临床药代动力学：第1讲 导 论

1、临床药代动力学临床药代动力学Clinical Pharmacokinetics导导 论论主要内容主要内容临床药代动力学基本概念临床药代动力学基本概念临床药代动力学研究内容临床药代动力学研究内容治疗药物监测（治疗药物监测（TDMTDM）血血 药药 浓浓 度度00时时 间间最小中毒浓度最小中毒浓度最小有效浓度最小有效浓度药物效应与血药浓度药物效应与血药浓度ABC药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄(Clinical Phar

2、macokinetics)临床药动学研究内容不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响临床药代动力学 - 重要意义指导药物开发：设计新药改进药物剂型指导临床试验：预测血药水平制定最佳给药方案，剂量和给药频度指导临床合理用药：设计合理的给药方案药物相互作用及浓度监测，等主要内容主要内容临床药代动力学基本概念临床药代动力学基本概念临床药代动力学研究内容临床药代动力学研究内容治疗药物监测（治疗药物监测（TDMTDM）临床药代动力学的研究内容1 临床药代动力学（正常人，患者）临床药代动力学（正常人，患者） 吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄 目的：制定

3、合理的给药方案目的：制定合理的给药方案2 新药开发与临床评价新药开发与临床评价3 生物利用度生物利用度(Bioavailability)/生物等效性生物等效性(Bioequivalence)4 群体药动学研究群体药动学研究 11 Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretionDrug Concentration at Site of ActionPharmacological EffectClinica

4、l ResponseToxicityEfficacyPharmacokinetics PharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationMetabolism 吸收吸收(Absorption)： 药物从机体用药部位进入体循环（大静脉或大动脉）的药物从机体用药部位进入体循环（大静脉或大动脉）的过程。过程。 药物从胃肠道中通过门静脉药物从胃肠道中通过门静脉和肝脏转运至中央静脉血中。和肝脏转运至中央静脉血中。静脉推注或输液时，药物直静脉推注或输液时，药物直接进入体循环，不存在吸收接进入体循环，不存在吸收过程，叫过程，叫“输入输入”。Routes of D

5、rug Delivery影响吸收的因素影响吸收的因素Factors Affecting Absorption1.简单扩散脂溶性物质直接溶于膜的类脂脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过，也称脂溶性扩散相而通过，也称脂溶性扩散高浓度高浓度 低浓度低浓度2.滤 过水溶性小分子药物通过细胞膜水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透的水通道，受流体静压或渗透压的影响压的影响3.载体转运l主动转运( (依赖细胞膜内依赖细胞膜内特异性载体转运，逆浓度梯特异性载体转运，逆浓度梯度，耗能，可竞争性抑制度，耗能，可竞争性抑制) )l易化扩散( (依赖特异性载依赖特异性载体，顺浓度梯度，不耗能体，顺浓度梯

6、度，不耗能) )环境pH值对药物吸收的影响弱酸性药物弱酸性药物碱性环境碱性环境分分子子型型多多易过易过细胞膜细胞膜胃：易吸胃：易吸收收肾小管：易肾小管：易重吸收重吸收弱碱性药物弱碱性药物弱酸性药物弱酸性药物碱性环境碱性环境弱碱性药物弱碱性药物酸性环境酸性环境分分子子型型少少不不易过易过细胞膜细胞膜胃：胃：不不易易吸收吸收肾小管：肾小管：不不易易重吸收重吸收内服药物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和微生物、胃肠道酶和微生物的联合作用下进行首次代谢消耗，使进入全身循环药量减少的现象称首过效应，称“首过消除”。代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉首过消除

7、首过消除(First pass elimination)(First pass elimination)分布分布(Distribution)： 药物吸收进入体循环后向机体可布及的各组织、器药物吸收进入体循环后向机体可布及的各组织、器官或体液的可逆转运过程。官或体液的可逆转运过程。 当药物在血浆与机体各组织当药物在血浆与机体各组织间的分布达到动态平衡后，就认间的分布达到动态平衡后，就认为分布过程已经结束。为分布过程已经结束。 药物在体内分布与药物作用药物在体内分布与药物作用强度、速度、持续时间及副作用、强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有关。毒性和组织的蓄积性都有关。 1、蛋白结

