海南大学药物合成烃化反应PPT学习教案

1、会计学1海南大学药物合成烃化反应海南大学药物合成烃化反应 年轻是我们唯一拥有权利去编织梦想的时光年轻是我们唯一拥有权利去编织梦想的时光 第1页/共61页烃基：烃基： 饱和饱和 、不饱和不饱和 、 脂肪脂肪 、芳香芳香 第2页/共61页C-OH（醇或酚羟基）（醇或酚羟基） 变为变为-OR醚醚C-NH (NH3) 变为伯、仲、叔胺变为伯、仲、叔胺CH C-C第3页/共61页SN1 SN2 亲电取代亲电取代第4页/共61页卤代烷卤代烷 ： RX 最常用最常用硫酸酯、硫酸酯、 磺酸酯磺酸酯 醇醇 烯烃烯烃 环氧烷：发生羟乙基化环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂SOOHO

2、OHSOOROORSOOArORO第5页/共61页 丁卡因药效为普鲁卡因的丁卡因药效为普鲁卡因的10倍倍C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因第6页/共61页第7页/共61页第8页/共61页ROH+B+R XR-O-R+HROROROH+R XR-O-R+HXB第9页/共61页l反应机理：反应机理：SN1R-XRX慢+决定反应速率R + ROHR-O-R快R-O-R+ HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、按SN1历程第10页/共61页反应机理：反应机理：SN2ROCXRHHRO+R-CH2-XR

3、O-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻2第11页/共61页影响因素影响因素 a RX的影响的影响 RIRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（ 卤素的电负性）当 X相 同 时ii）卤 代 丙 烯 , 卤 苄 卤 代 烷 卤 芳 烃 ArXClNO2O EtNO2+EtOHNaOH非 那 西 丁 中 间 体当 卤 代 烃 为 叔 卤 代 烃 时 ， 不 能 在 强 碱 下 反 应 ，易 消 除 HX， 可 在 中 性 或 弱 碱 性 下 反 应 。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B第12页/共61页影响因素影响因素 b 醇的影响醇的影响CH3ONa+

4、ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEtOTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CH3OCH2CH2OH +EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2OCH2Ph苯第13页/共61页影响因素影响因素 c 催化剂催化剂 d 溶剂影响溶剂影响醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯 胺（DMA）、非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xyl

5、ene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂： ROX有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂第14页/共61页l副反应副反应 a a 消除反应消除反应 CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+H3CCOCH3C2H5H3CABB: (CH3)3COH + C2H5X欲制备：A: (CH3)3CX+C2H5OHCHOCH2CH2NCH3CH3PhPhABCH-BrPhPhHOCH2CH2NCH3CH3+AXy1产 物CHPhPh+OHBXy1产 物欲制备：ClCH2CH2N(CH3)2第15页/共61页l副反应副反应 a a 消除反应

6、消除反应 CH OC2H5H3CBAC6H5CCH3+ C2H5OHA:H消旋体欲制备CH OHCH3+ C2H5BrB:活性强第16页/共61页(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO 很 好 的 离 去 基 团SOOOROR1 2CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制 备 方 法 :2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+,：O第17页/共61页注意事项： 磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染Me2SO4 bp 188 (C2H5)2SO4 96/15mmHg

7、 pH=89 遇酸或碱会分解 收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高ROH +(CH3)2SO4NaOH 滴加ROH + NaOH(CH3)2SO4滴 加硫酸酯活性高于磺酸酯防 止 水 解例CH2OHCHOCH2OCH3CH3CH2OC18H27CHOCH2OCH3CH3甘油 +丙酮TsOC18H27/KOHTolEtOH/HClCH2OC18H27CHOHCH2OH第18页/共61页CHHCRHOROHROCH2CH2OH+CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONaaabRCH-CH2OH+第19页/共61页R-CH-CH2OR-CH-CHORORCH

8、CH2ORORORCHCH2OROH+ROROH 第20页/共61页Ph-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+ CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref 5href 5h25%OOHOCH3CH3OH/H+80%Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%第21页/共61页 环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品H2CCH2OnSnCl4H2O少量HO(CH2CH2O)nHH2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH

