异常点可考虑不用异常点可考虑不用, ,该点要加括号该点要加括号, ,并说明理由并说明理由 每条曲线中只能有一个点不用每条曲线中只能有一个点不用. .1)1)离群值离群值: : 同时间点的同时间点的 M M2.5SD 2.5SD 之外者之外者, ,可加可加( (不用不用).). 但该点在前后点之中间者但该点在前后点之中间者, ,则应留用则应留用. .2)2)中间缺失数据中间缺失数据: : 如凝血如凝血, ,溶血溶血, ,或测不出或测不出. . 允许说明理由允许说明理由, ,该点加括号该点加括号, ,不用不用. .3)3)滞后现象滞后现象:

7、: 肠道吸收肠道吸收, ,缓释制剂崩解过慢缓释制剂崩解过慢. . ” ”滞后时间滞后时间(lagT)(lagT)”是药代学参数之一是药代学参数之一. . 严格地说严格地说, ,所有药物均有一定的滞后所有药物均有一定的滞后. . 4)4)尾点反跳尾点反跳: : 尾点对终末半衰期影响很大尾点对终末半衰期影响很大, ,反跳点宁可不用反跳点宁可不用5)5)尾点测不出尾点测不出: : 尾点血浓低于最低限尾点血浓低于最低限LLOQLLOQ时时 不应当作零不应当作零, ,也不应只用有数据的组进行平均也不应只用有数据的组进行平均. . 应由终末端钭率应由终末端钭率zetazeta按按lnC-TlnC-T回归求

8、推算值回归求推算值CnzCnz Cnz LLOQ Cnz LLOQ时用时用LLOQLLOQ为预期值为预期值 Cnz LLOQ Cnz 低限低限取低限值取低限值推算点推算点 低限低限取推算点取推算点不计该点不妥不计该点不妥相当于取均数相当于取均数平台假象用均数出现平台假象用均数出现平台假象离群值离群值可不计可不计未测出之点未测出之点可测出之点可测出之点最低检出限最低检出限 LLOQLLOQ滞后现象滞后现象尾点反跳尾点反跳推算点推算点 4 4 房室模型房室模型 1) 1) 一级参数一级参数 拟合数学模型所用的参数拟合数学模型所用的参数 宏参数宏参数(MacroMath)(MacroMath) 易算

9、初值易算初值 静注及静滴静注及静滴 非静注非静注 一室一室 K,ke, ke,G,kaK,ke, ke,G,ka 二室二室 A,B, A,B,G,ka, A,B, A,B,G,ka, 三室三室 A,B,G, A,B,G, 一般不用三室一般不用三室 C=AC=A* *e e-t-t+B+B* *e e-t-t(+G(+G* *e e-t-t)-G)-G* *e e-kat-kat 微参数微参数(MicroMath)(MicroMath)k k1010 k k2121 k k1212 k k1313 k k3131 ka ka V V 难算初值难算初值 kakak k1010k k1212k k2

10、121k k3131k k1313V V1 1V V2 2V V3 3 2) 2) 二级二级参数参数 由一级参数计算所得的参数由一级参数计算所得的参数 V,CL V,CL ( (非静注时非静注时, ,吸收分值吸收分值F F未知未知, ,改用改用V/F,CL/F)V/F,CL/F) lagT lagT ( (非静注时非静注时, ,严格地说严格地说, ,总有滞后时间总有滞后时间) ) AUC AUC(0-t)(0-t),AUC,AUC(0-) (0-) ( (根据方程由积分法算出根据方程由积分法算出) ) RE,AE,R RE,AE,R2 2,AIC,t,AIC,t1/21/2,t,t1/21/2

11、, ,t t1/21/2, , t t1/21/2kaka, , 3) 3) 扩充的参数扩充的参数 AUC% (AUCAUC% (AUC(0-t)(0-t)占占AUCAUC(0-)(0-)的百分比的百分比) ) R:C/Ce (R:C/Ce (实测实测C C与拟合与拟合C C的相关系数的相关系数) ) C C0 0 ( (根据方程算出的零时血药浓度根据方程算出的零时血药浓度) ) SBC ( SBC (施贝氏判据施贝氏判据) ) 注意注意:AUC.AUC:AUC.AUCi i 由于算法不同由于算法不同, ,常有一定差别常有一定差别. . 5 5 统计矩统计矩1)1)传统参数传统参数 注意勿与房

