第二十八章抗心绞痛药

1、 概述概述 心绞痛病理生理基础与治疗对策心绞痛病理生理基础与治疗对策一、心绞痛一、心绞痛心肌急剧的暂时缺血、缺氧引起。心肌急剧的暂时缺血、缺氧引起。 原因原因: : 冠脉粥样硬化冠脉粥样硬化 冠脉痉挛冠脉痉挛二、冠脉循环特点二、冠脉循环特点 1. 1. 冠状动脉以垂直于心脏表面的方向穿入心冠状动脉以垂直于心脏表面的方向穿入心 脏，在心肌收缩时受到压迫。脏，在心肌收缩时受到压迫。2.2.易发生心内膜下缺血易发生心内膜下缺血 在心内膜下层分支成网在心内膜下层分支成网 收缩时收缩时强烈压迫强烈压迫冠脉血流急剧冠脉血流急剧 舒张时舒张时血管压力血管压力血流急剧血流急剧 收缩期供血少收缩期供血少1/41

2、/4 舒张期供血多舒张期供血多3/43/4 心率加快心率加快由于心动周期的缩短主要是心室舒张期由于心动周期的缩短主要是心室舒张期缩短缩短故冠脉血流量故冠脉血流量三、决定心肌耗氧量因素三、决定心肌耗氧量因素 1.1.室壁张力：室壁张力：T=PR T=PR 张力张力(T)(T)与心室腔内压力与心室腔内压力(P)(P)和心室半径和心室半径(R)(R)成正比。成正比。 2.2.每分钟射血时间：心率每分钟射血时间：心率每博射血时间每博射血时间 TTI (TTI (张力时间指数张力时间指数) )每分射血时间每分射血时间左室内压左室内压 射血时间越久，耗氧越多射血时间越久，耗氧越多 3. 3.心肌收缩力和收

3、缩速度心肌收缩力和收缩速度 4. 4.三项乘积：收缩压三项乘积：收缩压心率心率左室射血时间左室射血时间 四、冠脉流量调节四、冠脉流量调节 取决于冠脉阻力、灌注压、侧枝循环舒张取决于冠脉阻力、灌注压、侧枝循环舒张时间。时间。 心肌耗氧量心肌耗氧量局部氧分压局部氧分压释放各种释放各种化学物质，如腺苷、前列腺素、缓激肽等化学物质，如腺苷、前列腺素、缓激肽等局部血管扩张局部血管扩张局部血流量局部血流量血流冲血流冲走化学物质走化学物质血管收缩血管收缩 五、临床心绞痛分型五、临床心绞痛分型 1.1.劳累性心绞痛劳累性心绞痛劳累、激动诱发，心率劳累、激动诱发，心率, 收缩力收缩力, , 心肌缺心肌缺O O2

4、 2最常见，休息或舌下含硝酯甘最常见，休息或舌下含硝酯甘油后迅速消失，油后迅速消失， 分为稳定型心绞痛、初发型心绞痛、恶化型心绞痛。分为稳定型心绞痛、初发型心绞痛、恶化型心绞痛。 2.2.自发性心绞痛自发性心绞痛发作与心肌耗氧无明显关系，休息、发作与心肌耗氧无明显关系，休息、夜间发作。不易被硝酸甘油缓解，分为卧位型、变异夜间发作。不易被硝酸甘油缓解，分为卧位型、变异型、中间综合征、梗死后心绞痛。型、中间综合征、梗死后心绞痛。 3.3.混合性心绞痛混合性心绞痛心肌需氧量增加或无明显增加时都心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。可能发生。六、抗心绞痛药作用原理（治疗对策）六、抗心绞痛药作用原理（