8、合、蛋白结合Plasma protein binding血浆蛋白血浆蛋白Factors Affecting Distribution影响分布的因素影响分布的因素与与蛋蛋白白结结合合与与蛋蛋白白分分离离血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)l DPDP不能通过细胞膜不能通过细胞膜l 可逆性（可逆性（Reversible equilibriumReversible equilibrium）结合与解离结合与解离处于动态平衡处于动态平衡l 可饱和性（可饱和性（SaturableSaturable）l 竞争性竞争性 (C(Competitiveompetitive）l

9、药物与血浆蛋白结合的程度以结合药物的浓度药物与血浆蛋白结合的程度以结合药物的浓度与总浓度的比值表示，成为与总浓度的比值表示，成为血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l结合率大于结合率大于0.90.9高度结合高度结合l结合率低于结合率低于0.20.2血浆蛋白结合很低血浆蛋白结合很低D + P DP临床问题对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药剂量，血药浓度骤增。两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位，可是蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应药物向靶组织分布及蓄积药物向靶组织分布及蓄积 药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散。药物透过毛细血管壁，再进入组织

10、细胞内，属于被动扩散。1.1. 一般认为分子量在一般认为分子量在200-800200-800之间的药物容易透过血管微孔。之间的药物容易透过血管微孔。2.2. 某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪酸及粘多糖发生某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪酸及粘多糖发生可逆可逆的非特异性结合的非特异性结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。 2、体内屏障、体内屏障 Membrane permeability（1）血脑屏障）血脑屏障 （2）胎盘屏障）胎盘屏障 （3）血眼屏障）血眼屏障Factors Affecting Distribution3、局部器官血流量局部器官血流

11、量 药物首先分布到血流丰富的组织器官，药物首先分布到血流丰富的组织器官，肝、肾、脑、心血流量顺次减小。肝、肾、脑、心血流量顺次减小。然后再向分布容积大的组织转移。然后再向分布容积大的组织转移。4 4、组织的亲和力、组织的亲和力例如：碘例如：碘 甲状腺；钙甲状腺；钙 骨骼；汞、砷骨骼；汞、砷 肝、肾肝、肾代谢代谢(Metabolism)(Metabolism)： 药物用于机体后，在体内体药物用于机体后，在体内体液的液的pHpH、酶系统、或肠道菌群的、酶系统、或肠道菌群的作用下发生结构变化的过程。作用下发生结构变化的过程。 药物代谢主要在肝脏中进行。药物代谢主要在肝脏中进行。代谢代谢 (Metab

12、olism)1、相：相：氧化、还原、水解引入或脱去基团氧化、还原、水解引入或脱去基团（-OH ,-CH 3,-NH2,-SH）相：相：结合结合(与内源性葡萄糖苷酸、硫酸、与内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等结合生成极性很高的代谢产物醋酸等结合生成极性很高的代谢产物)2、使药理活性改变：使药理活性改变：出现；增加；减弱或灭活出现；增加；减弱或灭活使脂溶性药物转化成极性大或解离型使脂溶性药物转化成极性大或解离型AChE（1）专一性酶：专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶胆碱酯酶、单胺氧化酶3、诱导诱导抑制抑制（2）非专一性酶非专一性酶P-450肝药酶（肝药酶（P-450）还原型辅酶还原型辅酶细胞色素氧化酶细

13、胞色素氧化酶P450P450遗传多态性超强代谢型（Ultra-rapid Metabolizer，UM）快代谢型（Extensive Metabolizer，EM）中间代谢型（Intermediate Metabolizer，IM）慢代谢型（Poor Metabolizer，PM）质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人中不良反应多？CYP2C19CYP2C19代谢，慢代谢者和快代谢者血药峰浓度相差约代谢，慢代谢者和快代谢者血药峰浓度相差约7 7倍，日本人中五分倍，日本人中五分之一为慢代谢者之一为慢代谢者排泄排泄(Excretion)(Excretion)： 吸收进入体内的药物及其代谢物排除至体外的

14、过程。吸收进入体内的药物及其代谢物排除至体外的过程。 主要途径：肾主要途径：肾尿排泄尿排泄 其次：胆汁其次：胆汁肠道肠道粪便排泄粪便排泄 其它：肺脏呼气排泄其它：肺脏呼气排泄 皮肤汗腺分泌排泄皮肤汗腺分泌排泄 乳汁分泌排泄等乳汁分泌排泄等Kidney 酸性酸性 碱性碱性99%99%的的H H2 2O O和和脂溶性药物脂溶性药物尿尿1ml/min1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率 (Glomeruar filtration rate(Glomeruar filtration rate，GFR)GFR)：是指：是指单位时间内两肾生成滤液的量，正常人为单位时间内两肾生成滤液的量，正常人为125m

