第十一章缩合反应

1、第十一章第十一章 缩合反应缩合反应1、缩合反应的定义、缩合反应的定义 缩合反应的涵义很广，凡是两个分子互相作用失去一缩合反应的涵义很广，凡是两个分子互相作用失去一个小分子，生成一个较大分子的反应，以及两个分子通过个小分子，生成一个较大分子的反应，以及两个分子通过加成作用生成一个较大分子的反应都可称作加成作用生成一个较大分子的反应都可称作“缩合反应缩合反应”。 本章着重讨论本章着重讨论活性甲基、亚甲基活性甲基、亚甲基所引起的缩合反应。所引起的缩合反应。所谓活性甲基、亚甲基是指所谓活性甲基、亚甲基是指-位具有某些位具有某些吸电子吸电子的取代基，的取代基，如羰基、酯基、硝基、氰基、砜基或苯基，由于这

2、些取代如羰基、酯基、硝基、氰基、砜基或苯基，由于这些取代基的存在，使该基团上的氢（基的存在，使该基团上的氢（ -h）具有一定的酸性。）具有一定的酸性。cxh表表11-1 各类代表化合物的各类代表化合物的pka化合物pka化合物pkach2(no2)23.6ch3coch320c2h5no28.6ch3so2ch323ch3coch2coch39ch3co2c2h524phcoch2co2c2h59.6ch3cn25ch3coch2co2c2h510.7(c6h5) 3ch2823ch2 (co2c2h5) 212.7ch3soch335环戊二烯14.5c6h5ch337h2o16ch440ch

3、3coch2cl17no2 不饱和基团对不饱和基团对-h的致活效应如下：的致活效应如下：cro sroocorosrocnc6h5 在碱的作用下，这些活性甲基或者亚甲基化合物失去质在碱的作用下，这些活性甲基或者亚甲基化合物失去质子形成碳负离子或烯醇负离子。子形成碳负离子或烯醇负离子。cchobccocco 烯醇负离子可以与烯醇负离子可以与醛、酮、羧酸酯、羧酸酐以及烯键和醛、酮、羧酸酯、羧酸酐以及烯键和炔键炔键发生亲核加成反应或者与发生亲核加成反应或者与卤代烷卤代烷发生亲核取代反应，形发生亲核取代反应，形成新的碳成新的碳-碳键而得到多种类型的产物。碳键而得到多种类型的产物。 对于不同的缩合反应需

4、要使用不同的碱催化剂，而较少对于不同的缩合反应需要使用不同的碱催化剂，而较少采用酸催化剂，常用的碱，按其碱性降低顺序如下：采用酸催化剂，常用的碱，按其碱性降低顺序如下：nh2ohr3nph3cme3coeto11.1.1 -位上连有两个吸电子基团的活性亚位上连有两个吸电子基团的活性亚甲基的烷基化反应甲基的烷基化反应1、含有两个吸电子基团的、含有两个吸电子基团的-h的烷基化反应可以在醇溶剂中，的烷基化反应可以在醇溶剂中，以醇钠为碱性缩合催化剂来进行。以醇钠为碱性缩合催化剂来进行。（x、y为：为：no2,cor ,coor ,cn） 含有两个吸电子基团的含有两个吸电子基团的-h的一些重要烷基化反应

5、如下：的一些重要烷基化反应如下：h2cxyrz +ronahcxyrh3c coch2cooc2h5+ ch3(ch2)3brnaoeth3c cochcooc2h5(ch2)3ch3oco2etnaoeto-na+co2etrxdmsooco2etrph2chcn + knh2ph2c-cnphch2clph2ccnch2ph2、溶剂性质的影响：在非质子性溶剂如、溶剂性质的影响：在非质子性溶剂如dmf、dmso中的反中的反应比采用质子性溶剂要快。应比采用质子性溶剂要快。3、烃化试剂中以卤代烃应用最为普遍，也可用磺酸酯、硫酸、烃化试剂中以卤代烃应用最为普遍，也可用磺酸酯、硫酸酯及环氧化物作为烃

