高效制备杨梅素的方法探析

1、高效制备杨梅素的方法探析杨梅素（ MYR） 属于黄酮醇类化合物，广泛存在于天然植物中1,具有抗炎镇痛、抗肿瘤、降血糖、保肝和抗氧化等多种药理活性，尤其在防治心血管疾病方面作用明显1.一些国家已有将MYR 开发成保健食品上市，MYR 需求量逐年增加。然而，目前 MYR 主要是从资源相对有限的杨梅树皮和显齿蛇葡萄叶提取，这些植物资源相对有限，有的植物 MYR 含量较低，造成市场上MYR 产品供应远远不足，且价格相对较高。有关MYR 的化学合成尚还未见报道。因此，寻找一种高效的制备 MYR 的方法，具有重要的现实意义。黄酮醇类化合物的合成多采用查尔酮的关环反应，即常称为 Algar-Flynn-Oy

2、amada （ AFO） 反应4 -5.显齿蛇葡萄中二氢杨梅素（ DMY） 含量高达 38. 5%1,提取工艺简单。本文利用 DMY与 MYR 在结构上的相似性，根据二氢黄酮在碱性条件下转化为查尔酮的原理，并结合 AFO 反应机理，以 DMY 为起始原料，经在碱性条件下开环和氧化成环反应半合成 MYR,其结构经1H NMR,13C NMR 和 IR 确证。1 实验部分1. 1 仪器与试剂UV-3900 型紫外分光光度计； Bruker Ascend400Hz 型核磁共振仪（ DMSO-d6为溶剂，TMS 为内标） ; Nicolet IS10 型傅里叶变换红外光谱仪； SHA-D 型水浴恒温振

3、荡器。甲醇，分析纯，乙腈，色谱纯，天津市科密欧化学试剂有限公司； 氢氧化钠和过氧化氢，分析纯，天津市恒兴化学试剂有限公司； 盐酸，分析纯，株洲市星空化玻有限责任公司； 磷酸，分析纯，湖南汇虹试剂有限公司； DMY 和 MYR,≥98%,张家界至诚生物有限公司； 实验用水为超纯水。1. 2 MYR 的合成在锥形瓶中依次加入 DMY 0. 520 g（ 1. 624mmol） ,H2O 30 mL,15% H2O20. 68 mL 和 16%NaOH 溶液 5. 5 mL,搅拌下于 35 反应 24 h.用盐酸调至 pH 5,减压浓缩，蒸干，用甲醇溶解，过滤，用 UV-Vis 测定含量并计算

4、收率为 16. 21%.滤液加入一定量糖用粉末状活性炭，于30 搅拌脱色30 min,过滤，滤液减压浓缩后用甲醇重结晶得黄色晶体；1H NMR δ： 12. 5 （ s,1H,5-OH） ,10. 7 （ s,1H,7-OH） ,9. 2 （ s,1H,3-OH） ,9. 1（ s,2H,3,5-OH） ,8. 7（ s,1H,4-OH） ,7. 2（ s,2H,2,6-H） ,6. 3 （ d,J = 115. 0 Hz,1H,8-H） ,6. 1 （ d,J = 115. 0 Hz,1H,6-H） ;13C NMR δ：175. 7（ C4） ,163. 8（ C7

5、） ,160.7（ C5） ,156.0（ C9） ,146. 8（ C2） ,145. 6（ C3 ,5 ） ,135. 8（ C3,4 ） ,120. 7（ C1 ） ,107. 1（ C2 ,6 ） ,102. 9（ C10） ,98. 1（ C6） ,93. 1（ C8） ; IR ν： 3 581,3 517,3 115（ Ar-OH） ,1 642（ C = O） ,1 615,1 543,1 508 cm- 1.2 结果与讨论2. 1 合成工艺优化为了寻找 MYR 的最佳合成工艺，分别考察了溶剂、反应温度、溶剂用量、加料方式、NaOH 用量、H2O2用量和反应时间对 MYR

