神经内分泌免疫调节网络与疾病

1、神经-内分泌-免疫调节网络与疾病柳巨雄吉林大学1神经-内分泌-免疫调节网络神经免疫调节(neuroimmunomodulation)是从分子水平、细胞水平、器官 水平以及整体水平研究神经系统、内分泌系统和免疫系统在结构和功能上 的联系。越来越多的资料表明，神经系统、内分泌系统和免疫系统之间存 在双向性信息传递和相互作用，而且它们之间的相互作用对机体在不同条 件下稳态的维持起着决定性的作用。1.1神经和内分泌系统对免疫功能的调节神经系统可以通过两条途径来影响免疫功能，一条是通过神经释放递质 来发挥作用，另一条是通过改变内分泌的活动间接影响免疫功能。1.1.1免疫细胞上的神经递质及内分泌激素受体目

2、前已经证明免疫细胞上有多种神经递质和内分泌激素的受体。它们包括类固醇受体、儿茶酚胺受体、组胺受体、阿片受体、胰岛素受体、胰高 血糖素受体、血管活性肠肽受体、促甲状腺激素释放因子受体、生长激素 受体、催乳素受体、生长抑素受体、P物质受体、升压素受体、胆囊收缩素 受体、降钙素受体等等。绝大多数神经递质及内分泌激素受体都可以在免 疫细胞上找到；所有的免疫细胞上都有不同的神经递质及内分泌激素受体。免疫细胞上的这些受体，成为神经和内分泌系统作用于免疫系统细胞的 物质基础1.1.2神经内分泌激素的免疫调节作用神经内分泌系统产生的神经肽、激素和递质可通过免疫细胞表面相应的受体调节免疫功能。如表1所示表1神经

3、肽、激素和递质信息分子对免疫的调控名称作用效应糖皮质激素抑制单核一巨噬细胞的抗原递呈，抑制淋巴细胞的免疫应答，抑制细胞因子（IL-1、IL-2、IFN- 丫产生，抑制NK细胞活性，减少中性粒细胞在炎区积聚，大剂量则溶解 淋巴细胞ACTH+/-降低抗体生成，抑制 T细胞产生IFN- y及巨噬细胞活化，促进 NK细胞功能CRH-抑制NK细胞的功能，阻断IL-2诱导的细胞增殖生长激素（GH）+促进巨噬细胞活化，使 T辅助细胞增殖并产生IL-2，增加抗体合成，增加 NK细胞和甲状腺素CTL的活性催乳素（PRL）+促进T细胞活化升压素+促进巨噬细胞活化，促进T辅助细胞产生IL-2催产素+促进T细胞活化褪

4、黑激素+促进T细胞活化雌二醇+促进抗体合成，逆转应激的免疫抑制，中和糖皮质激素的免疫抑制作用+/-抑制外周免疫细胞的增殖反应以及IL-2的产生，增强中枢免疫细胞（胸腺细胞）的功能P物质(SP)刺激细胞因子（IL-1、IL-6、TNF）生成，增强抗体生成，增强淋巴细胞增殖血管活性肠肽+抑制抗体生成及淋巴细胞增殖，抑制细胞因子生成多巴胺-减弱免疫反应，减少抗体生成5-羟色胺-减少抗体生成儿茶酚胺抑制淋巴细胞增殖乙酰胆碱+增加淋巴细胞和巨噬细胞的数量-：抑制免疫；+：增强免疫此外，许多研究表明，阿片肽在免疫功能的调节中起着重要的作用。中枢神经系统内的阿片受体主要有卩、3和K受体，内啡肽、脑啡肽和强啡

5、肽与这三类受体没有严格的对应关系。阿片肽对免疫功能的调节作用显得比较复杂，可以表现为增强免疫或抑制免疫。阿片肽的发现人之一J.Hughes认为，阿片肽的主要功能是机体在应激条件下，在更高的水平上作复杂的 调节，以使机体保持稳态。1.1.3植物神经系统对免疫功能的调节人及动物的淋巴器官都由交感神经和副交感神经（主要是迷走神经）的末 梢支配，胸腺、骨髓和脾脏的交感神经节后纤维随血管进入后分布于胸腺、 骨髓、脾脏和外周淋巴结（肠、颈和胸淋巴结）形成神经末梢与免疫器官的直 接接触，交感神经释放的去甲肾上腺素可以直接扩散至免疫细胞，调节免 疫细胞的功能。胸腺和骨髓是免疫细胞发生、发育的主要场所，被称为“

6、初 级或中枢淋巴器官”。1.1.4应激对免疫功能的调节下丘脑是应激时神经内分泌反应的整合中枢，各种躯体应激（如创伤）、心理性应激（如忧郁、焦虑）对免疫的调节主要通过下丘脑 一垂体一肾上腺轴 （hypothalamus pituitary adrenal axiqHPA）或交感一肾上腺髓质释放的激素调 控免疫系统，还有一些产生部位尚不清楚的免疫抑制因子参与。应激时免 疫功能可以表现为免疫抑制或免疫增强。1.141免疫抑制应激所致免疫功能下降的原因有：应激使下丘脑分泌CRH，刺激淋巴细胞产生ACTH，以及激活HPA轴分泌ACTH、糖皮质激素抑制免疫功 能。垂体分泌 怜内啡肽增加，怜内啡肽与ACTH

7、来自同一前体POMC。 交感一肾上腺髓质功能的激活，儿茶酚胺释放增加，使吞噬细胞的趋化 和吞噬功能抑制，外周血淋巴细胞的增殖能力下降，抗体生成减少。手 术后机体免疫功能抑制的主要原因是细胞因子IL-2合成下降，IL-2的生成与手术损伤的严重性呈负相关。免疫抑制因子的产生。损伤性应激（如严重创伤、大手术、休克）动物血中可以出现一类肽类或蛋白质性质的免疫抑 制因子，在体外可以明显抑制正常淋巴细胞的转化。1.142免疫增强应激时也可以表现为免疫功能增强。应激时免疫功能的增加可能与一些 垂体激素(除ACTH外)的释放增多有关。催乳素(PRL)在应激时释放增加， 通过外周血淋巴细胞和单核细胞表面的催乳素