12、室参数混淆注意勿与房室参数混淆. . Cmax,Tmax,AUCCmax,Tmax,AUC实测值实测值, ,单纯梯形法单纯梯形法simplex trapezoid AUC AUC(0-t) (0-t) = (C= (C2 2+C+C1 1)(t)(t2 2-t-t1 1)/2)/2 AUC AUC(0-)(0-) = AUC = AUC(0-t)(0-t)+ +尾面积尾面积(Cn/(Cn/z z) ) MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT) MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT) 2)2)扩充参数扩充参数 尾点异常时尾点异常时NOLI

13、NNOLIN对对zeta(z)zeta(z)进行了校正进行了校正. . 现加符号现加符号z,z,以免与统计矩传统参数混淆以免与统计矩传统参数混淆. . z(zeta),Nz ( z(zeta),Nz (终末速率常数终末速率常数, ,及其组合号及其组合号) ) Cnz,t1/2z ( Cnz,t1/2z (终末点血药浓度及其半衰期终末点血药浓度及其半衰期) ) AUCz,AUCzi,AUCz% ( AUCz,AUCzi,AUCz% (用用z z计算的计算的AUCAUC及及AUCz/AUCziAUCz/AUCzi的的%)%) Vz,CLz ( Vz,CLz (用用z z计算的表观容积及清除率计算的

14、表观容积及清除率) ) LTs,kas ( LTs,kas (统计矩估算的统计矩估算的lagT,ka)lagT,ka) C0s,Ns ( C0s,Ns (统计矩估算零时血药浓度统计矩估算零时血药浓度, ,及其组合号及其组合号) )CCC C3)3)统计矩校正的统计矩校正的zetazeta及及NzNz zeta zeta终末速率常数终末速率常数: : NOLINNOLIN用最后用最后5 5点目测估算点目测估算 DASDAS用最后用最后5 5点各种组合点各种组合, ,即即23,124,125,134,135,145,23,124,125,134,135,145, 234,235,245,1234,

15、1235,1245,1345,2345,12345. 234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345. 在此在此1515种组合中取相关系数最大者种组合中取相关系数最大者 终末端最佳组合号为终末端最佳组合号为NzNz 终末端钭率为终末端钭率为z(zeta)z(zeta) 终末端半衰期为终末端半衰期为t t1/21/2z z 推算的终末点浓度为推算的终末点浓度为CnzCnz AUC AUC的尾区面积为的尾区面积为Cnz/zCnz/z 4)lagTs,C04)lagTs,C0s s及其组合号及其组合号NsNs 用前端用前端2-42-4点估算点估算TlagTlag

16、或或C0C0 x xCCC C5 5 曲线下面积曲线下面积 AUC AUC 的计算的计算1) 1) 统计矩统计矩 梯形法计算梯形法计算AUCzAUCz(0-t)(0-t), ,注意前端注意前端C0s,lagTs C0s,lagTs 加尾得加尾得AUCzAUCz(0-)(0-), , ( = AUCz( = AUCz(0-t)(0-t)+Cnz/z)+Cnz/z) 2) 2) 房室法房室法 AUCAUC(0-t),(0-t),AUCzAUCz(0-) (0-) 用由方程用积分法计算用由方程用积分法计算. . AUCAUC(0-t),(0-t),AUCzAUCz(0-) (0-) 据据NOLIN,

17、NOLIN,用房室拟合浓度以用房室拟合浓度以 梯形法计算梯形法计算AUCAUC (0-t)(0-t) 加加尾得尾得AUCAUC p p(0-),(0-),( = AUC( = AUC p p(0-t)(0-t)+Cnp/+Cnp/) ) AUC AUC 根据根据NOLINNOLIN方式方式 用房室拟合浓度以梯形法计算用房室拟合浓度以梯形法计算AUCAUC (0-t)(0-t) 加加z z尾得尾得AUCAUC (0-),(0-),( = AUC( = AUC (0-t)(0-t)+Cnp/zeta)+Cnp/zeta) 曲线下面积曲线下面积 AUC尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错