6、化试剂，但不宜用第三卤代烃作烃化剂。酯及环氧化物作为烃化试剂，但不宜用第三卤代烃作烃化剂。 因为第三烃在碱性条件容易发生消除反应。因为第三烃在碱性条件容易发生消除反应。 但在中性条件下进行反应，也能得到一定产率。但在中性条件下进行反应，也能得到一定产率。me3ccl + ch2(co2c2h5)2bf3me3c-ch(co2c2h5)250%me3cbr + c6h5coch2coc6h5bu4nf85%c6h5cochcoc6h5c(ch3)3me3cbr + ch2(co2c2h5)2c2h5oname3c-ch(co2c2h5)2 + (ch3)2c=ch26%4、丙二酸酯、氰乙酸酯及、

7、丙二酸酯、氰乙酸酯及-酮酸酯烃化反应的烃化产物能酮酸酯烃化反应的烃化产物能通过水解，脱羧生成酮或酸。通过水解，脱羧生成酮或酸。5、在一般条件下，、在一般条件下，1，3-二羰基化合物的烃化反应均发生二羰基化合物的烃化反应均发生在受两个羰基活化的亚甲基上，但在受两个羰基活化的亚甲基上，但-二酮在强碱，如二酮在强碱，如nanh2，phli试剂作用下，可以将试剂作用下，可以将-二羰基化合物转化二羰基化合物转化成它们的双负离子，它在与卤代烃反应时，成它们的双负离子，它在与卤代烃反应时，-位优先发生位优先发生烃化。烃化。rch(cooc2h5)2naoh/h2orch2coohh3c cochrcooc2

8、h5稀oh-或h+浓oh-ch3coch2rrch2coohh3c coch2coch32nanh2液氨h2ccochcoch3rxh2c coch2coch3r11.1.2 酮的烃化酮的烃化1、单一的羰基联结的、单一的羰基联结的-氢酸性较小，必须用强碱才能使酮生氢酸性较小，必须用强碱才能使酮生成相当数量的烯醇型负离子，常用的碱为成相当数量的烯醇型负离子，常用的碱为nanh2, nah, ph3cna等，而等，而dmf,dme,hmpt等是常用的溶剂，使用氨等是常用的溶剂，使用氨基钠（钾）为碱时，液氨为常用的溶剂。基钠（钾）为碱时，液氨为常用的溶剂。2、不对称的酮烃化时，反应发生在那边，与化合

9、物的结构和、不对称的酮烃化时，反应发生在那边，与化合物的结构和反应条件有关。反应条件有关。 而而2-甲基环己酮烃化时常得到混合物甲基环己酮烃化时常得到混合物ch2coch3ch2coch2ro1.nah2.ch3ioo3、若欲获得单一的烃化产物，即烃基能定向的导入所需要的、若欲获得单一的烃化产物，即烃基能定向的导入所需要的位置，常用的方法是：位置，常用的方法是：（1）引入活化基团）引入活化基团 如乙氧甲酰基，乙氧草酰基，甲酰基等。如乙氧甲酰基，乙氧草酰基，甲酰基等。1.nah2.(c2h5o)2cooco2c2h5brco2ch3nahoco2c2h5co2ch31.koh/c2h5oh2.h

10、3o+ooco2ch3（2）导入阻塞基团）导入阻塞基团 在不希望反应的一侧引入阻塞基团，烃化则在羰基的另在不希望反应的一侧引入阻塞基团，烃化则在羰基的另一侧发生，然后除去阻塞基团。烯硫醚，烯胺均可作阻塞基一侧发生，然后除去阻塞基团。烯硫醚，烯胺均可作阻塞基团。团。hco2etch3onaoch obushochsbu1.t-buok2.ch3iochsbukohoo11.2.1 醇醛缩合醇醛缩合 含有活泼含有活泼-氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下生成氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下生成-羟羟基醛或基醛或-羟基酮的反应统称为羟基酮的反应统称为aldol缩合反应，中文译名为缩合反应，中文译名为醇醛缩合

