细胞凋亡与心力衰竭.doc

1、细胞凋亡与心力衰竭 摘要：细胞凋亡作为细胞死亡的一种形式，最近研究表明其与心力衰竭(HF)发生发展存在联系。本文通过介绍细胞凋亡的概念、通路、调控，细胞凋亡在诱发心力衰竭、导致心脏重塑、促进心衰发展过程中的作用，及通过抑制心肌细胞凋亡治疗心衰，简要阐明了细胞凋亡与心衰的关系。 关键词：细胞凋亡；心力衰竭；心室重构；治疗 1 细胞凋亡 1.1 凋亡的概念与特点 细胞凋亡是由基因控制的细胞主动死亡过程，所以又被称为程序性细胞死亡 (programmed cell death，PCD)，其形态特征为染色质固缩边集、DNA 片段化、胞质浓缩、胞膜皱缩并发泡形成凋亡小体，生化上表现为DNA 梯形条带1。

2、 1.2 凋亡的通路 凋亡主要由两条死亡通路介导2：一条是死亡受体通路(外部通路)；另一条是线粒体通路，即内部通路，包括线粒体和内质网(ER)。 1.2.1 外部通路 在外部通路3中，死亡配体如Fas-L 和受体结合后，与Fas 相关的死亡区域蛋白(FADD)相互反应，然后再与促凋亡蛋白酶8(procaspase-8)结合形成死亡诱导信号复合体(DISC)，此复合体的procaspase-8形成二聚体而激活，随后分开并激活procaspase-3而启动凋亡发生。 1.2.2 内部通路 内部通路4是由大量细胞外和细胞内刺激所转导，包括细胞因子、毒素、辐射、缺氧、氧化应急、缺血再灌注以及DNA 损

3、伤等。这些刺激通过BH3 和Bax 使线粒体膜间的细胞色素 C释放至细胞质中，并与凋亡蛋白酶激活因子 1(Apaf-1 )及dATP 结合并促使procaspase-9 激活，后者激活下游caspase-3 而启动凋亡发生。 1.3 凋亡的调控 1.3.1 肿瘤坏死因子家族与凋亡调控 肿瘤坏死因子通过激活caspase 蛋白酶、丝裂原活化蛋白激酶等途径，实现其细胞毒性、抗病毒、免疫调节及转录调节等多种生物学活性。 1.3.2 Bcl-2 家族蛋白与凋亡调控 目前已知Bcl-2 基因有10 余种，包括抑制凋亡基因或促进凋亡基因。促凋亡和抗凋亡蛋白在Bc1-2 家族中共存，提示二者的相对浓度是凋亡

4、调控中的“变阻器”5 。Bc1-2 蛋白和Bax 蛋白均属于Bc1-2 家族，前者是抗凋亡蛋白，后者是促凋亡蛋白，二者蛋白水平的高低与凋亡调控直接相关。Bcl-2 和Bax 各自可形成同源二聚体，也可相互结合形成异源二聚体。Bcl-2 与Bax 所形成的异源二聚体中二者的比例决定细胞到底该向存活还是死亡的方向发展6。 1.3.3 Ca2+与凋亡调控 He等7 发现，Ca2+能结合线粒体通透性转运孔道上的金属结合位点，开放线粒体通透性转运孔道，从而诱导渗透压的改变、ATP 的耗竭和线粒体的皱缩，细胞色素C释放，活化caspase-9 和caspase-3，而诱发细胞凋亡。 1.3.4 p53 与

5、凋亡调控 p53 基因作为一种转录因子能促进或抑制很多与细胞周期及凋亡相关基因的表达(如p21 和Bax 等) ，因此p53 可通过调节凋亡通路中多个关键因子调控凋亡。有研究表明，p53对死亡受体通路和线粒体通路均有重要作用8,9 。 2 细胞凋亡与心力衰竭 心肌细胞凋亡，是使心肌收缩性能下降的因素之一，它可从多个环节作用于心衰。因此，细胞凋亡的研究有助于治疗、预防心衰。 2.1 细胞凋亡是心衰前兆 患心肌梗死的人群中，有近30%发展为心衰。心梗动物模型显示，大多数心肌细胞死亡都以凋亡为形式10 。诱发心肌细胞凋亡的原因已证实的有：压力负荷导致的机械压力、炎症反应、急性心肌缺血、缺血再灌注、氧

6、自由基、细胞内钙离子超负荷、AngII、ALD、ET 等神经内分泌激素，及TNF、干扰素 、IL-1、表皮生长因子、转化生长因子-1 等细胞因子11。 一方面，细胞凋亡可能是促使由代偿期向失代偿期转化的一个因素12-14 。心梗后，在梗死区域由于缺血或缺血再灌注可造成细胞凋亡，而在非缺血区域由于受体或神经内分泌作用亦存在细胞凋亡。心梗后的细胞凋亡，不但使心肌功能进一步丧失，而且加重左室重塑，造成血流动力学的恶化并导致的临床症状出现， 最终导致严重的心力衰竭。 另一方面，心衰的严重程度与心肌细胞凋亡的程度呈正相关。超声心动和血流动力学参数显示了心衰的严重程度和细胞凋亡易感性之间的紧密联系。最新的