18、AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后

19、最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前

20、端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测

21、值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计,

22、 ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前

23、端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易

24、出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不

25、可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp

26、,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUC( 0-t )AUCz( 0-t )AUC( 0-)AUCz( 0-)Cmax,Tmax 统计矩法统计矩法Cp,Tp 房室法房室法前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不计更不可不计, ,最后最后3-53-5点定点定z z6 6 表观分布容积表观分布容积 V V 的计算的计算 1)1)有两种表达单位有两种表达单位 以以kgkg计算计算(2 L/kg),(2 L/kg),以人计算以人计算(120

27、 L)(120 L) 2)2)非静注者用非静注者用V/FV/F表示表示, ,静注也可用静注也可用V/F(V/F(此时此时F=1)F=1) F F是未知的吸收率是未知的吸收率,D,D是进入机体的剂量是进入机体的剂量 因因V=DV=D* *F/AUCF/AUC(0-)(0-)/ /, ,故故V/F=D/AUCV/F=D/AUC(0-)(0-)/ / 3)3)有三种计算方式有三种计算方式 统计矩统计矩: : V/F = D/(AUCV/F = D/(AUC(0-t)+Cn(0-t)+Cn/ /) ) V/Fz V/Fz = D/(AUCz= D/(AUCz(0-t)+Cnz(0-t)+Cnz/z)/

28、z) 房室法房室法: : V/FV/F =D/AUC=D/AUC(0-)(0-)/ /,D/AUC,D/AUC(0-)(0-)/ / 4)V4)V与与V1 V1 一室者一室者V1V1即即V, V, 二三室者用二三室者用V1,V2.V3V1,V2.V37 7 房室数判定问题房室数判定问题 AIC(AIC(Akaikes information Criterion,赤池判据赤池判据) ) AIC = NAIC = N* *ln(WE) + 2Pln(WE) + 2P SBC(Schwarz_Bayesian SBC(Schwarz_Bayesian Criterion,施施- -贝氏判据贝氏判据)

29、 ) SBC = NSBC = N* *ln(WE) + ln(N)ln(WE) + ln(N)* *P P P P是参数个数是参数个数,N,N是点数是点数,WE,WE是加权误差平方和是加权误差平方和 AIC AIC 与房室数与房室数, ,时间点数有关时间点数有关. .比较全面比较全面 SBC SBC 对实测点数更为重视对实测点数更为重视.NONLIN.NONLIN己收载己收载 1) 1) 判据小的房室为好判据小的房室为好. .判据为负时越负越好判据为负时越负越好 2) 2) 在在F F检验无统计意义时检验无统计意义时, ,取较少的房室数取较少的房室数 3) 3) 各例房室数不同时各例房室数不

30、同时, ,取多数的最佳房室数取多数的最佳房室数 8 8 药代参数的剂量间线性关系药代参数的剂量间线性关系 1)1)与剂量的关系与剂量的关系 剂量间剂量间RSD(=SD/MRSD(=SD/M* *100)100)小于小于30%30%者基本无关者基本无关 (1)(1)基本无关者基本无关者 t t1/21/2,tmax,V1/F,lagT ,tmax,V1/F,lagT (2) (2)可能有关者可能有关者 t t1/21/2,MRT,MRT, ,CL/FCL/F (3) (3)肯定有关者肯定有关者 AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax 2)2)线

31、性关系线性关系 参数对数值与剂量对数值呈直线正比增高参数对数值与剂量对数值呈直线正比增高 3)3)非线性关系非线性关系 参数对数值与剂量对数值呈曲线正比增高参数对数值与剂量对数值呈曲线正比增高 大剂量组增高特别大大剂量组增高特别大. .提示该药有限速消除提示该药有限速消除. . CL/F CL/F的的RSDRSD如大于如大于30%,30%,往往是非线性关系往往是非线性关系 二二 药代计算中的特殊问题药代计算中的特殊问题1 1 多次给药问题多次给药问题 1 1 滞后时间滞后时间TlagTlag 不用不用C0C0计算计算, ,用用CCminCCmin计算计算 2 2 系数系数A,B,GA,B,G