11、反应。它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合醇醛缩合反应。它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种反应类型。三种反应类型。 上述反应，在碱性介质中加热，即脱水成上述反应，在碱性介质中加热，即脱水成2-丁烯醛。丁烯醛。2ch3chonaohch3chch2choohch3chch2choohoh-ch3ch=chcho 若用浓碱，能直接生成若用浓碱，能直接生成2-丁烯醛，且它进一步缩合成树丁烯醛，且它进一步缩合成树脂状物。脂状物。1 、催化剂、催化剂 醇醛缩合反应一般都采用碱催化法。最常用的碱催化剂醇醛缩合反应一般都采用碱催化法。最常用的碱催化剂是氢氧化钠水溶液，有时也用到氢氧化钾、碳酸钾、氢

12、氧化是氢氧化钠水溶液，有时也用到氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、氢氧化钙以及醇钠和醇铝等。钡、氢氧化钙以及醇钠和醇铝等。2、反应历程、反应历程ho + h ch2chohoh + ch2choch2cho碱催化碱催化step 1烯醇负离子烯醇负离子step 2ch3chochoch2ch2choch3choch2choch3choch2chohoh ch3chch2chohoohch3cch3o+ hclch3cch2ohh + clch3cch2oh-hclstep 3酸催化：酸催化：h3cchohch2cho加热，强碱消除脱水h3chcchcho羰基质子化及烯醇的生成羰基质子化及烯醇的生成st

13、ep 1 上述生成上述生成,-不饱和醛和不饱和醛和,-不饱和酮的反应也叫醇醛缩合。不饱和酮的反应也叫醇醛缩合。烯醇进攻质子化的羰基烯醇进攻质子化的羰基step 2ch3cch2oh+ cch3ch3ohch3cch2ohcch3ch3ohstep 3（1）酮也能进行醇醛缩合，但反应速度比较慢。）酮也能进行醇醛缩合，但反应速度比较慢。（2）两个不同的醛都含有）两个不同的醛都含有-h原子，可以得到四种醇醛缩合原子，可以得到四种醇醛缩合产物，如果两个组分中有一个没有产物，如果两个组分中有一个没有-h，则仅能生成两个，则仅能生成两个缩合产物。若两个组分中有一个羰基活性较高，就能使一缩合产物。若两个组分

14、中有一个羰基活性较高，就能使一个产物成为优势产物。个产物成为优势产物。 如果用过量的甲醛，并长时加热，则可发生如果用过量的甲醛，并长时加热，则可发生cannizaro反应。反应。hcho +h3cchch3chok2co340,25hh3ccch3choch2ohhcho + h2o +h3ccch3choch2ohh3cch3cch2ohch2oh+ hco2h3、特点、特点（3）含有）含有-h的醛和酮的混合醇醛缩合，理论上可以得到四的醛和酮的混合醇醛缩合，理论上可以得到四种产物。但种产物。但由于醛的羰基的活性比酮大由于醛的羰基的活性比酮大，且可慢慢滴醛到酮，且可慢慢滴醛到酮和碱的混合物中，

15、以降低醛的自身缩合，使交叉缩合为主反和碱的混合物中，以降低醛的自身缩合，使交叉缩合为主反应。应。（4）不含）不含-h的醛和酮的混合醇醛缩合，基本上得到一种产物。的醛和酮的混合醇醛缩合，基本上得到一种产物。chooeto-/naoh-h2oo45%phcho + ch3coch3(过量)10%naoh-h2o70%phch=chcoch3（5）一些二羰基化合物在碱催化下，发生分子内醇醛缩合，）一些二羰基化合物在碱催化下，发生分子内醇醛缩合，继之去水可行成继之去水可行成环状环状,-不饱和羰基化合物。不饱和羰基化合物。 分子内的醇醛缩合，往往比分子之间的反应要顺利，分子内的醇醛缩合，往往比分子之间的

16、反应要顺利，它是形成它是形成五元、六元环五元、六元环的重要方法。的重要方法。o=ch(ch2)3chc3h7chooh-115c3h7cho70%11.2.2 羧酸衍生物的活性甲基、亚甲基与羰羧酸衍生物的活性甲基、亚甲基与羰基化合物的反应基化合物的反应1、claisen反应反应 含有含有-h的酯和没有活性的酯和没有活性-h的醛之间的碱催化缩合反的醛之间的碱催化缩合反应。应。2、perkin反应反应 perkin反应指的是反应指的是脂肪族的酸酐脂肪族的酸酐在相应的脂肪酸碱金在相应的脂肪酸碱金属盐的催化作用下与属盐的催化作用下与芳醛（或不合芳醛（或不合-氢的脂醛）氢的脂醛）进行缩合进行缩合生成生成