8、受体增强免疫功能，主要是 增强体液免疫。生长激素释放增加。实验证明生长激素可使切除垂体动 物的NK细胞活性降低得到一定程度的恢复，逆转因应激或使用外源性糖 皮质激素后动物体液免疫和细胞免疫功能的抑制。1.2.1免疫细胞产生的神经肽和激素免疫细胞在促有丝分裂原和超抗原的诱导下可以产生神经肽或激素。免疫细胞产生的神经肽和激素，至今已鉴定出有20余种之多，见表2。表2免疫系统产生的神经肽和激素细胞来源肽类或蛋白质T淋巴细胞ACTH、TSH、GH、PRL、绒毛膜促性腺激素、内啡肽、甲硫脑啡肽、甲状旁腺相关蛋白、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)B淋巴细胞ACTH、内啡肽、GH、IGF-1巨噬细胞ACT

9、H、内啡肽、GH、P 物质(SP)、IGF-1脾细胞LH、FSH、CRH肥大细胞及中性粒细胞VIP、生长抑素巨核细胞神经肽Y胸腺细胞3-内啡肽、甲硫脑啡肽、VIP、GH、PRL、LH、SOM、LHRH胸腺上皮细胞ACTH、3 内啡肽、GH、FSH、LH、TSH、SOM、OT、AVP1.2.2细胞因子对神经内分泌系统的调节免疫细胞产生的细胞因子不仅对免疫细胞的功能具有调节作用，它们还可能是神经内分泌系统中的调节物质。研究表明，神经系统内部就具有合 成和分泌免疫活性物质(细胞因子)、补体及其相应受体的能力，并以自分泌 (autocrine)和旁分泌(paracrine)的形式调节神经系统和免疫系统

10、的功能。1.2.2.1神经内分泌系统产生的细胞因子及其受体细胞因子(cytokine)是一类具有激素样作用的低相对分子质量(4000 6000）的多肽和糖蛋白。在炎症和免疫应答的过程中由免疫细胞所产生。细 胞因子（主要是白介素）也可以由大脑血管内皮细胞、神经元、胶质细胞和内 分泌细胞产生。细胞因子可以通过自分泌或旁分泌作用于相应的受体，既 调节免疫功能又调节神经系统和内分泌系统的功能。122.2细胞因子对神经内分泌系统功能的调节主要有以下几个方面：促进神经元和神经胶质细胞的生长和存活，如 IL-1、IL-3、IL-6、TNF、IFN- a IFN- B等。致发热作用。女口 IL-1、IL-6

11、和TNF都是内源性致热原。影响睡眠，如IL-1、IL-2、IFN- a IL-1能延 长慢波睡眠时间。影响摄食，女口 IL-1在急性感染或炎症时，由于IL-1含 量的增加可以出现发热、嗜睡和厌食。对运动或行为的影响。IL-2微量注射到大鼠的不同脑区能够引起行动迟钝，最敏感的脑区是蓝斑，蓝斑也 是调节觉醒一睡眠的核团。IL-2注入海马和下丘脑腹内侧核可引起“侵略” 行为，注射到尾核、黑质引起不对称运动。镇痛效应，如IL-2、IFN- a等。IL-2提高痛阈的作用可被纳洛酮阻断。影响神经元的电活动。在动物，外源性给予IL-2可以抑制海马突触的长时程增强（LTP）,抑制LTP的还有IL-1、IFN-

12、 a IFN-氏TNF- a影响中枢递质的释放。如IL-2可抑制海马 内乙酰胆碱释放。此外，实验观察到动物体内激素的水平可因抗原的刺激而发生改变，而 且这种变化的峰值与对特定抗原产生免疫应答过程相平行，说明细胞因子 能作用于神经内分泌系统。1.3神经内分泌与免疫系统之间相互作用的途径上述的一些介导物质是神经内分泌系统和免疫系统传递信息的媒体，J.E.BIolack等将其称为“共用的生化语言”。由于免疫系统不仅是机体的一 个防卫系统，它同时还是机体的另一重要的感受和调节系统。又由于免疫 细胞可随血液循环在全身各处移动，因此有人提出免疫系统可以起“游动 脑”（mobile brain）的作用。神经

13、系统可以感受精神和躯体的刺激。免疫系 统可感受肿瘤、病毒、毒素等的刺激。因此，神经内分泌系统和免疫系统 在体内成为机体的两大感受和调节系统，即两个“脑”，它们通过一些共同 的介导物质或称为共同的生物学语言（神经肽、激素和细胞因子）交换信息， 相互作用，使机体在生理和病理条件下保持稳态（图1）。驱体、特神 等刺激图/神经内分泌系统和免疫系统之间的和巫作用2神经-内分泌-免疫调节网络与稳态 稳态稳态：内环境理化性质的相对恒定，理化性质包括：温度、PH、渗透压、化学组成等。目前，稳态的概念扩展到其他的生命现象。泛指凡 是通过机体自身的调节机制使某个生理过程保持相对恒定的状态，如体温的相对稳定。19

14、世纪稳态是内环境恒定概念的引伸与发展。内环境恒定概念是 法国生理学家贝尔纳（ Claud Bernard ）所提出。他认为机体生存在两 个环境中，一个是不断变化的外环境，一个是比较稳定的内环境。内环 境是围绕在多细胞动物的细胞周围的细胞外液。 内环境的特点是其理化 特性及其组成分的数量和性质， 处于相对恒定状态， 为细胞提供一适宜 的生活环境，也是维持生命的必要条件。 “内环境恒定是（机体）自由 和独立生存的首要条件 ”，这是贝尔纳对生命现象的高度概括。稳态即 相似的状态，是美国生理学家坎农（ W.B.Cannon ）于本世纪 20 年代 末提出的， 是内环境恒定概念的引伸和发展。 稳态是在不

