调血脂药物分享资料

1、Lipid Regulators 血脂血脂(Blood-Lipid) 血浆或血清中所含的血浆或血清中所含的脂质脂质，以及与载脂蛋白，以及与载脂蛋白所形成的各种所形成的各种脂蛋白脂蛋白脂质脂质-胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂在血浆中有基本恒定的浓度在血浆中有基本恒定的浓度 并并 维持相互间的平衡维持相互间的平衡 比例失调比例失调 表示脂代谢失常表示脂代谢失常（心脑血管病心脑血管病的主要病理基础的主要病理基础 ） 高血脂：高血脂：心脑血管疾病心脑血管疾病严重危及生命健康严重危及生命健康动脉粥样硬动脉粥样硬化医学病理化医学病理图图 调血脂的重要性调血脂的重要性 超过

2、正常浓度超过正常浓度 胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白、载脂蛋白B B能促进动脉能促进动脉粥样硬化的形成和发展粥样硬化的形成和发展 甘油三酯甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响和极低密度脂蛋白有不良影响 低于正常浓度低于正常浓度 血浆中血浆中高密度脂蛋白高密度脂蛋白或或HDL-HDL-胆固醇及载脂蛋白胆固醇及载脂蛋白A A，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段是治疗心脑血管疾病的重要手段 调血脂药物分类调血脂药物分类 （一）（一）降低胆固醇和低密度脂蛋

3、白降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物的药物 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 植物固醇类植物固醇类 （二）（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物的药物 烟酸类烟酸类 苯氧乙酸酯类苯氧乙酸酯类 胆固醇胆固醇合成合成 吸收吸收排泄排泄 主要学习内容主要学习内容 一、苯氧烷酸类药物一、苯氧烷酸类药物 吉非罗齐吉非罗齐 二、烟酸及其衍生物二、烟酸及其衍生物 烟酸烟酸 三、羟甲戊二酰辅酶三、羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 洛伐他汀洛伐他汀（降低甘油三酯及极低密度脂蛋白）（降低甘油三酯及极低密度脂蛋白）（降低胆

4、固醇和低密度脂蛋白）（降低胆固醇和低密度脂蛋白）高胆固醇类食物高胆固醇类食物 另另, ,常见的有：肥猪肉（常见的有：肥猪肉（200200毫克毫克100100克克) )、牛肝（牛肝（280280）、鸡内脏（）、鸡内脏（420.7420.7） 、带鱼、带鱼 （244244）、鳝鱼（）、鳝鱼（215.6215.6）、奶油（）、奶油（280280）、）、牛牛 羊杂碎（羊杂碎（280280）、）、 鱼肝油（鱼肝油（400400）、猪腰）、猪腰子子 （300300） 吉非吉非贝贝齐齐( (Gemfibrozil) )一、一、苯氧烷酸类药物苯氧烷酸类药物OOHO结构与化学名结构与化学名 2 2，2-2-二甲

5、基二甲基-5-5-（2 2，5-5-二甲基二甲基苯氧基苯氧基）戊酸戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethyl5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoicpentanoic acidacid OOHO结构特点结构特点 羧基羧基 药物降脂活性作用的必要条件药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物戊酸的衍生物 OOHO脂肪酸脂肪酸 芳基芳基苯氧烷酸类苯氧烷酸类药物药物 发现发现发现发现发现发现-idea胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用利用乙酸乙酸衍生物，干扰胆固醇的

6、生物合成以衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的达到降低胆固醇的目的 发现发现苯氧乙酸苯氧乙酸衍生物衍生物 有有降低甘油三酯降低甘油三酯作用作用(人、动物人、动物) 也有也有降胆固醇降胆固醇作用作用 抗代谢的研究抗代谢的研究发现发现-筛选结果筛选结果- 氯贝丁酯氯贝丁酯 对数百个对数百个芳氧乙酸芳氧乙酸衍生物进行筛选衍生物进行筛选 作用最为显著的是作用最为显著的是ClofibrateClofibrate ClOOO氯贝丁酯氯贝丁酯 70,8070,80年代应用广泛年代应用广泛 不良反应较多不良反应较多胆结石胆结石长期使用后造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率长期使用后造成的死亡率已