15、l/min125ml/min左右。左右。肾血浆流量肾血浆流量650ml/min650ml/min 肾小球肾小球滤过滤过 肾小管肾小管主动分泌主动分泌 肾小管肾小管重吸收重吸收 无选择性无选择性 主动转运过程主动转运过程 被动吸收被动吸收/ /主动转运主动转运胆汁排泄胆汁排泄(biliary excretion)肝脏肝脏肠道肠道粪便排泄粪便排泄门静脉门静脉胆管胆管肝肠循环肝肠循环(Enterohepatic recycling) 指药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流指药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，药物又被重吸收的过程入肠腔，药物又被重吸收的过程 使药物作用时间延长使药物作用时间延长已烯雌酚、消炎

16、痛、氯霉素、红霉已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、红霉素、吗啡等素、吗啡等对于因为极性太强而不能在肠内重对于因为极性太强而不能在肠内重吸收的有机阴离子和阳离子是重要吸收的有机阴离子和阳离子是重要的消除机制的消除机制汗腺、唾液腺、乳腺、呼吸系统汗腺、唾液腺、乳腺、呼吸系统临床药代动力学的研究内容1 临床药代动力学（正常人，患者）临床药代动力学（正常人，患者） 吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄 目的：制定合理的给药方案目的：制定合理的给药方案2 新药开发与临床评价新药开发与临床评价3 生物利用度生物利用度(Bioavailability)/生物等效性生物等效性(Bioequivalence)4

17、 群体药动学研究群体药动学研究 32CFDA指导原则：临床药代动力学试验健康受试者的药代动力学1. 单次给药（线性药代动力学研究）2. 多次给药（稳态药代动力学研究）3. 进食对口服药物药代动力学影响研究4. 药物 药物药代动力学相互作用研究5. 药物代谢产物的药代动力学研究33开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计双盲双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计、随机、平行、单剂、单周期试验设计双盲双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计、随机、平行、单剂、单周期试验设计34开放、随机、

18、平行、多剂给药试验设计开放、随机、平行、多剂给药试验设计双盲、随机、平行、多剂给药试验设计双盲、随机、平行、多剂给药试验设计35开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计36CFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学肝功不全1. 肾功不全2. 老年人3. 儿童4. 其他：患者及不同种族37C CFDAFDA指导原则：至少指导原则：至少8 8例例一般不需要一般不需要根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算CFDACFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可能指导原

19、则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）出现数目不等的情况）38C CFDAFDA指导原则：至少指导原则：至少9 9个点个点避免第避免第1 1个取血点是个取血点是CmaxCmax在消除相应至少有在消除相应至少有3 3个取血点个取血点取血至取血至3-53-5个消除相半衰期或血药浓度降至个消除相半衰期或血药浓度降至CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20。39Conc.Conc.CmaxCmaxt tmaxmax标准曲线下限浓度太高标准曲线下限浓度太高TimeTime开始采样时间太晚开始采样时间太晚标准曲线上限标准曲线上限Cmin Cmin 1/1015ug/ml15ug

20、/ml地高辛地高辛0.8-2.0ng/ml0.8-2.0ng/ml2.6ng/ml2.6ng/ml苯巴比妥苯巴比妥15-40ug/ml15-40ug/ml50ug/ml50ug/ml丙戊酸丙戊酸50-100ug/ml50-100ug/ml100ug/ml100ug/ml苯妥英苯妥英10-20ug/ml10-20ug/ml25ug/ml25ug/ml乙琥胺乙琥胺40-100ug/ml40-100ug/ml50ug/ml50ug/ml扑米酮扑米酮5-15ug/ml5-15ug/ml18ug/ml18ug/ml碳酸锂碳酸锂0.6-1.2mmol/l0.6-1.2mmol/l2.0mmol/l2.0m

21、mol/l丙咪嗪丙咪嗪0.2-0.3ug/ml0.2-0.3ug/ml0.5ug/ml0.5ug/ml利多卡因利多卡因1.5-5ug/ml1.5-5ug/ml5ug/ml5ug/ml丙吡胺丙吡胺2.0-5.0ug/ml2.0-5.0ug/ml7.0ug/ml7.0ug/ml普鲁卡因胺普鲁卡因胺4-10ug/ml4-10ug/ml12ug/ml12ug/ml奎尼丁奎尼丁2-5ug/ml2-5ug/ml5.0ug/ml5.0ug/ml茶碱茶碱10-20ug/ml10-20ug/ml21ug/ml21ug/ml庆大霉素庆大霉素峰峰4.0-10ug/ml 4.0-10ug/ml 谷谷0.5-2ug/m

