癌基因与抑癌基因14研

1、 。 3.3.表达细胞内传导通路蛋白表达细胞内传导通路蛋白 第三节、化学致癌的机制第三节、化学致癌的机制 尚未彻底阐明，大体可分为尚未彻底阐明，大体可分为遗传机遗传机制学说制学说和和非遗传机制学说非遗传机制学说。染色体染色体dna一级结构改变一级结构改变dna序列突变、丢失、扩增、易位序列突变、丢失、扩增、易位（不可逆性）（不可逆性）肿瘤肿瘤遗传学研究内容遗传学研究内容染色质组染色质组 蛋蛋 白白dna胞嘧啶鸟嘌呤胞嘧啶鸟嘌呤+c gdna染色质空间结构改变染色质空间结构改变表遗传学研究的内容表遗传学研究的内容肿瘤肿瘤关闭关闭提供有效手段提供有效手段解决耐药肿瘤预防、解决耐药肿瘤预防、癌细胞逆

2、转癌细胞逆转肿瘤易感基因抑癌基因肿瘤易感基因抑癌基因dna去甲基化去甲基化去甲基化去甲基化因子因子染色质构型改变染色质构型改变5-脱氧杂氮胞苷脱氧杂氮胞苷去乙酰化去乙酰化cpg中中c的甲的甲基化基化可逆性可逆性双联体双联体一、化学致癌的遗传机制学说一、化学致癌的遗传机制学说n 该学说认为，化学致癌物进入细胞后作该学说认为，化学致癌物进入细胞后作用于遗传物质，通过引起细胞基因的改变用于遗传物质，通过引起细胞基因的改变而发挥致癌作用。有关学说最主要的是而发挥致癌作用。有关学说最主要的是多多阶段学说阶段学说和和癌基因学说癌基因学说。目前认为：目前认为：化学致癌是长期的、复杂的多阶段过程，至少涉及引发

3、、化学致癌是长期的、复杂的多阶段过程，至少涉及引发、促长和进展三个阶段。促长和进展三个阶段。在在引发引发阶段主要是细胞原癌基因和抑癌基因的突变阶段主要是细胞原癌基因和抑癌基因的突变在在促长促长阶段主要是遗传外机制阶段主要是遗传外机制在在进展进展阶段主要是增加核型不稳定性。阶段主要是增加核型不稳定性。正常细胞经过遗传学改变的积累才能转变为癌细胞。正常细胞经过遗传学改变的积累才能转变为癌细胞。2 2、化学致癌的癌基因学说、化学致癌的癌基因学说 调控细胞增殖和分化的基因发生异常，可导调控细胞增殖和分化的基因发生异常，可导致细胞持续增殖，不能及时分化和凋亡，形成致细胞持续增殖，不能及时分化和凋亡，形成

4、肿瘤。与细胞恶性转化有关的基因主要有肿瘤。与细胞恶性转化有关的基因主要有癌基癌基因和抑癌基因因和抑癌基因。 二、化学致癌的非遗传机制学说二、化学致癌的非遗传机制学说 一部分致癌物用目前的致突变试验不能检一部分致癌物用目前的致突变试验不能检出其致突变性。这些非遗传毒性致癌物促进出其致突变性。这些非遗传毒性致癌物促进细胞分裂增殖的机制多种多样。目前最热点细胞分裂增殖的机制多种多样。目前最热点的非遗传机制学说是化学致癌的表观遗传机的非遗传机制学说是化学致癌的表观遗传机制学说。制学说。 表遗传是近年来在肿瘤基础研究中发展迅表遗传是近年来在肿瘤基础研究中发展迅速并具有光辉前景的学科，过去一般认为抑癌速并

5、具有光辉前景的学科，过去一般认为抑癌基因失活是通过点突变或丢失来完成，而现在基因失活是通过点突变或丢失来完成，而现在的研究表明许多抑癌基因表达关闭是导致抑癌的研究表明许多抑癌基因表达关闭是导致抑癌基因失活的重要原因。这一过程又是通过基因失活的重要原因。这一过程又是通过dna甲基化及染色质构型的改变来控制的。甲基化及染色质构型的改变来控制的。（非编码遗传，（非编码遗传， ） 令人感兴趣的是：经典遗传学中令人感兴趣的是：经典遗传学中dna一一级结构的改变是不可逆的，而表遗传中的改变，级结构的改变是不可逆的，而表遗传中的改变，包括包括dna甲基化及组蛋白去乙酰化都是可逆的。甲基化及组蛋白去乙酰化都是