7、超过改善冠心病的病死率发现发现-吉非贝齐吉非贝齐（ Gemfibrozil ） 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类 应用于临床的约应用于临床的约3030个个 GemfibrozilGemfibrozil代表代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDLVLDL、LDLLDL的同时，还能升高的同时，还能升高HDLHDLClOOOOOHOGemfibrozil 合成合成OOOOO2. HCl1. CH3I2. HCl1. NaOH / refluxOBrCH3CH(COOC2H5)2OOHOOOHO 丙二酸二乙

8、酯合成法丙二酸二乙酯合成法吸收和代谢吸收和代谢OOHOOOHOHOOOHOOHOOHOHOOOHOHOO葡萄糖醛酸甙Gemfibrozil芳环羟化芳环羟化芳甲基羟化芳甲基羟化ClOOO氯贝丁酯氯贝丁酯 ClOOOClOOO2AlOHClOOOOClOOOClOOOClOOOOOHOClONHOOON吉非贝齐吉非贝齐 Gemfibrozil苯苯氧氧基基烷烷酸酸类类降降血血脂脂药药氯贝丁酯氯贝丁酯Clofibrate降脂铝降脂铝Alufibrate双贝特双贝特Diclofibrate苄氯贝特苄氯贝特Beclobrate非诺贝特非诺贝特Fenofibrate普拉贝脲普拉贝脲PlafibrateP18

9、9 Gemfibrozil 的构效关系的构效关系碳链以含三个以上碳原子为佳。此碳原子上有双甲基取代降脂作用最强。短链脂肪酸或其酯,为活性必需。苯环2,5位或3,5位以甲基,甲氧基,氯双取代,有强降甘油三酯作用,双甲基取代降脂作用最强,三甲基,不同烃基,氯甲基取代活性减弱。OOHOClOOOSARClOOOClOOHO活性必需活性必需并非活性必需，可延长作用时间，若以烷基、并非活性必需，可延长作用时间，若以烷基、烷氧基或三氟甲基置换，活性不变。烷氧基或三氟甲基置换，活性不变。保证了分子的亲脂性，增加苯基的数目，可增强活性保证了分子的亲脂性，增加苯基的数目，可增强活性 内源性胆固醇的生物合成内源性

10、胆固醇的生物合成 细胞质中进行细胞质中进行 乙酸经乙酸经2626步生物合成步生物合成 二、羟甲戊二酰辅酶二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂内源性胆固醇合成途径内源性胆固醇合成途径 羟甲戊二酰辅酶AHOOHHO-OOCoA-SOHHO-OCoA-SOHHOHHO-OHO胆固醇（Cholesterol ）HMG-CoA还原酶(限速酶)甲羟戊酸甲羟戊酸 体内合成胆固醇的关键一步体内合成胆固醇的关键一步 HOHHOOHOO二、羟甲戊二酰辅酶二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂洛伐洛伐他汀他汀Lovastatin结构特点结构特点135721462-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-

11、2-）基8-乙基2-甲基丁酸酯基3-甲基六氢萘（母核）7-甲基HOHHOOHOOS构型RS构型S构型5 发发 现现 19761976年年, ,日本日本 从从桔青霉菌桔青霉菌的培养提取物中的培养提取物中发现了发现了康帕定康帕定（CompactinCompactin） 抑制抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇还原酶，能明显降低血浆胆固醇 CH3CH3HOCH3OCH3OOOHHCH3HOCH3OCH3OOOHHCH3CH3HOCH3OCH3CH3OOOHHCH3OHHOCH3OCH3OHOOHH洛伐他汀洛伐他汀Lovastatin 康帕定康帕定Compactin 发现发现

