药理学 β-内酰胺类抗生素分享资料

1、q-Lactam antibiotics are frequently prescribed drugs that share a common structure and mechanism of action by inhibition of synthesis of the bacterial peptidoglycan in the cell wall of the microorganism -内酰胺类抗生素是一类具有相同化学结内酰胺类抗生素是一类具有相同化学结构的临床常用药物，它们的共同作用机构的临床常用药物，它们的共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，制是抑制细菌细胞壁的肽聚

2、糖合成，nPenicillins G and V are commonly used penicillins, which are highly active against susceptible gram-positive coccinThe penicillinase-resistant penicillins such as methicillin are effective against penicillinase-producing staphylococcus aureus;n青霉素青霉素G和和V是常用的青霉素类抗生素，主要是常用的青霉素类抗生素，主要用于敏感的革兰阳性球菌。耐

3、青霉素酶类如甲用于敏感的革兰阳性球菌。耐青霉素酶类如甲氧西林，主要用于产青霉素酶的金黄色葡萄球氧西林，主要用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌菌 qAmpicillin and amoxicillin are broad spectrum with activity against gram positive and negative bacteria. qTicarcillin and piperacillin are activity against pseudomonas aeruginosa.n氨苄西林和阿莫西林是广谱抗生素，对氨苄西林和阿莫西林是广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌均有效。替卡

4、西林革兰阳性菌和阴性菌均有效。替卡西林和哌拉西林主要用于铜绿假单胞菌和哌拉西林主要用于铜绿假单胞菌qThe cephalosporin antibiotics are classified by generation, with the first-generation agents having strong gram-positive and weak gram-negative activity with nephrotoxicity 头孢菌素类抗生素分为四代：第一代头头孢菌素类抗生素分为四代：第一代头孢菌素对革兰阳性菌有强抗菌活性，对孢菌素对革兰阳性菌有强抗菌活性，对革兰阴性菌弱，有肾

5、毒性革兰阴性菌弱，有肾毒性 qThe second generation drugs showing somewhat better activity against gram-negative bacteria and anaerobes with less nephrotoxicity 第二代头孢菌素与第一代头孢菌素相比第二代头孢菌素与第一代头孢菌素相比对革兰阴性菌和厌氧菌有较强抗菌活性对革兰阴性菌和厌氧菌有较强抗菌活性，肾毒性较第一代有所降低，肾毒性较第一代有所降低 qThe third generation agents providing more resistance to deg

6、radation by -lactamases, less activity against gram-positive organisms and much more activity against gram negative bacteria, and little nephrotoxicityq 第三代头孢菌素对第三代头孢菌素对-内酰胺酶的稳定内酰胺酶的稳定性增加，对革兰阳性菌的作用降低，对性增加，对革兰阳性菌的作用降低，对革兰阴性菌的作用增强，对肾基本无毒革兰阴性菌的作用增强，对肾基本无毒性性qThe fourth generation drugs exhibiting a spec

7、trum similar to the third, but with further increased stability to hydrolysis by -lactamases 第四代头孢菌素与第三代头孢菌素抗菌谱第四代头孢菌素与第三代头孢菌素抗菌谱基本相似，不易被基本相似，不易被- -内酰胺酶水解内酰胺酶水解q -lactamase inhibitors such as sulbactam, clavulanate and tazobactam are used in combination with -lactam, in order to increase their activ

8、ity and extend their antibacterial spectrum against -lactamase-producing organisms. -内酰胺酶抑制剂（如舒巴坦、克拉维内酰胺酶抑制剂（如舒巴坦、克拉维酸、三唑巴坦）与酸、三唑巴坦）与-内酰胺类抗生素合内酰胺类抗生素合用，可增强抗菌作用，扩大对产用，可增强抗菌作用，扩大对产-内酰内酰胺酶细菌的抗菌谱。胺酶细菌的抗菌谱。 q Bacterial resistance against the -lactam antibiotics continues to increase at a high rate. q Mec

9、hanisms of resistance include not only production of -lactamases that inactivate the antibiotics but also alterations in penicillin-binding proteins and transport mechanisms that function to decrease the concentration of antibiotic in the cell by active efflux. -内酰胺类抗生素的耐药性不断增加。耐药机内酰胺类抗生素的耐药性不断增加。耐药