5、治疗对策） 1.1.减少心肌耗氧减少心肌耗氧前负荷前负荷, , 后负荷后负荷, , 室壁张力室壁张力, , 心率心率, , 收缩力收缩力, , 作功作功如硝酸酯类、如硝酸酯类、-阻断剂、钙通道阻滞药阻断剂、钙通道阻滞药 2.2.增加心肌供血增加心肌供血扩张冠脉、解除痉挛、促扩张冠脉、解除痉挛、促 进侧枝循环。如硝酸酯类进侧枝循环。如硝酸酯类 3.3.改善心肌代谢改善心肌代谢如如-阻断剂、阻断剂、GIKGIK 4.4.抗血小板、抗血栓形成抗血小板、抗血栓形成1.1.硝酸酯类硝酸酯类2.2.受体阻断药受体阻断药3.3.钙通道阻滞药钙通道阻滞药4.4.其他其他一、硝酸酯类一、硝酸酯类分子中分子中-O

6、-NO-O-NO2 2是发挥疗效的关键结构。包括：硝酸是发挥疗效的关键结构。包括：硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨醇酯（消心甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨醇酯（消心痛）。痛）。 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerinnitroglycerin）18671867年年 优点：高效、速效、经济、方便优点：高效、速效、经济、方便药理作用药理作用1.1.松弛血管平滑肌，降低心肌耗氧量。松弛血管平滑肌，降低心肌耗氧量。 机制：机制：1 1）产生）产生NONO激活鸟苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶cGMPcGMP肌球蛋白轻肌球蛋白轻链去磷酸化链去磷酸化血管舒张。血管舒张。2 2）CGRP ,CGRP

7、 ,激活平滑肌细胞激活平滑肌细胞K KATPATP，使细胞超极化，使细胞超极化， 血管舒张。血管舒张。小扩张小扩张前负荷前负荷 回心血量回心血量心室容积心室容积室壁张力室壁张力耗氧耗氧 小扩张小扩张后负荷后负荷 射血阻抗射血阻抗左心室压力左心室压力后负荷后负荷耗氧耗氧 不利方面：血压下降，反射性心率不利方面：血压下降，反射性心率 收缩力收缩力耗氧耗氧2.2.扩张冠脉，增加缺血区血流量。扩张冠脉，增加缺血区血流量。缺血区血管已代偿扩张（不敏感）缺血区血管已代偿扩张（不敏感）非缺血区血管阻力非缺血区血管阻力（敏感）（敏感）收缩收缩 血液经侧枝循环流向缺血区。血液经侧枝循环流向缺血区。室壁张力室壁张

8、力，LVEDPLVEDP心内膜下供血改善，心内膜下供血改善，使血液从心外膜区域流向心内膜下缺血区。使血液从心外膜区域流向心内膜下缺血区。3.保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤。保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤。 释放释放NONO：1 1）PGIPGI2 2、CGRPCGRP, ,保护心肌，改善重构保护心肌，改善重构 。2 2）抑制血小板聚集、黏附。）抑制血小板聚集、黏附。3) 3) 减轻心肌缺血引起的并发症。减轻心肌缺血引起的并发症。 体内过程体内过程 舌下含服舌下含服生物利用度生物利用度80%, 1-280%, 1-2起效，起效，维持维持20-3020-30 皮肤吸收皮肤吸收免第一关卡效应免第一关

9、卡效应 口服口服小量无效，生物利用度小量无效，生物利用度8%8% 长效：消心痛长效：消心痛, , 维持维持45-60(45-60(舌下舌下) )临床应用临床应用1.1.缓解心绞痛缓解心绞痛2.2.治疗急性心肌梗死治疗急性心肌梗死前负荷前负荷肺充血肺充血耗氧耗氧缩小梗缩小梗 塞范围塞范围抗血小板聚集和粘附抗血小板聚集和粘附 3.CHF3.CHF4.4.肺高压（充血性心衰时）肺高压（充血性心衰时）不良反应不良反应 1.1.血管舒张反应血管舒张反应扩血管、面部潮红，心率扩血管、面部潮红，心率、博动性头痛、博动性头痛2.2.高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症3.3.耐受性耐受性机理：机理：硝酸酯受体中巯

10、基被还原成双硫键，使受体对硝酸酯受体中巯基被还原成双硫键，使受体对药物的亲和力药物的亲和力 克服：克服：1 1）间歇给药）间歇给药 2 2）补充含巯基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸）补充含巯基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸二、二、受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔美托洛尔、醋丁洛尔美托洛尔、醋丁洛尔心绞痛发作次数心绞痛发作次数，心电图改善，心电图改善，BPBP药理作用药理作用1.1.降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。(-)(-)心率心率,收缩力收缩力 2.2.改善心肌缺血区供血。改善心肌缺血区供血。 非缺血区心肌的血管阻力非缺血区心肌的血管阻力 缺血区血管阻