15、断运动中所达 到的一种动态平衡； 即是在遭受着许多外界干扰因素的条件下， 经过体 内复杂的调节机制使各器官、 系统协调活动的结果， 这种稳定是相对的， 不是绝对的。 随着控制论和其他生命科学的发展， 稳态已不仅指内环境 的稳定状态，也扩展到有机体内极多的保持协调、稳定的生理过程，例 如生命活动功能以及正常姿势（直立以及行路姿势）的维持等；也用于 机体的不同层次或水平（细胞、组织器官、系统、整体、社会群体）的 稳定状态；以及在特定时间内（由几毫秒直至若干万年）保持的特定状 态。稳态不仅是生理学，也是当今生命科学的一大基本概念。它对控制 论、遗传学（基因的稳态调节）、心理学（情绪稳态等）、病理学、

16、临 床医学等多种学科都有重要意义。内环境的稳态内环境是体内细胞生存的直接环境。 细胞与内环境之间、 内环境与 外界环境之间不断地进行着物质交换， 因此， 细胞的代谢活动和外界环 境的不断变化， 必然会影响内环境的理化性质， 生理学家把正常机体在 神经系统和体液的调节下，通过各个器官、系统的协调活动，共同维持 内环境的相对稳定状态，叫做内环境的稳态。内环境稳态的生理意义 机体的新陈代谢是由细胞内很多复杂的酶 促反应组成的，而酶促反应的进行需要温和的外界条件，例如温度、 p H 等都必须保持在适宜的范围内，酶促反应才能正常进行。可见，内环 境的稳态是机体进行正常生命活动的必要条件。 当内环境的稳态

17、遭到破 坏时，就会引起细胞新陈代谢紊乱，并导致疾病。和内环境稳态有关的系统：消化系统、呼吸系统、泌尿系统、循环 系统。21神经-内分泌 -免疫调节网络与稳态机制的认识 内环境稳定的概念从贝纳德提出至今已有一个多世纪。近半个多世纪以来，在以神经内分泌系统(Neuroe ndocri no logical System)调节为中心的稳态机制的研究不断深入， 取得了许多重要的成果。 近年来， 人们认识到，在长期进化的过程中机体为适应各种周期性的外环境剧 烈变化(如昼夜、季节等) ，已形成了一种稳态机制，它可使机体在预 期发生的变化之前就先作好调整。据此，有人提出了“预言性稳态”(Predictive

18、 Homeosfasis)的概念，以区别于传统的“反应性稳态”(Reaction Homeosfasis)。他们认为这是两种不同的稳态机制。但实际上，预言性稳态在本质上并未脱出传统的所谓“反应性稳态”的范围。 因为，尽管他们引起生理变量波动的原因不同，但稳态的维持有超越 神经内分泌系统调节的范围。在生命过程中，机体除受各种物理、化学、生物、社会，以及时 间节律变化等外界因素的影响外，在机体本身的生命活动中，包括分 子复制、 细胞分裂、 细胞内外信息传导等基本生命过程都可发生误差， 从而导致在 “分子细胞 ”这一范围内稳态的破坏。这一“小范围”内 稳态的破坏，后果有时可以是非常严重的。当这种破坏

19、一旦成为不可 逆，如细胞分裂时，由于分子复制错误而发生基因突变，导致该细胞 癌变时，为维持整个机体的健康和安全，该细胞就应当被清除。识别 和清除这种“非己”化了的自身细胞的任务是由免疫系统来完成的。 免疫系统是除神经系统外， 机体唯一能特异地识别 “非己 ”的内外信号， 并对之作出精确应答，保留记忆反应的功能系统。侵入机体的细菌、 病毒等病原体，以及发生了突变了的自身细胞都会导致机体稳态的严 重破坏。要恢复这种破坏了的稳态，只靠神经内分泌系统是无法完成 的。显然，免疫系统对这种“非己”成分的精神识别，适度应答和有 效排除，在维持机体内环境稳定方面具有独特的重要意义。神经-内分泌-免疫网络理论的

20、意义在于， 它揭示了传统的 “反应性 稳态”与上述所谓“免疫稳态” ( Immunological Homeosfasis )之间在 功能上的相对独立，而又有密切的相关性，并揭示了它的结构基础。 这样，我们可以说，引起机体生理变量波动的所有内外因素所导致的 内环境变化， 都可通过神经 -内分泌 - 免疫网络调节来校正。 这是稳态机 制的真正的再认识。2 2 为医学模式的转换提供了进一步的理论依据 神经、内分泌、免疫系统各司其职，又相互调节，是保持机体内 环境稳定的基本条件。在这个调节网络中任何一个环节的严重失调， 都会明显影响其他系统的功能 ,导致相关疾病的发生。免疫系统的功能 紊乱，不但会引

21、起免疫缺损、过敏性疾病和自身免疫病，而且会产生 神经系统和内分泌系统的疾病。甲状腺功能亢进、糖尿病等内分泌系 统疾病的发生都与免疫功能紊乱密切相关；重症肌无力、自身免疫性 脑炎等神经系统疾病，免疫功能紊乱是其发病的主要原因。目前已发 现,精神病患者的免疫功能也明显缺陷，据报告，大剂量的胸腺肽对一 些精神性疾病有明显疗效。同样，神经系统，尤其是高级神经中枢的 功能紊乱，如紧张、忧虑，以及突发性的非常条件，都不但会引起神 经、内分泌功能的紊乱，而且可以导致免疫功能的全面降低，使传染 病和癌症的发病率都明显升高。显然，神经-内分泌 -免疫网络概念不但在生物医学范围内深化了疾 病发生机理的认识，而且扩

22、展到社会医学的领域，从而为医学模式由 生物-医学模式向生物 -心理 -社会医学模式的转化提供了进一步的理 论依据。2 3 为用微分子的活动研究机体整体功能提供了有启发意义的 模式神经-内分泌 -免疫网络的概念在 80 年代才逐步形成，这不是偶然 的。10 多年来，神经科学和免疫学向分子水平的深入，为研究神经、 内分泌、免疫系统的相互关系奠定了基础。它们之间的这种网络关系 的揭示，不是通过静态的组织解剖的研究来完成的。而且这种网络关 系也并没有固定静止的解剖结构作基础。现已证明。神经系统、内分 泌系统、免疫系统之间进行信息沟通的语言是一套通用的信息分子， 即各种神经递质、激素和细胞因子。三个系统