7、一项研究提示早期死亡的患者（3 年内）比存活时间长的患者（7 年以上）凋亡心肌细胞数目明显增多15。 由此可见，细胞凋亡和它的触发机制在疾病早期非常活跃, 且在由轻度进展为中重度心衰时起着举足轻重的作用16。 2.2 细胞凋亡在心衰发生发展过程中的作用 2.2.1 心梗后细胞凋亡与心脏重塑 大范围的心肌梗死会引起以心室扩张和心功能减退为特征的心室重塑17-19，最终导致严重的慢性心力衰竭。其他因素，包括晚期心肌细胞的死亡或增生，心肌纤维化，以及各种细胞因子的表达等也与心衰的发展相关20 。非梗死区代偿性的功能亢进会导致心肌的肥大，而心脏的重塑会使急性心梗的发展变得更为复杂。细胞的坏死是心脏重塑

8、早期细胞丢失的重要途径，细胞凋亡则在各个阶段都扮演了重要的角色。早期梗死区的膨胀、扩张和凸出是以急性的细胞坏死为基础的，而持续性的心腔扩张则是在急性心梗后的数月才会发生。此时肌细胞的丢失则要归结于细胞凋亡和不正常的胶原翻折，且纤维化和炎症也会出现。人类尸检研究和动物实验研究都分别表明，急性心梗后的数月时间内梗死灶的周围以及较远区域的心肌细胞的凋亡率会持续性的增高22。梗死灶周围区域细胞的不断丢失与梗死的室壁的持续变薄，心脏的扩大以及心衰症状的出现密切相关。 2.2.2 细胞凋亡促进心衰的发展 心肌细胞凋亡成为代偿性心肌肥厚转向心力衰竭的关键因素23，缺血性心肌病发生凋亡是心肌适应缺血的一种机制

9、。更多学者认为，发生HF时至少部分是心肌细胞进行性丧失的结果，而凋亡是心肌细胞丧失的原因之一24。 HF时，心肌收缩功能的异常常伴多种代谢失调。体外实验证明，心衰时升高的一系列神经内分泌物质如心房肽、去甲肾上腺素、血管紧张素II、-肿瘤坏死因子等均有诱导心肌细胞凋亡的作用。心肌细胞数量的减少，可使心肌收缩力下降，可能会导致慢性心衰的发生，并使存活的心肌细胞的负荷加重，而使慢性心衰进行性恶化。由此对心衰发生的病生理机制提出假说：即活性心肌细胞的持续性缺失可能是进行性心衰的重要机制之一11 。 3 细胞凋亡与心衰治疗 缺血再灌注、后负荷增加引起的心肌肥厚和心肌梗死后的心肌重构，均与心肌细胞凋亡有关

10、。目前对这些疾病的有效治疗已经起到抑制凋亡作用，如慢性心衰和缺血性心脏病病人的阻滞剂的有效使用抵消了高儿茶酚胺的促凋亡作用；卡维地洛抑制缺血再灌注引起的心肌细胞凋亡；血管紧张素转化酶抑制药却也可保护心脏，抑制血管紧张素II 引起的凋亡。鉴于心肌细胞凋亡是HF 发生和发展的一个重要的病理、生理基础，因此阻断心肌细胞凋亡的信号转导通路将有助于阻遏凋亡的发生。如利用细胞因子， Lee 等25证实IGF-1 能显著改善心排血量、左室舒张末压力、肺毛细血管楔压等血流动力学指标，减少左室心肌细胞凋亡指数。DeMoissac 等26研究发现利用凋亡通路抑制剂caspase 抑制剂(Ac-Yrad-Cho)预

11、处理心肌细胞，能降低低氧状态下 心肌细胞的caspase-3 活性，减少细胞色素C 释放及细胞凋亡。同样，Yue 等27 报道，心肌细胞缺血再灌注后细胞内MAPK、EPK、P38 和TNK2 活性增加同时出现细胞凋亡。应用其抑制剂可减少缺血再灌注产生的心肌细胞凋亡。如基因治疗，Yuan和 Zender等28,29分别针对凋亡诱导因子和半胱氨酸蛋白酶设计了siRVA，成功地抑制了靶基因的表达，抑制了凋亡的发生。 4 总结与展望 随着研究的不断深入，可以肯定细胞凋亡在在心力衰竭的进展过程中起重要的作用。了解心肌细胞凋亡的分子基础，阻断凋亡的信号途径，增强细胞抵御凋亡能力，从而减少心肌细胞的缺失，减

12、慢心力衰竭的进程，已经成为新的治疗心衰的途径。然而，对心肌细胞凋亡的干预研究还有许多问题有待解决，因此应进一步研究细胞凋亡的分子机制，阐明刺激凋亡的信号通路及信号与细胞凋亡之间的耦联环节，找出有效的抗心肌细胞凋亡的方法。 参考文献： 1胡厚祥,陈光辉.心力衰竭时心肌细胞凋亡的研究进展. 国外医学心血管疾病分册, 1998, 25(1): 10-12. 2 Foo RS, Mani KM, itsis RN. Death begets failure in the heart. J Clin Invest, 2005, 115(3): 565-571. 3Danial NN, Korsmeyer

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