6、可逆的。这一点证明了肿瘤细胞的可操作性。为肿瘤的这一点证明了肿瘤细胞的可操作性。为肿瘤的预防和防治提供了理论基础。预防和防治提供了理论基础。（非编码遗传，（非编码遗传， ）核小体结构 人类基因的三分之一由散在的重复人类基因的三分之一由散在的重复dna片段组成，这些片段组成，这些dna片段中又有许多片段中又有许多cpg二二核苷酸聚集，这称为核苷酸聚集，这称为cpg岛，它们具有潜在岛，它们具有潜在的转录活性，当的转录活性，当dna甲基化异常是在甲基化异常是在cpg岛岛位与基因位与基因5端时，则与基因的活性有关（如端时，则与基因的活性有关（如许多抑癌基因许多抑癌基因5端均存在端均存在cpg岛并受甲基

7、化调岛并受甲基化调控）。控）。dna甲基化的改变通过对染色体构形甲基化的改变通过对染色体构形及其结构的影响来影响着肿瘤的发生发展。及其结构的影响来影响着肿瘤的发生发展。 认为抑癌基因的高甲基化主要是由于甲认为抑癌基因的高甲基化主要是由于甲 基化酶活性增高的结果。应用基化酶活性增高的结果。应用dna甲基化酶甲基化酶 抑制剂抑制剂5-脱氧杂氮胞苷可降低众多受抑基因脱氧杂氮胞苷可降低众多受抑基因 如如rb、vhl、wt3、p16、p15等的甲基化，等的甲基化，并使基因重新表达。肿瘤的恶性表型也不同并使基因重新表达。肿瘤的恶性表型也不同 程度的发生逆转。程度的发生逆转。 如：如：mgmt（o6甲基鸟嘌

8、呤甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶）是一种与结肠癌，肺癌及淋巴甲基转移酶）是一种与结肠癌，肺癌及淋巴瘤中启动子甲基化有关沉默的瘤中启动子甲基化有关沉默的dna修复基因，修复基因，其蛋白产物能从其蛋白产物能从dna中除去由致癌剂诱发的中除去由致癌剂诱发的o6甲基鸟嘌呤加合物。它如果留着未能被修甲基鸟嘌呤加合物。它如果留着未能被修复的话，会导致复的话，会导致ga 转变。有沉默转变。有沉默mgmt等等位基因的肿瘤会诱发关键基因的突变位基因的肿瘤会诱发关键基因的突变tp53及及kras，这种启动子甲基化过度可以在尚未含，这种启动子甲基化过度可以在尚未含有基因突变的癌前息肉病变中出现，先于基因有基因突变的癌前

9、息肉病变中出现，先于基因变化而发生。变化而发生。 如如mch1（dna错配修复基因的一种）常在错配修复基因的一种）常在伴有微卫星不稳定性（伴有微卫星不稳定性（ms1）的散发型结）的散发型结肠癌和子宫内膜癌中甲基化过度，而这种肠癌和子宫内膜癌中甲基化过度，而这种在在mch1的的5区甲基化变化的增加可在病区甲基化变化的增加可在病人表面上似乎正常的结肠上皮和子宫内膜人表面上似乎正常的结肠上皮和子宫内膜的癌前增殖病变中观察到。的癌前增殖病变中观察到。 如：苯己妥钠可引起如：苯己妥钠可引起敏感敏感blc3f/肝内细胞甲基化水平肝内细胞甲基化水平 (可逆可逆)（tce）（dca）（tca）镉镉大鼠肝细胞株

10、大鼠肝细胞株dna高甲基化高甲基化大鼠肝细胞株大鼠肝细胞株dna低甲基化低甲基化砷砷dna甲基甲基化的改变化的改变镍镍基因表达的基因表达的改变改变基因沉默基因沉默慢性慢性大鼠肝细胞大鼠肝细胞trl1215基因组广泛甲基化基因组广泛甲基化20周周1周周此酶利用此酶利用atp水解产生的能量重建染色质结构水解产生的能量重建染色质结构此酶对组蛋白的蛋白成分中赖氨酸残基进行乙此酶对组蛋白的蛋白成分中赖氨酸残基进行乙酰化或去乙酰化。酰化或去乙酰化。此酶使组蛋白的赖氨酸和赖氨酸的残基甲基化。此酶使组蛋白的赖氨酸和赖氨酸的残基甲基化。镍暴露细胞系中基因组蛋白镍暴露细胞系中基因组蛋白h3和和h4乙酰化减少，乙酰化减少，镍在体外抑制镍在体外抑制gcn55phat酶的活性，以及引起在酶的活性，以及引起在体内组蛋白体内组蛋