32、应乘应乘(1-e(1-e-tau-tau),tau),tau是用药间隔时间是用药间隔时间 3 AUC3 AUC tau tau时间内的梯形法时间内的梯形法AUCAUC是是AUCi AUCi 4 4 计算稳态计算稳态时时AUCss,AUCss,平均浓度平均浓度Cav,Cav,波动度波动度DFDF AUCss AUCss 用给药间隔时间用给药间隔时间内的梯形法计算内的梯形法计算 Cav = AUCss/ DF = (Cmax-Cmin) / CavCav = AUCss/ DF = (Cmax-Cmin) / CavCminCmin时有时有lagTlagT波动度波动度DF=(Cmax-Cmin)/

33、CavDF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssAUCss平均浓度平均浓度CavCavCmaxCmaxCminCminCav=AUCss/Cav=AUCss/CminCmin时有时有lagTlagT 2 类似内源物的问题类似内源物的问题1.1.药物类似或等同内源物时药物类似或等同内源物时, ,终末半衰期往往很长终末半衰期往往很长. . 2.2.房室模型拟合房室模型拟合, ,常为多室模型常为多室模型. .3.3.应取内源物进行应取内源物进行24h24h的血浓检测的血浓检测, ,作为校正作为校正. .4.4.注意单纯用给药前血浓进行校正注意单纯用给药前血浓进行校正, ,是不妥的是不妥的. .5

34、.5.注意该药往往有多种代谢物质注意该药往往有多种代谢物质. .6.6.研究时应尽量多取检测点数研究时应尽量多取检测点数. .7.7.校正后出现负值应予舍去校正后出现负值应予舍去. .低于低于LLOQLLOQ者则应舍去者则应舍去实测值实测值校正值校正值内源物内源物 3 3 缓释制剂的释放速率缓释制剂的释放速率(Kr)(Kr)问题问题 Kr ka keKr ka ke 常被误认为吸收很慢常被误认为吸收很慢, ,消除更慢消除更慢. .其实药物本身未变其实药物本身未变, ,其吸收和消除与普通制剂是一样的其吸收和消除与普通制剂是一样的. . 只因是缓释剂只因是缓释剂, ,释放一点吸收一点释放一点吸收一

35、点. .开始药少开始药少, ,消除少消除少, ,血浓渐上升血浓渐上升; ;血浓渐高血浓渐高, ,消除渐多消除渐多, ,一面释放吸收一面释放吸收, ,一面消除一面消除, ,达到平衡达到平衡; ;以后以后, ,释放渐少释放渐少, ,血浓才慢慢下降血浓才慢慢下降. . 所以主导血浓的因素是释放速率所以主导血浓的因素是释放速率. .缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂释放释放部位部位胃肠胃肠粘膜粘膜体体液液缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂 4 4 双峰现象双峰现象 1 1 确认非数据波动确认非数据波动 应有连续五点呈应有连续五点呈V V字形字形, ,否则可能是实验误差否则可

36、能是实验误差. . 各例峰时间基本相近各例峰时间基本相近. . 2 2 双峰的正规模型计算双峰的正规模型计算 由药理专业确定模型由药理专业确定模型 1) 1) 重复吸收重复吸收( (胆肠循环胆肠循环, ,胃肠循环胃肠循环) ) 2) 2) 多处吸收多处吸收( (胃胃, ,十二指肠十二指肠, ,空肠空肠, ,回肠回肠, ,结肠结肠) ) 3) 3) 其他其他( (蛋白结合影响蛋白结合影响. .皮肤用药皮肤用药.等等) ) 3 3 一房室模型的双峰简化计算一房室模型的双峰简化计算 其消除速率理应不变其消除速率理应不变. .先由尾端算消除速率先由尾端算消除速率zeta(k).zeta(k). 先用第一峰作单峰一房室拟合曲线先用第一峰作单峰一房室拟合曲线, ,计算计算ka,LTka,LT初值初值 再算再算kaka2 2,LT,LT2 2,F,F2 2初值初值( (第二峰吸收参数与第一峰不同第二峰吸收参数与第一峰不同) ) 最后进行全面非线性最小二乘方曲线拟合最后进行全面非线性最小二乘方曲线拟合CCC CCC C)()()(k)-V(kaDFkaC)()(222)()(22tlagtkatlagtktlagtkatlagt