17、-芳基丙烯酸类化合物的反应。芳基丙烯酸类化合物的反应。phcho + ch3cooc2h5etona/etoh-h2ophch=chcooc2h5cho(ch3co)2och3cook170180ch=chcoohhoac3、darzens反应反应 酮或醛（主要是芳醛）在醇钠、氨基钠、氢化钠、第酮或醛（主要是芳醛）在醇钠、氨基钠、氢化钠、第三丁醇钾等碱性试剂存在下，与三丁醇钾等碱性试剂存在下，与-卤代酸酯卤代酸酯缩合，生成缩合，生成,-环氧丙酯环氧丙酯的反应称为的反应称为darzens反应。反应。 darzens反应的重要性在于反应的重要性在于 除了它的一些产物可以直除了它的一些产物可以直接用

18、作香料、昆虫驱避剂外，生成的接用作香料、昆虫驱避剂外，生成的,-环氧丙酯经水解，环氧丙酯经水解，脱羧及重排，可转变成较原来醛、酮多碳原子数的醛酮，脱羧及重排，可转变成较原来醛、酮多碳原子数的醛酮，在合成上很有价值。在合成上很有价值。 例如，新解热镇痛药布洛芬例如，新解热镇痛药布洛芬-2-(4-异丁基苯基）丙酸异丁基苯基）丙酸的合成的合成corrrchclcooc2h5碱naxoccrrcooc2h5r(h3c)2hch2ccch3och2clcooc2h5(ch3)2chona 除除-卤代酸酯外，卤代酸酯外， -卤代腈，卤代腈， -卤代酮也可以发生类似卤代酮也可以发生类似的的darzens反应

19、。反应。choclch2cnchochcn(h3c)2hch2cchchoch3naocl(h3c)2hch2cchch3cooh(h3c)2hch2ccch3ochco2c2h51.水解2.脱羧11.2.3 knoevenagel反应反应 这个反应指的是醛与酮活性比较高的亚甲基化合物，这个反应指的是醛与酮活性比较高的亚甲基化合物，如乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氯酸酯等，在弱碱如胺催如乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氯酸酯等，在弱碱如胺催化下与醛或酮的羰基碳原子发生化下与醛或酮的羰基碳原子发生aldol型亲核加成型亲核加成-消除消除脱水反应可缩合生成相应的脱水反应可缩合生成相应的,-不饱和化合物。不饱和化

20、合物。coh3cc2h5nc ch2cooc2h5ch3coonh4苯带水cch3cc2h5cncooc2h511.3.1 claisen酯缩合反应酯缩合反应 这个反应指的是酯的活泼这个反应指的是酯的活泼-氢在强碱性催化剂的作用下，氢在强碱性催化剂的作用下，脱质子形成碳负离子，然后与另一分子酯的羰基碳原子发生脱质子形成碳负离子，然后与另一分子酯的羰基碳原子发生亲核加成、并进一步脱烷氧基而生成亲核加成、并进一步脱烷氧基而生成-酮酸酯酮酸酯的反应。的反应。 常用的催化剂是常用的催化剂是醇钠。醇钠。当反应物活性差时，需要用更强的当反应物活性差时，需要用更强的碱如氢化钠、三苯甲钠，反应可在醚或苯中进行

21、。碱如氢化钠、三苯甲钠，反应可在醚或苯中进行。 1、酯的自身缩合反应、酯的自身缩合反应 最简单的例子是乙酸乙酯在乙酸钠的催化下，形成乙酰最简单的例子是乙酸乙酯在乙酸钠的催化下，形成乙酰乙酸乙酯。乙酸乙酯。2 ch3coc2h5ooc2h5ch3cch2coc2h5ooch3coetonaoc2h5ch2coeto c2h5ohch2coeto反应机理：反应机理：第一步第一步第二步：第二步：ch2coetoch3coeto+ch3c oeto ch2coetoch3coch2coetoch2coeto+ oc2h5ch3coch2coeto+ oc2h5ch3coch coetoch3cchco