23、的细胞表面都有接受这 些分子语言的受体；同时也都能分泌这些信息分子。如免疫细胞不但 产生细胞因子，也能分泌神经递质和内分泌激素；而神经细胞除产生 神经递质外，也可以分泌激素和细胞因子。正是通过对这三大系统的 细胞和分子 （包括膜分子） 的功能的深入研究和作用方式的精细描述， 才揭示了连接这三大系统功能的分子的调节网络。神经 -内分泌 -免疫网络的研究成功地从分子水平上整合了机体 最重要三大功能系统的相互调节关系，从而为用微观分子的活动来认 识机体整体功能提供了一个有启发意义的模式，对生命科学的发展是 有重要意义。3 神经 - 内分泌 -免疫调节网络与疾病自从 1977 年 Basodovsky

24、 提出神经免疫内分泌网络学说以来，神 经内分泌免疫网络的研究已受到国内外专家的关注。该学说提出以后 不断有新的发现，逐渐形成了神经、内分泌、免疫三大系统相互交叉 和渗透的跨学科的新的研究领域神经内分泌免疫学。这一领域是 应用现代实验手段探索神经、内分泌、免疫系统之间的相互作用的生 物学基础、联系途径和机制，在研究复杂性疾病的生理学、病理学和 临床方面有深刻的意义。有关神经、内分泌、免疫三大系统的产物和 沟通彼此间的联系的信息传递物质细胞因子、神经肽和激素的研究已 成为癌症、糖尿病、高血压、哮喘等复杂性疾病的研究热点，神经内分泌免疫网络的研究进展为认识这些疾病和衰老的本质提供了新的线索。有关研究

25、发现癌症、糖尿病、高血压、哮喘等复杂性疾病和衰老的发生过程中往往出现神经系统、内分泌系统、免疫系统构成的复杂网络的功能紊乱。从中枢神经系统、植物神经系统、内分泌及免疫系统等方面的现代研究证明，神经、内分泌、免疫三大系统各司其职，又相互调节、相互制约，是保持机体内环境稳定的基本条件，成为机体自稳的整合和调控系统，构成了一个复杂的网络。该网络中任何环节的紊乱均不可避免地影响其他系统的功能，导致相关疾病的产生。3.1 疾病定义疾病迄今无统一的准确定义，根据目前的认识水平，可将疾病的概念 概括如下： 致病因素T机体“稳态”破坏T生命活动障碍（功能、代谢和形 态结构改变）； 损伤抗损害反应：两者的相互斗

26、争和消长决定疾病的发展过程； 疾病是完整机体的全身性反应。局部病变与整体相互影响，关系 密切； 内环境的紊乱和与外界环境协调的障碍T各种症状、体征和社会行为的异常，表现为对外界的适应能力减弱、劳动能力降低甚至丧失。致病因素破坏人体的稳态平衡是疾病发生的重要条件疾病到底是什么呢 ?古今医家至今也没有给疾病一下一个确切的定义， 也没有界定疾病的范畴，只是认为疾病是一种不健康的状态，而健康则是 心身没有疾病，而且能适应社会的状态，这种健康与疾病互相诠解的方式， 就说明了健康与疾病的概念从来就是模糊的。中医学认为，健康就是机体与环境之间相互协调、相互适应，机体脏 腑功能稳定平衡，而疾病则是在各种致病因

27、素的作用下，机体内的脏腑功 能、机与环境之间的平衡被破坏，从而导致机体的功能和结构发生变化。 简而言之，即阴阳平衡失调。疾病一般是以机体自身感到不适表现出来， 或者被医生检查出有异于健康的表现，由于现代科技的发展，促进了现代 医学的诊断治疗技术日益先进，它可以深入到感官所不能达到的微观世界， 所以在发现疾病的早期变化方面有其优势。疾病的范围应该包括一切致病因素对机体的损害，除内科常见的各个 系统的疾病外，还应包括外伤、中毒等。各个系统的疾病如心脏病、肾病、 皮肤病、等 ; 而外伤如创伤、中毒、药物损害等。一般认为内科系统疾病发 生慢，而外伤、中毒则急，其实不然，各种疾病均有急、慢，内科疾病也

28、有急性发病，如真心痛 （心梗 ） 、中风等，而外伤、中毒也有慢性发病，如 放射性损伤、某些食物或药物的慢性中毒等。现代医学对致病因素的认识是从宏观到微观，将致病因素分为生物的、 化学的、物理的、社会的、心理的各方面，而中医学对致病因素的认识是 宏观的，统称为邪气，一般分为外来的和自身的，外来的致病因素有六淫、 疫戾、外伤、中毒等，自身的致病因素有饮食、七情、劳倦等。故内经 云“人之生也，负阴而抱阳，食味而被色，外有寒暑之相盈，内有喜怒之 交侵”。各种致病因素有其致病的条件和特点，如外来因素多在气候的剧 烈变化，而人体失去保护的条件下致病，致病特点是大多由表及里 ; 而自身 的因素多在不良的生活

29、习惯长期作用下，自身失去调节而发病，其致病特 点是直接伤内，导致脏腑功能的失调。另外，有一类疾病中医称之为“先天”而来，是察赋薄弱，先大不足 造成的，如身体部分缺如或多出，智力障碍、失语、失听、失明等等。中 医学重在预防，注重受胎时的时间、地点、环境等，而对发生疾病之后， 则显得无能为力。现代医学将此类疾病称之为遗传性疾病，即“基因病”。 在此方面的研究比较深入，在治疗手段上方法不多，在预防上可望突破， 现代医学在此方面的优势是中医学无法比拟的。动物机体自身具有抵御各种致病因素侵害的能力，即机体维持一种健 康的稳态平衡，中医学称之为“正气存内、邪不可干”。致病因素是无时 无处不存在的，只要致病