10、机制不仅包括产生灭活抗生素的制不仅包括产生灭活抗生素的-内酰胺酶，还内酰胺酶，还包括青霉素结合蛋白的改变和通过药物外排增包括青霉素结合蛋白的改变和通过药物外排增加而降低细菌细胞内的浓度的转运机制加而降低细菌细胞内的浓度的转运机制 n临床上最常用的抗菌药物临床上最常用的抗菌药物n它们的化学结构中均含有它们的化学结构中均含有-内酰胺内酰胺环环n典型的典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n非典型的非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n青霉素类青霉素类n头孢菌素类头孢菌素类n碳青霉烯类碳青霉烯类n头霉素类头霉素类n氧头孢烯类氧头孢烯类n单环单环-内酰胺类内酰胺类n-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n对革

11、兰阳性菌、阴性菌有作用对革兰阳性菌、阴性菌有作用n对部分厌氧菌有抗菌作用对部分厌氧菌有抗菌作用n抗菌活性强抗菌活性强n毒性低毒性低n适应证广，临床疗效好适应证广，临床疗效好SCCCNACH2CH2HCOOHCCNROAmidaseLactamasePENICILLINBHNNn1.1.抑制转肽酶活性抑制转肽酶活性 n-内酰胺类抗生素与天然内酰胺类抗生素与天然D-D-丙氨酸丙氨酸-D-D-丙氨酸的结构相丙氨酸的结构相类似类似n它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合n当当-内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与PBPsPBPs结合后，转肽酶被抑制

12、结合后，转肽酶被抑制n阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损n 引起细菌细胞死亡。引起细菌细胞死亡。n2.2.增加细菌胞壁自溶酶活性增加细菌胞壁自溶酶活性 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 取消自溶酶抑制物取消自溶酶抑制物 细菌裂解死亡细菌裂解死亡n细菌生成细菌生成-内酰胺酶内酰胺酶n药物对的药物对的PBPsPBPs的亲和力降低的亲和力降低n药物不能在作用部位达到有效药物不能在作用部位达到有效浓度浓度n金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，特异性的范围较窄，只水解青内酰胺酶，特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素霉素类抗

13、生素n铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶内酰胺酶，特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢，特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌素菌素n碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的能被含金属的-内酰胺酶水解内酰胺酶水解n不同的菌株，不同的菌株，PBPsPBPs的结构不同导致的结构不同导致对药物的亲和力不同对药物的亲和力不同n耐药菌株是通过产生新的耐药菌株是通过产生新的PBPsPBPs，改，改变对药物的亲和力变对药物的亲和力n-内酰胺类低亲和力的内酰胺类低亲和力的PBPsPBPs通过不通过不同菌株同菌株PBPPBP

14、基因间的同源重组而获得基因间的同源重组而获得 n孔道蛋白数量和质量的改变孔道蛋白数量和质量的改变n主动流出加强主动流出加强 第二节第二节青霉素类抗生素青霉素类抗生素n天然青霉素天然青霉素 青霉素青霉素n 半合成青霉素半合成青霉素n口服（耐酸）不耐酶青霉素：青霉素口服（耐酸）不耐酶青霉素：青霉素V Vn耐青霉素酶青霉素：甲氧西林（耐青霉素酶青霉素：甲氧西林（methicillinmethicillin），），苯唑西林（苯唑西林（oxacillinoxacillin），氯唑西林），氯唑西林( cloxacillin)( cloxacillin)n广谱青霉素：氨苄西林广谱青霉素：氨苄西林(ampic

15、illin)(ampicillin)，羧苄西林，羧苄西林(carbenicillin)(carbenicillin)，磺苄西林，磺苄西林(sulbenicillin)(sulbenicillin)n抗革兰阴性细菌青霉素：美西林抗革兰阴性细菌青霉素：美西林(mecillinam)(mecillinam)，替，替莫西林莫西林(temocillin)(temocillin)。抗菌谱及抗菌作用抗菌谱及抗菌作用 n对敏感菌有强大杀菌，对对敏感菌有强大杀菌，对penicillin Gpenicillin G敏感的敏感的致病菌包括以下几种：致病菌包括以下几种：n革兰阳性球菌：对溶血性链球菌，不产酶金黄革兰阳

16、性球菌：对溶血性链球菌，不产酶金黄色葡萄球菌，非耐药肺炎链球菌和厌氧的阳性色葡萄球菌，非耐药肺炎链球菌和厌氧的阳性球菌作用。球菌作用。n革兰阴性球菌：脑膜炎球菌、淋球菌敏感革兰阴性球菌：脑膜炎球菌、淋球菌敏感n革兰阳性杆菌：白喉棒状杆菌，炭疽芽胞杆菌革兰阳性杆菌：白喉棒状杆菌，炭疽芽胞杆菌，厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭，厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌菌、放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌n螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体对旋体对penicillin Gpenicillin G高度敏感。高度敏感。n链