9、聚乙二醇烷基苯醚OCH2OCOC17H33OHHOHOOHm(OH2CH2C)OO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHCH2OCOC17H33OKOHH2O第22页/共61页R-OH + CH2=CH-R烯 烃 反 位 的 R为 吸 电 子 基醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。 CO-CN-COOR-COOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH +ONaOHOH3CC3H7OCHC

10、H2-CH45%CH3+CH2=CHCNNaOCH390 1hCH3OCH2CH2CNOHHOCH2=CHCNZnCl2OCH2CH2CNHOOHOO-CN-COOH环 合H+水 解吸电子基：吸电子基：第23页/共61页醇：醇：通常加酸作为催化剂，如通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体气体ClCHCNC2H5n-C4H9OH/H2SO4甲苯 回 流COHOCH2CH2CHCH2OHTsOHOHOOH88%ClCCC2H5OC4H9CNCF3SO2OR-SO3RR3OBF4用 来 烃 化 位 阻 醇第24页/共61页OHCONH2EtBr/NaOHOEtCONH2

11、HOOH+CH2=CH-CNHOOCH2CH2CN(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4两个烃基只有一个烃基反应OHH3COCHOMe2SO4NaOHH3COMeOCHO第25页/共61页OH+Et2OH2CNNOCH3OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2mol CH2N2过 量 CH2N2第26页/共61页N C NPhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100第27页/共61页OOHOHOOHOOHOH3COOCH32CH2N2RTCOOMeOHOCH3OHCOOMeOHOHOHCH3ICOOMeOHOCH2PhOH氯苄保护羟基PhCH2Cl/K

12、2CO3分 子 内 氢 键 在 较 温 和 条 件 下 不 易 被 破 坏第28页/共61页与卤代烃反应机理：与卤代烃反应机理：RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2+NH4XNH3RX+RNH2R2NH2XR2NH+NH4XNH3RX+R2NHR3NHXR3N+NH4XNH3RX+R3NR4NX第29页/共61页影响因素：影响因素：Cl+2NH3NH2NH4Cl+理论上 1:2 (实际1:56)a) 物料配比b) 溶剂水 醇 苯 甲 苯 环 己 烷 DMFNH4Cl NH4NO3 NH4AcR相 同 时 RIRBrRClRF一般RBr、 RCl加 入 RI发 生 分 子 的 卤 素 置 换

13、c)RX第30页/共61页NH3(过量)+RXRNH2 CCOHOHOOCCNHNHOONH3+OOONHOOKOHN-KOON-ROORXNH2NH2 H2OHCl H2O+RNH2+RNH2封 管加 热NONHRNH第31页/共61页CCOONCH2CH2NCCOOCCOONR+BrCH2CH2BrHCl H2OH2NCH2CH2NH2第32页/共61页(CF3SO2)2O+PhCH2NH2CH2Cl2NaOHn-C7H15PhCH2NSO2CF3C7H15-nNaH/DMF100 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF 3hTEA三乙胺n-C7H15NH2PhCH2NHSO

14、2CF3第33页/共61页NNNNNNNN+ RX环 六 亚 甲 基 四 胺 （ 乌 洛 托 品 ）RX氯 霉 素 中 间 体 的 合 成 书 上 72页第34页/共61页 R-CH RONH3CONH3HRRCOHNH2HRRC=NHRHRR-CH-NH2HRHR-CH-NH2HRH2-H2O第35页/共61页RCH=NH+RCHNH2R-C-NHCH3RNH2(RCH3)2NH+NH2H2(RCH3)3N+NH3H2(RCH3)2NH+RCH=NH(RCH3)2NCH-RNH2 Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl金 属 复 氢 化 合 物 LiAlH4 NaBH4HC