30、因素对人体的影响没有超过机体自身维持稳态的 能力时，并不会发生疾病。但是，一旦致病因素的作用太强，或者机体自 身维持稳态的能力减弱，致病因素的作用超出了人体自身维持稳态的能力 时，就会发生疾病。所以说，致病因素对人体稳态平衡的破坏，是疾病发 生的重要条件。要维护动物体健康，预防或减少疾病的发生，一方面要避免致病因素 对机体的影响，另一方面要增强动物抵御致病因素侵害的能力，维护动物 体的稳态系统不被破坏。疾病发生发展的基本环节就是病因通过其对机体的损害性作用而使体 内自稳调节的某一方面发生紊乱 ,而自稳调节的任何一个方面的紊乱 , 就会 使相应的机能或代谢活动发生障碍 （巨涨落效应 ）。3.2

31、癌症与神经内分泌免疫网络的相关性 癌症是威胁人类生命最严重的疾病之一,癌症的发生是多因素作用、多基因参与、经多阶段才能最终生成的复杂的生物学现象。现代 医学认为癌症的发生与个体生物学特征和社会心理因素有关，心理社 会因素与癌症的发生和转轨相关性的研究是近十几年来研究者们关注 的热点问题。 流行病学调查结果表明， 癌症患者都有长期的情志异常， 而现代心理神经免疫学认为心理行为因素与人的神经、内分泌、免疫 系统有关。情志因素所导致的细胞免疫功能的缺陷以及由此导致的神 经内分泌的改变是癌症发生的重要机制。神经内分泌免疫网络的研究 揭示激素和细胞因子对肿瘤细胞的生长和分化过程中的作用，有关研 究证明激

32、素存在的微环境中肿瘤细胞分化出浸润性很强的细胞。同时 研究已经证实异常的情志所导致的应激刺激可通过神经免疫内分泌网 络紊乱引起免疫功能的降低而促使肿瘤的发生或恶化，其中情志因素 导致的应激反应可以影响癌症的发生发展、转移与治疗。有关情志因 素与免疫相互导致疾病发生的假设，主要集中在下丘脑垂体 肾上腺轴，认为内分泌激素与神经递质的相互作用是情志因素影响免疫功 能的基础。应激信息在脑部通过复杂的神经通路激活下丘脑 垂体 肾上腺轴与自主神经反应，改变机体的生理状况，以保持个体稳态的 平衡。然而，应激长期存在时，这些生理机能的长期改变就为癌症的 发生发展提供了条件。神经内分泌与神经免疫学变化是脑在面临

33、应激 时所激活的重要的生存机制 ,它包括神经内分泌途径和神经免疫途径。 研究发现心理应激有关的癌症可能与个体体内激素的改变有关。研究表明糖皮质激素的浓度同乳腺癌的发病率密切相关。在近70%的乳腺癌病人中可的松节律不断波动，可的松持续处于高水平，或者容易波 动。一些动物实验研究结果表明，应激所导致的糖皮质激素的升高同 肿瘤的生长有关。在一些体外实验也证实可的松可以刺激人肿瘤细胞 生长，糖皮质激素可能是通过影响癌细胞的代谢对癌症细胞产生促进 作用，影响肿瘤的发生和生长。 Prolo 等发现神经内分泌免疫可以调节 各种肿瘤细胞的生长、复制和凋亡。免疫监视和清除癌变细胞是免疫系统的主要功能，完善的免疫

34、监 视功能必然建立在健全的免疫系统功能基础上。动物实验证明给予小 鼠交替的忧虑紧张刺激引起血浆内皮质甾醇增多 ,继而 T 细胞数目减少 胸腺退化，淋巴器官重量减轻。研究表明，受紧张刺激的动物与对照 组比较肿瘤种植成功率高，肿瘤生长速度快，这表明紧张等应激反应 可以通过多条途径来损害宿主免疫系统机体的免疫功能引发癌症。周 俊芳用电刺激模拟精神刺激，观察其对肿瘤转移和免疫反应的影响后 发现肿瘤转移率明显高于对照组，巨噬细胞吞噬功能抗体生成能力下 降， T 淋巴细胞对有丝分裂原 ConA 的反应明显降低。此外应激小鼠 肾上腺增大，胸腺及脾脏重量减轻。由此可证明应激促进肿瘤转移作 用和它引起的机体免疫

35、抑制有关。急性应激时血循环糖皮质激素含量 增高，免疫受到抑制，造成机体对肿瘤等疾病的易感性升高。精神刺 激可激发机体一系列神经内分泌变化，其主要机制是下丘脑 垂体 肾上腺轴激活，致使儿茶酚胺和糖皮质类激素可以抑制免疫功能，这 包括自然杀伤细胞活性下降、淋巴细胞有丝分裂降低、免疫球蛋白分裂减少及淋巴细胞反应性的抑制等。应激激活交感神经使肾上腺髓质 分泌儿茶酚胺类神经递质来抑制免疫功能，交感神经系统通过去甲交 感神经系统和去甲肾上腺素能纤维与各级淋巴器官相连。用药理方法 阻断交感神经后可以发现抗体产生、细胞毒性 T 细胞的产生等免疫学 指标的变化，因此心理应激可能通过改变个体免疫功能来影响癌症的

36、发生发展。 NK 细胞在肿瘤及转移瘤中具有重要作用， 是机体抗肿瘤的 第一道防线，NK细胞在心理应激影响肿瘤的生长过程中起到重要的中 介作用。大量的研究证实，脑部的活动同机体的免疫功能相关，其中 下丘脑室旁核 （PVN） 是参与内分泌和免疫系统调节的重要区域。 PVN 在应激调节免疫功能的过程中除了通过可的松发挥作用，也能直接参 与对免疫系统的调节作用。毁损前部下丘脑后 T 淋巴细胞与自然杀伤 细胞、外周与脾脏的 CD4/CD8 淋巴细胞的比率都显著下降。 下丘脑室 旁核（PVN）对交感神经有激活作用，进一步抑制自然杀伤细胞的活性， 脑内固有的对下丘脑室旁核（PVN）的激活/抑制途径失衡和糖皮