12、LovastatinLovastatin 从红曲霉素，土曲霉从红曲霉素，土曲霉素培养液中发现素培养液中发现CH3CH3HOCH3OCH3OOOHHMerck,Merck,美国美国,1987 ,1987 第一个他汀药物第一个他汀药物 发现发现 得到得到Compactin的活性代谢物的活性代谢物-普伐他汀普伐他汀 OOHHOHHHHOHHOOHOH普伐他汀普伐他汀 及及Lovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物-Simvastadin对药物的疗效和作用机制进行了研究对药物的疗效和作用机制进行了研究 OOHHHHOHOOHH辛伐他汀辛伐他汀 来源来源OOHHHHOHOOHH辛伐他丁（半合成）辛

13、伐他丁（半合成） OOHHHHHOHOOHH霉菌发酵霉菌发酵 理化性质理化性质 LovastatinLovastatin结晶固体结晶固体在贮存过程在贮存过程 六元内酯环上羟基可六元内酯环上羟基可发生氧化反应发生氧化反应 生成生成二酮吡喃二酮吡喃衍生物衍生物 OOHHHHHOHOOHHOHHOOHOO 理化性质理化性质 内酯环内酯环能迅速能迅速水解水解 产物羟基酸，为较稳定化合物产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少水解反应伴随的副反应则较少OOHHHHHOHHOHHOHOCH3CH3HOCH3OCH3OOOHH 体内活化体内活化 Lovastatin Lovastatin 前药

14、前药 体内水解为羟基酸衍生物体内水解为羟基酸衍生物 （羟甲戊二酰辅酶（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoAA HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂）还原酶的有效抑制剂OOHHHHHOHHOHHOHO酶识别错误酶识别错误Lovastatin的体内代谢的体内代谢 HOHHOOHOOOH 活性代谢物 活性代谢物 活性代谢物 活性代谢物 无活性代谢物Allylic重排HOHHOOHOOHOHHOOHOOOHHOHHOHOOOHHOHOHHOOHOOHOHHOOHOOHOOHOHHOOHOOHO 药理作用药理作用 可竞争性抑制可竞争性抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶 选择性高选择性高 能显著降低能

15、显著降低LDLLDL水平水平 并能提高血浆中并能提高血浆中HDLHDL水平水平 OOHHHHHOHOOHH 作用机制作用机制1 1，当，当HMG-CoAHMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性阻，使内源性胆固醇胆固醇不能合成不能合成 2 2，同时：细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性，同时：细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上细胞膜上LDLLDL受体数量增加和活性增强，大量受体数量增加和活性增强，大量LDLLDL被摄取从而使被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度蛋白浓度降低降低 3 3，因为肝细胞胆固醇减少，因为肝细胞胆固

16、醇减少 极低密度脂蛋白的合成及释放极低密度脂蛋白的合成及释放也相应也相应减少减少 发展方向发展方向 天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性良好，无天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应严重不良反应 化学结构复杂化学结构复杂 异构体多异构体多, , 合成不易合成不易 开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 HOHHOOHOO活性必需以乙基为好，也可为乙烯基可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置换侧链酸可以改变，仍保持活性甲基可以用-OH等替代，仍可保持活性 氟伐他汀氟伐他汀（钠盐）（钠盐） 氟伐他汀能直接抑

17、制肝氟伐他汀能直接抑制肝脏的脏的HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶 NOHOHOOHFHOHHOOHOO活性必需以乙基为好，也可为乙烯基可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置换侧链酸可以改变，仍保持活性甲基可以用-OH等替代，仍可保持活性对氟苯基取代的对氟苯基取代的吲哚环系统吲哚环系统他汀药物上市情况他汀药物上市情况-辛伐他汀辛伐他汀19911991年年 Merke, 美国上市美国上市20002000年年 全球销售额为全球销售额为52.852.8亿美元，较亿美元，较19991999年增年增长长17.517.5，是最畅销降血脂药，占他汀类，是最畅销降血脂药，占他汀类的的34.334.3药品市场的药品市场的No2No2: : 仅次于奥美拉唑仅次于奥美拉唑杭州默沙东制药于杭州默沙东制药于1997年引入中国年引入中国 商品名为商品名为舒降之舒降之他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良