17、球菌感染：链球菌感染：n脑膜炎双球菌引起的脑膜炎脑膜炎双球菌引起的脑膜炎n螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体病、螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体病、 回归热回归热n革兰阳性杆菌感染革兰阳性杆菌感染n过敏反应过敏反应n过敏性休克、药疹、皮炎、血清病、溶血性过敏性休克、药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血贫血n防止发生过敏反应的措施：防止发生过敏反应的措施：n应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史族过敏史n必须进行青霉素皮肤过敏试验必须进行青霉素皮肤过敏试验n一旦休克发生应立即给予肾上腺素和肾上腺一旦休克发生应立即给予肾上腺素和肾上腺皮质激素等药物皮质激素等药物n赫氏

18、反应赫氏反应（Herxheimer reactionHerxheimer reaction）n青霉素治疗螺旋体所引起的感染患者出青霉素治疗螺旋体所引起的感染患者出现症状加重的现象现症状加重的现象n表现为全身不适、寒战、高热、咽痛、表现为全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、心跳加快等现象肌痛、心跳加快等现象n系青霉素杀死大量螺旋体释放入体内引系青霉素杀死大量螺旋体释放入体内引起的免疫反应。起的免疫反应。二、半合成青霉素二、半合成青霉素n特点特点v抗菌谱与青霉素相同，但抗菌作用不及抗菌谱与青霉素相同，但抗菌作用不及青霉素强青霉素强v吸收个体差异大，且给药剂量有限，不吸收个体差异大，且给药剂量有限，不

19、宜用于严重感染宜用于严重感染v临床应用于革兰阳性球菌引起的轻度感临床应用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，也可用于风湿热的预防染，也可用于风湿热的预防n化学结构上较大基团的侧链取代基，通化学结构上较大基团的侧链取代基，通过空间结构的位置障碍作用，保护了其过空间结构的位置障碍作用，保护了其-内酰胺环免受内酰胺环免受-内酰胺酶破坏内酰胺酶破坏n主要代表药物：甲氧西林主要代表药物：甲氧西林(methicillin)(methicillin)、苯唑西林（、苯唑西林（oxacillinoxacillin）、氯唑西林）、氯唑西林( ( cloxacillin)cloxacillin)、双氯西林（、双氯西林（d

20、icloxacillindicloxacillin）、氟氯西林）、氟氯西林(flucloxacillin) (flucloxacillin) n特点特点n对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用大杀菌作用 n对革兰阴性菌无效对革兰阴性菌无效n氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高 n主要代表药物主要代表药物n氨苄西林（氨苄西林（ampicillinampicillin）n阿莫西林阿莫西林(amoxicillin)(amoxicillin)n对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌作用作用n抗菌谱与青霉素相似，对革兰阴性抗菌

21、谱与青霉素相似，对革兰阴性菌优于青霉素菌优于青霉素n耐酸可口服耐酸可口服n不耐酶对耐酶金葡菌无效不耐酶对耐酶金葡菌无效n主要代表药物主要代表药物n羧苄西林（羧苄西林（carbenicillincarbenicillin）n哌拉西林（哌拉西林（piperacillinpiperacillin） n特点特点n对铜绿假单胞菌具有强大的抗对铜绿假单胞菌具有强大的抗菌作用菌作用n与与-内酰胺酶抑制剂组成的复内酰胺酶抑制剂组成的复方方对各种产酶菌有效对各种产酶菌有效n特点特点n窄谱抗生素，作用于革兰阴性杆菌窄谱抗生素，作用于革兰阴性杆菌n主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路

22、感染，严重的革兰阴性杆起的尿路感染，严重的革兰阴性杆菌感染必须合用其他抗生素菌感染必须合用其他抗生素 第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 cephalosporins cephalosporins n化学结构化学结构n对对-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高内酰胺酶的稳定性比青霉素类高n抗菌谱比青霉素类广抗菌谱比青霉素类广n抗菌作用强抗菌作用强n过敏反应少过敏反应少n毒性小毒性小n依据依据n抗菌谱抗菌谱n对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性n抗革兰阴性杆菌作用的不同抗革兰阴性杆菌作用的不同n肾脏毒性及临床应用的差异肾脏毒性及临床应用的差异n主要代表药物主要代表药物n头孢羟氨苄头孢羟氨苄

