慢性心功能不全的发病机制与药物治疗

1、慢性心功能不全的发病机制与药物治疗慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF） 各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。 适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态和临床综合症 它同时伴有心肌收缩/舒张功能下降，最终致体循环或/和肺循环淤血，称为CHF。心功障碍心功障碍（收缩功能（收缩功能，舒张功能，舒张功能 ）输出量输出量神经激素神经激素（RAS、CA）水钠潴留水钠潴留 血容量血容量静脉淤血静脉淤血心肌心肌 1-R血管收缩血管收缩阻抗阻抗后负荷后负荷心缩力心缩力顺应性顺应性心肌肥大、重构心肌肥大、重构血管肥厚

2、、重构血管肥厚、重构前负荷前负荷肺循环淤血肺循环淤血（左心功能不全）（左心功能不全）体循环淤血体循环淤血（右心功能不全）（右心功能不全）心功障碍的病理生理学与药物作用的环节CHF的分子生物学基础 除前述的心脏调节功能的变化，还有受体、信号转导系统、兴奋-收缩偶联过程与Ca2+代谢等分子生物学的改变。 交感神经的激活与1受体信号转导的变化（重点讲授） 内分泌的异常激活 肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）激活 AVP（精氨酸加压素）释放增加 内皮素（endothelin, ET） 心钠素（心房肽，ANF） 其他内源性调节物 兴奋-收缩偶联障碍基本作用是增加心肌收缩力与留钠作用交感神经的激活与交感

3、神经的激活与1受体信号转导的变化受体信号转导的变化受体是典型的G 蛋白耦 联受 体( G - protein - coupled r ecepto rs,GPCRs) 家族的成员。它与经典的 G 蛋白的兴奋性亚单位( Gs ) -腺苷酸环化酶( adeny ly l cy clase, AC)-环一磷酸腺苷( cAMP)-蛋白激酶 A( protein kinase A, PKA) 信号通路相耦联,导致一系列功能蛋白的磷酸化。当应激或运动时, 心脏的受体兴奋使心肌收缩力加强、 心输出量增加, 因此, 受体兴奋是最强大的心脏功能增强的机制。但是, 长期的受体兴奋却能导致受体反应性的减弱（即受体减

4、敏）。目前认为,受体减敏是 PKA 的负反馈调节或者 G 蛋白耦联受体激酶( G - pr otein - coupled recepto r kinase, GRK) 作用的结果, 特别是 GRK 中的GRK2, 也称为受体激酶1 (ARK1) 。心脏受体亚型与信号传导1.有三种亚型，即1受体、2受体和3受体。2.信号传导 1受体：（1） 1 Gs AC cAMP PKA L-型钙通道等功 能蛋白磷酸化正性肌力效应 （2）1 Gs Ca2+ CaMK II 心肌细胞凋亡2受体: (1)2 Gs AC - cAMP - PKA 功能蛋白 磷酸化( 同 1受体) CHF 期间的心肌保护 和抗凋亡

5、作用; (2) 2 Gi 的A 亚单位 GiB C - PI3K PKB CHF 期间的心肌保护和抗凋亡作用 3 受体: (1)3 Gi eNOS NO cGMP 负性肌力效应 (2) cGMP 非依赖性途径负性肌力效应 最近有学者提出最近有学者提出心脏的心脏的 B1和和B2 受体亚型之间存在开关机制受体亚型之间存在开关机制,这种机制具有时间依这种机制具有时间依赖性特点并调节不同信号途径的开启与关闭。如下图：赖性特点并调节不同信号途径的开启与关闭。如下图：CHF的发病机制 尽管CHF的发病机制是心肌的收缩和舒张功能障碍，但在CHF的慢性演进过程中，机体也经历了由适应（代偿）到适应不良（失代偿）

6、的病理过程。 心脏的代偿功能是有限的，而且过强的代偿机制反而加重原衰竭心脏的负荷，使心收缩力进一步减弱，顺应性进一步下降，形成恶性循环，最终导致心功能失代偿，而出现一系列的临床症状。CHF治疗靶位 收缩功能障碍 大约有2/3的患者具有心肌收缩功能障碍。 一般选用增强心肌收缩性的药物，也可用扩张血管药减轻前后负荷以改善心肌顺应性而提高收缩性。 舒张功能障碍 心室的舒张也是一主动耗能过程。 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，受体阻断药，钙通道阻断药，硝酸酯类及对抑制心肌肥厚，提高顺应性有一定疗效治疗CHF药物的分类 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等 强心苷类 地高辛等 利尿药与血管扩张药 噻嗪类

7、、硝普钠等 -受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等 其他治疗CHF药 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平 -受体激动药：多巴酚丁胺 Evolving Models of Heart FailureSARA：选择性醛固酮受体拮抗药CHF治疗的历史变革 20世纪20年代洋地黄开始应用 20世纪5080年代，纠正血流动力学异常 19481968 强心苷、利尿药 19691978 血管扩张药 19781988 新型正性肌力药 90年代2001年，修复衰竭心肌的生物学性质 90年代以来 ACEI、受体阻断药、醛固酮拮抗药的应用 2001年起，重视神经内分泌综合调控，开始着手逆转心肌异常 扩大、强化对心