15、OOH常 用H2/Ni第36页/共61页NH3+PhCHOH2/Raney NiPhCH2NH2+(PhCH2)2NHC2H5OHCOCH3+NH3HCOOHC-CH3NH2第37页/共61页H3CH3CCHINH3+H3CH3CCH2NHNH3+ 2CHOMeCH2CH2MeNH+CH2NH2MeH2/R NiMe85%4%第38页/共61页(n-Pr)2NH+H2C=CHCN(n-Pr)2NHCH2CH2CNNH2+n-BuBrLiN-Br-n2+LiBrNHCONH2HCHO/CH3OHNi/H2NCH3COH2N第39页/共61页RX+ArHAlCl3Ar-R第40页/共61页C+ 离

16、子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进攻CCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3C+ AlCl4HCH(CH3)2AlCl4C(CH3)3+HX+AlCl3第41页/共61页第42页/共61页可被 烃 化OCH3NO2因为NH2+AlCl3NH2 AlCl3第43页/共61页a 活 性 顺 序 AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2 HFH2SO4H3PO4根 据 RX种 类 ,ArH结 构 ,选 择 Cat用 量如 PhCH2Cl,ZnCl2少 量 ;CH3X、 AlCl3用 量 大 5-10%b 最 常 用 ,但 并 不 是 万 能 的 ,

17、不 能 用 于 Ph-OH烃 化ArOH+AlCl3+HClArOAlCl2c 烯 烃 和 醇 的 烃 化 剂 ,一 般 用 酸 (质 子 酸 )作 催 化 剂RCH2OHH+-H2OCH2=CH-CH3CH3CHCH3H+RCH2OH2R-CH2第44页/共61页a 当芳烃为 液体时,可过量作为 溶剂,如苯b 非极性 溶剂：CS2,CCl4,四氯乙烷等c 中等级性溶剂二氯乙烷，四氯乙烷等d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂第45页/共61页CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6 5h35 5h3:22:3第46页/共61页H3CC H3C H3C H3C

18、 H3H3CC H3C l/A lCl30C H3Cl/A lC l3100重 排第47页/共61页CH3Cl/AlCl36O+CHCH COOHAlCl380 2h+NaOHAlCl33EtOHCCl4CH2CH2OHCH=CH2KOH 140CHCH2COOHC-ClC-OH第48页/共61页1 活泼亚甲基化合物的C-烃化H2CXYX, Y为 吸电 子 基吸 电 子能 力 ：-NO2 -CR RSO2- - CN -COOR PhOCH2COOEtCOOEtCHCCOOOEtOEtHCCCOOOEtOOEtR-HCCCOOOEtOEtB+ BHR-X 反应机理：第49页/共61页影响因素：

19、影响因素： （1 1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯或金属钠，生成烯醇盐再烃化醇盐再烃化t-BuOK i-PrONa EtONa CH3ONa碱性：第50页/共61页RX：B：H2CCOOEtCOOEt=1： 1： 1 蒸 出 生 成 醇 ， 再 加 入第51页/共61页HCC

20、OOEtCOOEtHCCOOEtCOOEt+BrPh2CCOOEtCOOEtOEtEtOCOEtOPh2CCOOEt+RONa+RXROR +NaX第52页/共61页-COCHR-COCXY活性小 于活 泼亚甲基化合物(1)反应式反应式-COCH-COC-COCRB：R-X(2)机理机理B：-COCH-COC-COC-COCRR-X+ HX(3)影响因素影响因素碱 : 三 苯 甲 基 钠 (锂 )Ph3CNa, 丁 基 锂 NaH、 NaNH2二 异 丙 基 氨 基 锂 (i-Pr)2NLi环 己 基 异 丙 基 氨 基 锂NLi(i-Pr)2第53页/共61页a RXb 羰基化合物羰基化合物 i 醛的醛的-C烃化少见，易发生烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可缩合反应，但可采用烯胺法采用烯胺法 ii ii 酯的酯的-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩缩合副反应合副反应 iii iii 不对称酮的不对称酮的-烃化烃化第54页/共61页R2CHCCH2ROCHRR2CHCOCHRRB：RXOLiR2CH=CCH3ROR2-CCCH2ROR RXR2CHCABB：B为动力学控制产物为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取动力学取决于碱夺取H速度，碱中速度，碱中H位阻小位阻小 原因：碱