22、etooc2h5oh(h3c)2hcccch3ch3cooeto第三步：第三步：反应需要反应需要过量的强碱过量的强碱（1）合成位阻大的）合成位阻大的-酮酸酯，要用强碱才能得到满意的结果。酮酸酯，要用强碱才能得到满意的结果。（2）为使酯的缩合反应顺利进行，可在反应过程中，不断将生）为使酯的缩合反应顺利进行，可在反应过程中，不断将生 成的醇除去，使平衡移动。成的醇除去，使平衡移动。例如，丙酸乙酯在乙醇钠存在例如，丙酸乙酯在乙醇钠存在 下缩合，按一般操作方法产率仅下缩合，按一般操作方法产率仅47，而用改良的操作方，而用改良的操作方 法，产率可以提高到法，产率可以提高到81。 2、酯的交叉缩合、酯的交

23、叉缩合 异酯交叉缩合时，如果两种酯都有活泼异酯交叉缩合时，如果两种酯都有活泼-氢，则可能生氢，则可能生成四种不同的成四种不同的- -酮酸酯，没有实用价值。酮酸酯，没有实用价值。如果两个酯中，一如果两个酯中，一个具有个具有-氢，而另一个没有活泼氢，而另一个没有活泼-氢，且羰基较活泼，那么氢，且羰基较活泼，那么在缩合时主要生成单一的产物。在缩合时主要生成单一的产物。常用的没有活泼常用的没有活泼-氢氢的酯主的酯主要有：要有：草酸酯、甲酸酯、碳酸二酯和苯甲酸酯等。草酸酯、甲酸酯、碳酸二酯和苯甲酸酯等。（1）使用）使用草酸酯草酸酯得到的产物既是得到的产物既是- -酮酸酯，又是酮酸酯，又是-酮酸酯酮酸酯。

24、phch2co2c2h5cooetcooeteto-/etoh-eto-phchcooetccooeto175phch(cooet)2 由于由于-酮酸酯在加热时脱去一分子一氧化碳，因此为制酮酸酯在加热时脱去一分子一氧化碳，因此为制备备-二元酸二元酸提供了一条途径。同样地，由于提供了一条途径。同样地，由于-酮酸在加热时酮酸在加热时脱羧，因此又为制备脱羧，因此又为制备-酮酸酮酸提供了一条途径。提供了一条途径。phchcooetccooeto水解phchcoohc cooho-co2phch2cocoohrch2co2c2h5rhccooc2h5hcooc2h5eto-/etoh-eto-cho（2

25、）甲酸酯与含）甲酸酯与含-氢的酯缩合，得到氢的酯缩合，得到-醛酯醛酯。（3）碳酸二酯与含活性亚甲基的羧酸酯反应，则可导入乙）碳酸二酯与含活性亚甲基的羧酸酯反应，则可导入乙 氧甲酰基，从而可以合成氧甲酰基，从而可以合成一取代丙二酸酯一取代丙二酸酯。c6h5ch2co2c2h5phchcooc2h5eto-/etoh-eto-cooc2h5c2h5oco2c2h53、dieckmann反应反应 dieckmann反应是指六个或七个碳链的反应是指六个或七个碳链的,-二元酯二元酯发生分子内的酯缩合，生成五元、六元环状发生分子内的酯缩合，生成五元、六元环状-酮酸酯的反酮酸酯的反应。应。4、thorpe反

26、应反应 ,-二腈在碱存在下环化类似于二腈在碱存在下环化类似于dieckmann反应，反应，最初产物最初产物-亚氨基腈，它很容易水解成亚氨基腈，它很容易水解成-酮腈。酮腈。ch2ch2cooc2h5ch2ch2cooc2h5(1) naoc2h5, c6h6, 80 (2) h+， 80ohcooc2h5h2ch2cch2ch2cncnbh2ch2cch2chccnnhh2oh2ch2cch2chccno11.3.2 酯与酮的缩合酯与酮的缩合 如果酯没有如果酯没有-氢氢或者酯的或者酯的-氢氢比酮的比酮的-氢氢的酸性低，则强的酸性低，则强碱性催化剂优先使酮脱质子形成碳负离子，然后与酯的羰基碱性催化