23、(cefadroxil)(cefadroxil)n头孢唑啉头孢唑啉(cefazolin)(cefazolin)n头孢氨苄头孢氨苄(cephalexin)(cephalexin)n头孢噻吩头孢噻吩(cephalothin)(cephalothin)n头孢匹林头孢匹林(cephapirin)(cephapirin)n头孢拉啶头孢拉啶(cephradine)(cephradine)n特点特点n对革兰阳性球菌敏感（肺炎球菌、链对革兰阳性球菌敏感（肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌球菌、葡萄球菌） ，不敏感，不敏感MRSAMRSAn对革兰阴性杆菌弱于第二、第三代对革兰阴性杆菌弱于第二、第三代n对金黄色葡萄球菌产

24、生的对金黄色葡萄球菌产生的-内酰胺酶内酰胺酶的稳定性；对革兰阴性菌产生的的稳定性；对革兰阴性菌产生的-内内酰胺酶不稳定酰胺酶不稳定n铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效无效n较强的肾毒性较强的肾毒性n临床应用临床应用n注射剂用于中度感染和部分敏感菌注射剂用于中度感染和部分敏感菌引起的严重感染引起的严重感染 n口服剂用于口服剂用于敏感的革兰阳性菌和阴敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起轻度感染和部分中度感染性菌引起轻度感染和部分中度感染 n不良反应不良反应n与青霉素有交叉过敏反应与青霉素有交叉过敏反应n肾脏毒性肾脏毒性 大剂量使用肾功能障碍大剂量使用肾功能障碍n特点特点n

25、第二代头孢菌素与第一代头孢菌素第二代头孢菌素与第一代头孢菌素抗菌作用相仿抗菌作用相仿n对革兰阳性菌较第一代弱，对革兰对革兰阳性菌较第一代弱，对革兰阴性菌有较强的作用阴性菌有较强的作用n对多数对多数-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n对铜绿假单胞菌作用仍较差对铜绿假单胞菌作用仍较差n肾脏毒性比第一代头孢菌素低肾脏毒性比第一代头孢菌素低n代表药物代表药物n头孢克洛（头孢克洛（cefaclorcefaclor）n头孢孟多头孢孟多(cefamandole)(cefamandole)n头孢尼西（头孢尼西（cefonicidcefonicid）n头孢呋新头孢呋新(cefuroxime)(cefuroxime)n头

26、孢雷特头孢雷特(ceforamide)(ceforamide)n临床应用临床应用n敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染路、皮肤软组织、骨和关节等感染n大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗n代表药物n头孢哌酮（cefoperazone）n头孢噻肟（cefotaxime）n头孢他定（ceftazidime）n头孢唑肟（ceftizoxine）n头孢曲松(ceftriaxone)n头孢克肟（cefixime）n头孢地嗪（cefodizime）n特点特点n对对G- -杆菌的作用强于第一、第二代头杆菌的作用强于第一、第二代头孢

27、菌素，对孢菌素，对G+作用弱于第一、第二代作用弱于第一、第二代头孢菌素头孢菌素n对对G- -菌产生的广谱菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳内酰胺酶高度稳定，对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同定，对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用程度的抗菌作用n对肾基本无毒性对肾基本无毒性n很强的组织穿透力很强的组织穿透力n临床应用临床应用 n治疗重症耐药菌引起的感染或以革兰治疗重症耐药菌引起的感染或以革兰阴性杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌阴性杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染和革兰阳性菌的混合感染n呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸腔、腹腔、盆腔、骨关节、皮肤软组腔、腹

28、腔、盆腔、骨关节、皮肤软组织等部位的重症感染织等部位的重症感染n特点特点n对酶高度稳定，对可使第三代头孢菌素失活对酶高度稳定，对可使第三代头孢菌素失活的广谱的广谱-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌超过第三代头对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌超过第三代头孢菌素孢菌素n铜绿假单胞菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有铜绿假单胞菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性抗菌活性n用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染引起的重症感染 第四节第四节 其他其他-内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素 n主要代表药物主要代表药物n亚胺培南（亚胺培南（imipenemi

29、mipenem）n美罗培南（美罗培南（meropenemmeropenem）n硫霉素（硫霉素（thienamycinthienamycin）n帕尼培南（帕尼培南（panipenempanipenem）n特点特点n抗菌谱广抗菌谱广n对对G G+ +和和G G- -、厌氧菌均有作用、厌氧菌均有作用n抗菌作用强抗菌作用强n对对- -内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定n主要代表药物主要代表药物n头孢西丁（头孢西丁（cefoxitincefoxitin）n头孢美唑（头孢美唑（cefmetazolecefmetazole）n特点特点n其抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢其抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同菌素相同n抗厌氧菌作用强，超过第三代头孢抗厌氧菌作用强，超过第三代头孢菌素强菌素强n主要用于腹腔、盆腔、妇科