37、质激素 的反馈机制异常会引起脑对应激反应调节的紊乱。研究发现在慢性应 激时，海马处皮质激素受体的分布与盐皮质激素受体（MR）/糖皮质醇受体（GR）比例发生变化，这种变化可能会对慢性应激时脑对应激 反应的调节产生影响 15。3.3 糖尿病与神经内分泌免疫网络的相关性 糖尿病是一种发病率趋于上升的代谢性疾病。有关糖尿病病因的 研究已经比较深入，可能与 HLA 系统、基因突变有关。目前糖尿病与 神经内分泌免疫网络的关系已被引起重视。 近几年以来对胰岛素抵抗、代谢综合征等功能紊乱为特征的疾病的病理生理学机制认识发生了根 本的改变。研究证实 2 型糖尿病等代谢性疾病与炎症标记物间存在相 关性。慢性、轻微

38、的炎症是代谢综合征发生和复杂化的根源。纤维蛋 白原、 TNF 、PAI1 等炎症因子都参与这个病理过程，非特异性免疫系 统的慢性激活与胰岛素抵抗有关。损伤、感染、情感引起最初免疫和 神经内分泌系统的功能改变，由此有人提出糖尿病是免疫代谢病的新 概念。有人认为糖尿病是遗传性疾病，但是遗传的不是糖尿病，而是 糖尿病的易感性，糖尿病经过胰岛素抵抗、（3细胞功能减退、临床糖尿病等不同发展阶段。从糖代谢的神经内分泌免疫网络角度看，糖尿 病是糖代谢的一种失调状态，其本质是糖代谢的调解发生障碍，这不 仅表现在胰岛素与反调激素与糖代谢有关的神经内分泌免疫调节网络 各环节失调可引起糖代谢紊乱，进而引起糖尿病。其

39、中支持应激与糖 尿病之间存在联系的可能性已经在医学文献中得到肯定。 Surwit 等认 为，无论是动物还是人体研究的证据证明，在 2 型糖尿病时内分泌胰 腺或其他组织都有肾上腺素能神经敏感性增加，交感神经系统活性最 终的过渡增加可能减弱胰岛素的分泌与血糖的利用。同时 2 型糖尿病 是一个神经性调节自稳的问题，其中应激和自主神经系统的相互作用 是导致疾病发生发展的原因。这也是其 “应激、自主神经系统与 2 型糖 尿病 ”学说的中心内容。 有关高血糖发生与应激有关的研究发现应激可 以引起可影响动物出现高血糖，使糖代谢失调。 2 型糖尿病发病机理 中最关键的是胰岛素抵抗。Bjontorp等认为提取胰

40、岛素抵抗（IR）与神经内分泌异常有关，可能包括垂体肾上腺轴CRF、 ACTH 及皮质醇引起 IR ，胰岛素与皮质醇是一方面 ,睾酮与生长激素是另一方面， 这种 平衡的失调引起神经内分泌失常而导致 IR 。这种平衡可由年龄老化、 内脏肥胖而破坏，也可由于环境因素如应激、吸烟、饮酒、压抑和紧 张等引起。免疫反应在糖尿病发病机制中起着关键作用，持续性高血 糖导致甘油三酯代谢产物的蓄积，这些代谢产物对细胞机构和功能是 有害的，这些代谢产物会通过改变中性粒细胞(PMN) 转移和衰弱细胞的吞噬功能，对微生物发生过度反应等使机体免疫功能衰弱或失调诱 发糖尿病。胰腺受交感与副交感神经支配，调节正常的糖代谢。B

41、肾上腺素促进肝内糖原转化成糖，循环中的肾上腺素可以刺激糖原分解，而迷 走神经可以抑制肝糖原合成。因此资助神经系统直接的通路或间接的 体液通路调解着糖代谢。胰腺存在局部的神经内分泌免疫自我调节系统，包括B细胞、神经中枢、细胞间体液、结缔组织、免疫活性细胞和内皮细胞等，局部 神经内分泌免疫自我调节系调节正常状态下和机体受到各种应激后血 糖的正常值。局部神经内分泌免疫自我调节系统系统的功能由代谢、 环境、神经和非特异特性免疫因子共同完成。在局部神经回路、形态 学和功能方面有一定的独立性。局部神经内分泌免疫自我调节系统中 的各种细胞合成的某细胞因子或生物活性物质的合成增加或减少(如 神经递质、神经肽、

42、丫氨基丁酸、代谢产物、一氧化氮、离子等)干扰 B细胞的敏感性和功能。如果局部神经内分泌免疫自我调节系统不能 代偿，胰岛细胞自身抗原就会产生，这种特殊免疫机制的发生推进病 理过程。应用某些措施调节局部神经内分泌免疫自我调节系统可以防 止糖尿病的发生发展。 HPA 轴由下丘脑、垂体、肾上腺分别释放的 CRF、 ACTH 与糖皮质激素参与糖代谢的调解。 肾上腺作为 HPA 轴的终末靶 腺，髓质与皮质分别分泌肾上腺素与糖皮质激素直接参与糖代谢调节。 HPA 轴的激活导致糖皮质激素的释放增加，增加肝脏中糖原异生，减 少细胞糖的摄取。应激诱导的GH释放也可以降低糖的摄取。B内啡肽 可以抑制胰岛素分泌及增加

43、血糖水平，进而引起糖尿病。胸腺是神经系统、内分泌系统和免疫系统细胞相互传递信息的重 要器官，是中枢 T 淋巴细胞对神经内分泌系统产生自我耐受的器官。 基因、环境、性别等不同因素都影响自身免疫性内分泌疾病的发病过 程。胸腺功能缺陷、中枢 T 淋巴细胞功能失调等在 1 型糖尿病等器官 或细胞为主的自身免疫性疾病的发生发展起着非常重要的作用。胸腺 与糖代谢有关的研究表明，去胸腺技术合并射线照射可以诱发大鼠包 括甲状腺炎、 IDDM 在内的自身免疫性疾病。大鼠去胸腺术 1 个月后， Lan gerha ns岛体中密度增加，免疫细胞比例增加，B细胞内分泌颗粒来 源丰富。血中糖代谢产物及血糖浓度下降，伴有