27、剂优先使酮脱质子形成碳负离子，然后与酯的羰基碳原子发生亲核加成反应和脱烷氧基负离子反应而生成碳原子发生亲核加成反应和脱烷氧基负离子反应而生成-二二羰基化合物。羰基化合物。coch3h3ceto-coch3h2ccoch3h2ceto-cochh3ccoch3cochh3ccoch3h+ch3coch2coch3ch3co2c2h5coetch2coch3h3co-eto-coch2h3ccoch31、在上述反应中，酯的羰基碳原子是亲电试剂，如果它的亲电、在上述反应中，酯的羰基碳原子是亲电试剂，如果它的亲电活性太低，则可能发生酮酮自身缩合的副反应。另外，如果活性太低，则可能发生酮酮自身缩合的副反

28、应。另外，如果酯酯-氢的酸性比酮氢的酸性比酮-氢高，则可能发生酯酯自身缩合和氢高，则可能发生酯酯自身缩合和knoevenagel的副反应。如果酯没有活泼的副反应。如果酯没有活泼-氢，则容易得氢，则容易得到单一产物。到单一产物。2、由于、由于claisen酯缩合的可逆性，用上述方法制备酯缩合的可逆性，用上述方法制备-二酮仅限二酮仅限于乙酸酯类和甲基酮类之间的反应，否则将使产物复杂化。于乙酸酯类和甲基酮类之间的反应，否则将使产物复杂化。3、芳香酯、草酸二乙酯、甲酸酯、碳酸二乙酯均可作酮的酰化、芳香酯、草酸二乙酯、甲酸酯、碳酸二乙酯均可作酮的酰化剂，分别在羰基的邻位导入剂，分别在羰基的邻位导入phc

29、o，co-cooc2h5， cho，cooc2h5等基团。等基团。coch2ch3h3ch2ccochh3ch2ccoch3ch3abcoch3h3ch2ccooeth3ch2cch3cooethcooetnahh3ooocho4、不对称酮、不对称酮ch3coch2r进行反应时，甲基优先被进行，其活进行反应时，甲基优先被进行，其活性顺序为：性顺序为：ch3corch2cor2chco。5、若将酮生成的烯醇负离子，置于惰性溶剂中，与三甲基氯、若将酮生成的烯醇负离子，置于惰性溶剂中，与三甲基氯硅烷作用，生成烯基三甲基硅醚，在室温下与酰氯作用，即可硅烷作用，生成烯基三甲基硅醚，在室温下与酰氯作用，即

30、可生成生成-二酮。二酮。coch2rcorh2ccrona(ch3)3siclh2ccrosi(ch3)3rcocl11.3.3 酯与腈的缩合酯与腈的缩合 在碱催化下，腈与酯缩合反应可以生成在碱催化下，腈与酯缩合反应可以生成-酮腈。酮腈。 酮腈可以转变为不同的产物。酮腈可以转变为不同的产物。c6h5ch2cnc6h5hccoch3ncch3co2c2h5c2h5onac6h5ch2coch3c6h5hccoch3ncc2h5ohhclh2oh2so4c6h5hccoch3cooc2h511.3.4 活性亚甲基化合物的酰化活性亚甲基化合物的酰化 丙二酸酯及丙二酸酯及-酮酸酯亚甲基比较活泼，可与醇

31、镁作酮酸酯亚甲基比较活泼，可与醇镁作用转变成烯醇盐，继而悬浮于惰性溶剂中，可用酸酐或用转变成烯醇盐，继而悬浮于惰性溶剂中，可用酸酐或酰氯进行酰化反应。酰氯进行酰化反应。ch2(co2c2h5)2mgc2h5ohc2h5omgch(co2c2h5)2roclcorch(co2c2h5)2corch3 在碱催化下，活性亚甲基化合物与在碱催化下，活性亚甲基化合物与,-不饱和酮、酯、不饱和酮、酯、腈等起腈等起1,4-加成反应，称为加成反应，称为michael反应。反应。phch=chco2etch2(co2et)2eto-phhcch2co2etch(co2et)21. 反应机理反应机理cccornuccc ornunuc cc