6、 收率的影响。（ 1） 溶剂DMY 1. 624 mmol,甲醇 / 水为溶剂，其余反应条件同 1. 2,考察甲醇含量对 MYR 收率的影响，结果见图 1.由图 1 可见，以纯水为反应溶剂时MYR 收率最高 （ 8. 56% ） ; 随着甲醇含量增加，MYR 收率呈下降趋势。可能是由于 DMY 在碱性条件下的开环反应是亲核取代反应，而溶剂的极性越大，越有利于取代反应的进行。在典型的实例中，通常用 ROH/KOH 进行消除反应溶剂，H2O / KOH 用于取代反应。因此该反应以水为溶剂较佳。（ 2） 反应温度水为溶剂，其余反应条件同 2. 1（ 1） ,考察反应温度对 MYR 收率的影响，结果见

7、图 2.由图 2可见，当反应温度逐渐升高时，MYR 收率也随着增大。这可能是因为升高温度增加了活化分子数，加快了反应速率。当温度高于 35 时，导致其他副反应也随之进行，MYR 收率也随之减小。最佳反应温度为 35 。（ 3） 溶剂用量反应温度 35 ，其余反应条件同 2. 1（ 2） ,考察溶剂用量对 MYR 收率的影响，结果见图 3.由图 3 可见，当 H2O 用量为 30 mL 时，MYR 收率最高（ 12. 69%） ; 当溶剂用量较大时，MYR 收率逐渐降低。综合考虑，溶剂用量选择 30 mL 为宜。（ 4） 加料方式溶剂 30 mL,其余反应条件同 2. 1（ 3） ,考察加料方式

8、对 MYR 收率的影响。结果表明，先加H2O2或 H2O2与 NaOH 同时加入反应时，MYR 收率相近（ 11. 31%和 11. 26%） ,且比其他加料方式较高。这是因为 DMY 在开环生成查尔酮的同时也可反应生成 MYR.当先加 NaOH 时，生成其他副产物的比例增大，导致 MYR 收率降低。（ 5） NaOH 用量先加 H2O2,其余反应条件同 2. 1（ 4） ,考察NaOH 用量对 MYR 收率的影响，结果见图 4.由图 4 可见，当加入 16% NaOH 溶液 5. 5 mL 时，MYR 收率最高（ 16. 11% ） ; 增加 NaOH 用量，有利于 DMY 的开环反应，但过

9、量 NaOH 可能会引起副反应的发生。NaOH 溶液用量为 5. 5 mL 较佳。（ 6） H2O2用量NaOH 溶液 5. 5 mL,其余反应条件同 2. 1（ 5） ,考察 H2O2用量对 MYR 收率的影响，结果见图 5.由图 5 可见，H2O2用量为 0. 68 mL 时，MYR 收率最高（ 16. 18% ） .但不同水平之间变化不大，这可能是该反应过程中闭环反应可以利用空气中的 O2进行，但 H2O2的氧化效率要高于O2.故 H2O2用量为 0. 68 mL.（ 7） 反应时间H2O2用量 0. 68 mL,其余反应条件同 2. 1（ 6） ,考察反应时间对 MYR 收率的影响，结

10、果见图6.由图6 可见，随着反应时间延长，MYR 收率提高； 当 反 应 进 行 24 h 时，MYR 收 率 最 高（ 16. 21%） ; 继续延长反应时间，收率几乎不变。因此，最佳反应时间为 24 h.3 结论以二氢杨梅素为原料半合成杨梅素（ MYR） .MYR 的最佳合成条件为： DMY 1. 624 mmol,水（ 30 mL） 为溶剂，依次加入 15% H2O20. 68 mL 和16% NaOH 溶液 5. 5 mL,于 35 反应 24 h,收率16. 21% .该方法为获取 MYR 提供了新的途径，可能成为缓解 MYR 市场供应不足的可行手段之一。本文做了相关方面的初步研究，

11、MYR 收率较低，反应机理和合成条件的优化还有待进一步研究。参考文献1 江纪武，肖庆祥。 植物药有效成分手册M. 北京：人民卫生出版社，1986: 751.2 Tong Y,Zhou X M,Wang S J,et al. Analgesic activ-ity of myricetin isolated from Myrica rubra Sieb. etZucc. LeavesJ. Archives of pharmacal research,2009,32（ 4） : 527 - 533.3 何桂霞，裴刚，周天达。 显齿蛇葡萄中总黄酮和二氢杨梅素的含量测定J. 中国中药杂志，2000,25（ 7） : 423 -425.4 Oyamada T. A novel synthesis method of flavonolJ.J Chem