22、l0.5-2ug/ml12ug/ml12ug/ml万古霉素万古霉素峰峰30-40ug/ml 30-40ug/ml 谷谷5-10ug/ml5-10ug/ml80ug/ml80ug/ml水杨酸盐水杨酸盐20mg/dl30mg/dl30mg/dl对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚10-30ug/ml10-30ug/ml给药后给药后4h 300ug/ml,4h 300ug/ml,给药后给药后12h50ug/ml12h50ug/ml甲氨蝶呤甲氨蝶呤24h 524h 5* *1010-6-6mol/l, 48h 5mol/l, 48h 5* *1010-7-7mol/l, mol/l, 72h 572h 55* *

23、1010-8-8mol/lmol/l毒性反应? Cmax治疗失败? Pre-dose after Css短半衰期的药物 Pre-dose after Css半衰期长的药物 Any point after Css改变给药方案 Wait to a new Css中毒抢救 Any pointThe correct time of sampling is important ！ 采样时间CsA variability is greatest 2 hr post doseMelter. Tranpl Int. 1997理想治疗窗浓度：理想治疗窗浓度：1000 1400ng/ml。他克莫司有效血药浓度范围

24、术后时间肝脏移植肾脏移植心脏移植0-1个月10-15ng/ml15-20ng/ml15-20ng/ml1-3个月10-12ng/ml10-15ng/ml10-15ng/ml3-6个月7-10ng/ml8-12ng/ml8-12ng/ml6个月以上5-7ng/ml5-8ng/ml5-8ng/mlTDM流程检查病人明确诊断确立治疗目标选择药物及给药方案观察临床表现血药浓度监测评价是否已获预期的治疗目标数据处理，求出个体药动学参数修改治疗目标改变给药方案或者换药Dose Individualization PPKCovariant InfoTest Dose12 ObservationsIndivi

25、dual ParametersSimulated Individual Concentration w/ 90% C.I.Suggested Individualized DoseTherapeutical WindowPopulation PK Model by NONMEM6周岁，周岁，20kg，癫痫患儿，癫痫患儿丙戊酸（丙戊酸（VPA） 500mg 每天给药一次，单药治疗每天给药一次，单药治疗VPA 控制癫痫发作的血药浓度范围控制癫痫发作的血药浓度范围(治疗窗治疗窗)为为50100 mgL-1忘记服药一次忘记服药一次不同的给药剂量调整方案设计不同的给药剂量调整方案设计用药依从性和剂量调整

26、方案的制定基于目标控制的个体化给药患者数据患者数据PK/PD/PG PK/PD/PG 人口模型人口模型目标剂量目标剂量患者患者 核查达到的目标核查达到的目标和反应和反应疾病进展疾病进展 改善改善 & & 结局的评价结局的评价生理药动学模型 (physiological pharmacokinetics model) 一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型( (physiologically based pharmacokinetic mo

27、delphysiologically based pharmacokinetic model, ,PBPK PBPK ) )l模拟机体循环系统血液流向并将各器官或组织相互联结。模拟机体循环系统血液流向并将各器官或组织相互联结。l可描述任何器官或组织内药物浓度的经时变化。可描述任何器官或组织内药物浓度的经时变化。生理药动学模型特点能更精细表征任何器官或组织中药物浓度的经时过程。能更精细表征任何器官或组织中药物浓度的经时过程。生理模型各参数采用真实解剖值，故机体生理病理的改变生理模型各参数采用真实解剖值，故机体生理病理的改变而引起药物处置动力学的变化，能通过某些参数的改变来而引起药物处置动力学的变化，能通过某些参数的改变来估计。估计。种属之间的数据可以互相推算，对某些药物，可以靠外推种属之间的数据可以互相推算，对某些药物，可以靠外推得到人类的数据。得到人类的数据。非常复杂，信息的缺失将会导致模型的偏差或错误。在一非常复杂，信息的缺失将会导致模型的偏差或错误。在一般情况下难以应用。般情况下难以应用。时辰药动学(chronopharmacokinetics) 人体的许多生理功能如心输出量、胃酸的分泌、血人体的许多生理功能如