44、葡萄糖 6 磷酸酶活性 下降及血浆皮质酮水平下降，表明胸腺与糖代谢及糖尿病的发生有一 定关系。糖尿病的胃肠道、心血管系统并发症是很常见的，因血糖不能很 好的控制在正常范围内，并且长时间持续会导致视网膜病变、肾脏病 变、神经病变、心血管病变等并发症。胃肠并发症引起营养不良而干 扰糖尿病患者的免疫功能，免疫功能的衰弱会导致感染等。与胃肠道运动有关的神经内分泌系统异常导致糖尿病胃肠道并发症。机体的糖 稳定功能是牢固多样化的，可代偿。因此正常血糖水平不一定受单一 因素的影响，只有当各种缺陷因素达到某一临界时才会使血糖稳定功 能失去平衡，这个过程与肿瘤的发病十分相似。同时由遗传因素与环 境因素共同作用，

45、 引起神经内分泌免疫调节网络糖稳定功能代偿失效， 有代偿转化成失代偿的慢性发展过程。3.4 高血压与神经内分泌免疫网络的相关性以往的研究认为高血压是血液动力学改变的结果，而最近的研究 证实高血压是神经、内分泌和免疫等多种因素参与的血管损伤为特征 的心血管系统疾病。神经内分泌免疫网络理论的提出和研究为认识高 血压提供了新的线索，高血压的发病过程中往往表现出神经系统、内 分泌系统、免疫系统构成的复杂网络的功能紊乱。近年来作为三大系 统的产物和沟通彼此之前联系的信息物质、细胞因子、神经肽、激素 的有关研究成为高血压研究的热点。免疫系统的重要信息物质细胞因 子在高血压的发生和发展中起重要作用，下丘脑垂

46、体 肾上腺轴（HPAA ）和免疫系统已成高血压发病机理的热点， 众多研究结果证实 高血压不仅仅是心血管系统功能亢进， 同时 HPA 轴活动增强和免疫系 统应激产生反应的结果。心血管系统疾病的有关的危险因子通常与应 激反应系统功能失调有密切的联系，高血压病、 2 型糖尿病、肥胖、 抑郁症都和 HPA 功能失调有关。大量研究已经证实神经肽与心血管系统有密不可分的关系， P 物 质（PS）、血管活性肠肽（VIP）、神经肽（NP Y）和降钙素基因相关肽(CGRP)等对心血管系统发挥重要的调节作用。PS和VIP具有强烈的血管扩张作用。NPY与去甲肾上腺素(NE)共存于交感神经的末梢 内，且常与NE共同释

47、放，两者作用类似。动物实验证实，SHR与正常血压大鼠相比， 心脏中 NPY 含量无明显变化， 而脑组织含量明显降 低，肾脏、肝脏、肺组织中含量明显增高。 以往的研究工作尚发现 NYP 在促进心肌细胞的增殖中发挥一定的作用，有关高血压动物模型方面 的研究证实心肌丝裂素活性蛋白激酶( MAPK )可能在心肌肥大的信 息传导途径中发挥重要作用。 降钙素基因相关肽(CGRP)是具有多种 生物活性的多肽，是调节心血管活动的重要的神经递质。该神经递质 能显著降低外周阻力，使实验动物的血压降低。同时用流式细胞仪分 析 CGRP 对 VSMC 周期的影响， CGRP 使 VSMC 停留于 C0/C1 期， 并

48、能降低 D1、E 等细胞周期蛋白质的表达， 抑制 VSMC 的增殖， CGRP 能拮抗 ET 的升压、增加外周血管阻力、 促进血管平滑肌增殖等生物学 效应。此外CGRP通过拮抗血管紧张素H的生物学效应，从而参与多 种心血管系统疾病的防治。 免疫细胞也可以表达和释放神经肽 CGRP， 免疫源性 CGRP 的发现，进一步证明了高血压的发病过程中存在着神 经内分泌和免疫系统的相互调节作用， CGRP 可以作为神经内分泌与 免疫系统共同的调节分子，参与两个系统的生理和病理反应。心血管系统功能的体液调节包括儿茶酚胺类、肾素血管紧张素(PASS)、阿片肽阿片肽类等全身性激素和前列腺素、激肽类、5羟色氨、组

49、胺以及 ET 等局部激素的调节。 有些被认为全身性调节作用的 激素兼有局部调节作用，有些局部激素如啡肽在血液中也存在，兼有 全身性调节作用。血管紧张素 2 (Ang H)对心血管系统的作用，除了 直接通过强烈的缩血管作用升高血压，更重要的长期的作用，通过促 进原癌基因(cmyc，cfos)表达，弓I起血管的增生和重构。精氨酸加 压素( AVP )是下丘脑合成的神经内分泌激素，是调节心血管功能的 活动重要因素之一。 高血压患者血浆 AVP 水平明显高于正常人， 且与 血浆B内啡肽呈负相关，二者之间有相互调节作用。此外内皮素异构 体之一的 ET1 诱发的细胞水平代谢异常是高血压心血管病变的重要生

50、物学基础。有关研究结果证实，高血压与血管损伤、氧化应激和炎症有关。与高血压有关的这些因素中血管紧张素作用最大，作为多功能肽血管 紧张素 II 调节血管的收缩 , 生长和纤维化有关，同时与炎症发生有关 的中间物质。血管紧张素增加血管通透性，促进炎症细胞的向组织 的浸润，直接激活淋巴细胞而启动炎症。此外，血管紧张素H参与组 织的修复、纤维化、氧化损伤。有关动物实验结果表明，氧化应激与 肾脏炎症以及它们间的相互作用是高血压实验动物的重要发病机制。 同时发现高血压动物 NFkappaB 活力增强、细胞间粘附分子 1 (ICAM1) 水平提高， 白细胞趋化因子 mRNA 表达增强 ,淋巴细胞、巨噬细胞和

51、血 管紧张素H阳性细胞聚集。治疗高血压药物能明显降低淋巴细胞浸润 和血管紧张素H表达细胞。细胞因子主要通过调控血管内皮原癌基因的表达而发挥作用。肿 瘤坏死因子( tumor necrosis factor, TNF) 、干扰素( interferon, INF )、 白细胞介素 2、白细胞介素 6、白细胞介素 8 等通过不同的作用方式参与高血压的发生和发展。研究表明，高血压患者血清 TNF 的浓度以及 体外淋巴细胞 TNF 诱生水平明显高于正常水平。 TNF 与多种复杂性疾 病的发病机制有关，血清 TNFalpha 蛋白、 TNF mRNA 表达以及 TNFalpha 基因多态性与高血压有一定

52、的相关性。 TNF 是通过促进血管 内皮细胞（ VSMC ）中的原癌基因的表达，使 VSMC 增殖分化，同时 大量释放的TNF也可以增加内皮素（ET）, 一方面ET可直接引起血 管的收缩，另一方面可通过促进cfos和csis原癌基因的表达，使VSMC 增殖、血管壁增厚、管腔狭窄，引起外周阻力增大、血压升高。研究 发现 INF 能减少细胞内 ET 的表达， INF 使诱生性一氧化氮合成酶（INOS ）的mRNA水平明显增加，提高一氧化氮水平，INF与TNF在调解 VSMC 增殖方面有拮抗作用，在高血压发病中发挥着重要的保 护作用。目前，作为免疫系统的重要细胞因子 IL2 在高血压的发病中 发挥广

53、泛的生物学效应。 Tuttle 等发现幼年 SHR 皮下注射 IL2 可以预 防高血压的发生， 而成年 SHR 可以降低血压并维持 6 个月。研究表明， 高血压患者血清 IL6 和 IL8 明显高于正常水平，但 IL6 在高血压不同 期存在明显的差异，与高血压的级别呈正相关。高血压患者有不同程 度的免疫功能紊乱，由此导致的IL6水平增加和TNF、IL1、C反应蛋 白等细胞因子相互作用共同参与高血压的发病过程。而 IL8 在高血压 的发病过程中抑制ET活性起到保护作用。一氧化氮（NO）是亲脂性细胞间信息传递物质，由一氧化氮合成 酶（NOS）、脑组织中一氧化氮合成酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶

54、（iNOS）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）合成的自由基。NO在心血管疾 病的发生和发展中起保护作用的细胞因子。 NO 的新心血管保护作用主 要是调节血压、增加血管柔软性、抑制血小板聚集和白细胞粘附、抑 制平滑肌细胞的增殖等。 NO 生物利用的减弱是心血管疾病发生的主要 因素， NO 生物利用度的减弱增加心血管疾病的病理过程。一氧化氮（NO）是一个重要的病理生理性因子，与临床多种心血 管疾病的发生和发展密切相关。高血压病患者的血浆 NO 水平明显低 于正常人，提示高血压患者的内皮细胞或 VSMC 存在功能障碍，导致 NO 生成释放不足。许多研究结果证实， NO 在中枢和外周与自主神经 系统相互

55、作用在心血管系统的调解中起着非常重要的作用。除此之外 NO 与胆碱类神经系统相互作用， NO 通过抑制神经的兴奋性调节血压。 NO 不足时， ET 和 NO 之间的平衡破坏，血管收缩，周围血管阻力增 加，促使 VSMC 的有丝分裂， VSMC 增殖并向内膜下迁移，使血管腔 狭窄、管壁增厚 ;促使血小板粘附和聚集，血液粘滞性增高，加重微循 环障碍，增加外周阻力，导致血压升高。与此同时 NO 参与中枢神经 系统对心血管的调节。综上所述，机体神经内分泌免疫网络功能的紊乱是发生癌症、糖 尿病和高血压病等复杂性疾病的重要因素之一。在上述疾病的发病过 程中神经内分泌免疫网络可能与疾病的病理发展过程有关，或

56、与疾病 的预后有关。从不同层次研究细胞因子、神经递质、神经肽、内分泌 激素在肿瘤、糖尿病和高血压等疾病发病过程中的相互网络关系，是 推动这些疾病发病机制研究的重要方面。可以认为虽然这些疾病症状 有所不同， 但是发病机制方面有神经内分泌免疫网络调节紊乱的共性。这将为肿瘤、糖尿病和高血压病等复杂性疾病的防治提供新的理念， 同时对上述复杂性疾病的预防和及时有效地治疗具有理论和实践意 义。3.5 炎症性肠病与神经内分泌免疫网络的相关性炎症性肠病( inflammatory bowel disease ， IBD )是一种慢性胃肠 道疾病，至今其发病机制尚未阐明。目前认为 IBD 是一种自身免疫性 疾病

57、，与遗传、 免疫、环境及黏膜屏障密切相关。 其中免疫因素在 IBD 发生发展中起着至关重要的作用。 Th1/Th2 免疫应答失衡是引起 IBD 发病的主要原因之一。 Th1/Th2 免疫应答受到相关细胞因子的调控， 细胞因子按其作用不同可分为，炎症前细胞因子和抑炎细胞因子，两 类细胞因子在疾病不同时期的变化，共同导致了炎性疾病的发生、发 展。疑核是重要的内脏运动核，它与中枢神经系统和外周器官建立了 广泛的神经联系，并且在调节 T 细胞介导的免疫中发挥重要作用。根 据本课题组前期研究发现。对 Th1/Th2 分化和分泌起关键作用的细胞 因子，如结肠、脾脏、胸腺、外周血淋巴细胞中IL-2 、IL-

58、4 、IL-10 、IL-18、IFN- 丫、TGF- B mRNA水平，以及血清中蛋白水平，在电刺激 疑核后，均发生显著变化，其中，急性电刺激 IBD 大鼠疑核后 IL-4 、 IL-10 mRNA 水平除在外周血淋巴细胞中降低外， 在结肠、 胸腺、脾脏 中均显著高于对照组和假刺激组。急性电刺激 IBD 大鼠疑核后血清中 IL-4、 IL-10 浓度均显著高于对照组和假刺激组。 IL-2 水平在结肠、胸 腺、脾脏、外周血淋巴细胞和血清中均显著高于对照组和假刺激组；IFN- 丫水平在结肠、脾脏、外周血淋巴细胞和血清中均显著高于对照组和假刺激组，但在胸腺中却显著低于对照组和假刺激组，TGF- B、IL-18 mRNA 表达水平在结肠、 脾脏和外周血淋巴细胞中均显著高于对 照组和假刺激组；而在胸腺中 TGF- B mRNA表达降低，IL-18 m