11、力缺血区血管阻力 - - 血流流向缺血区血流流向缺血区 心率心率舒张期延长舒张期延长血流从心外流入内膜。血流从心外流入内膜。增加侧支循环，从而增加缺血区血液灌注量。增加侧支循环，从而增加缺血区血液灌注量。 3.3.改善心肌代谢。改善心肌代谢。(-)(-)1 1，抑制脂肪水解酶，抑制脂肪水解酶，FAAFAA；脂肪分解；脂肪分解改善缺血区对改善缺血区对GsGs的摄取，维持心肌细胞能量供的摄取，维持心肌细胞能量供应。应。促进氧在组织中与血红蛋白分离促进氧在组织中与血红蛋白分离供氧供氧 临床应用临床应用 1.1.治疗心绞痛治疗心绞痛 冠脉痉挛的变异型不用冠脉痉挛的变异型不用 (-) (-)受体，受体，

12、受受体占优势致冠脉收缩体占优势致冠脉收缩 阿替洛尔、美托洛尔，阿替洛尔、美托洛尔，(-)(-)1 1受体，适用于受体，适用于稳定型心绞痛稳定型心绞痛 2.2.治疗治疗AMIAMI但有抑制心脏泵血功能的作用但有抑制心脏泵血功能的作用3.BP,3.BP,抗心律失常，适合于有高血压的患者抗心律失常，适合于有高血压的患者 但禁用于血脂异常，影响血脂代谢但禁用于血脂异常，影响血脂代谢 4. 合用硝酸酯类合用硝酸酯类 心收缩力心收缩力 心室容积心室容积 射血时间射血时间 心率心率硝酸酯类硝酸酯类 普萘洛尔普萘洛尔 互为对抗弥补，使耗氧互为对抗弥补，使耗氧不良反应不良反应 疲劳、抑郁；诱发心衰疲劳、抑郁；诱

13、发心衰 心率心率心动过缓；传导阻滞；低血压；心动过缓；传导阻滞；低血压； 支气管收缩支气管收缩肺换气量肺换气量哮喘忌用哮喘忌用久用久用受体数量受体数量（向上调节）（向上调节）内源性儿茶酚胺反应内源性儿茶酚胺反应 突然停药突然停药 诱发诱发AMIAMI或心绞痛或心绞痛 三、钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药 硝苯地平硝苯地平nifedipine、 维拉帕米维拉帕米verapamil、地尔硫卓地尔硫卓Diltiazem、普尼拉明、普尼拉明prenylamine氨氯地平氨氯地平amlodipine 依拉地平依拉地平Isradipine药理作用药理作用1.1.降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。阻断电压依赖性钙

14、通道阻断电压依赖性钙通道, , 细胞内细胞内CaCa2+2+心收缩力心收缩力心率心率耗氧耗氧血管平滑肌扩张，血管平滑肌扩张，BPBP负荷负荷耗氧耗氧 2.2.增加缺血区供血。增加缺血区供血。扩张冠脉扩张冠脉冠脉流量冠脉流量增加侧支循环，增加供血增加侧支循环，增加供血 3.3.保护缺血心肌细胞。保护缺血心肌细胞。细胞内细胞内CaCa2+ 2+ 超负荷超负荷线粒体含线粒体含CaCa2+2+过多过多妨碍妨碍ATPATP的产生的产生使细胞死亡使细胞死亡 4.4.抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。临床应用临床应用 1.1.治疗心绞痛治疗心绞痛硝苯地平硝苯地平变异型心绞痛首选变异型心绞痛首选，解除冠脉痉挛，解除冠脉痉挛维拉帕米维拉帕米稳定型心绞痛稳定型心绞痛地尔硫卓地尔硫卓变异型心绞痛，不稳定型和稳定型心变异型心绞痛，不稳定型和稳定型心绞痛都可应用，心率绞痛都可应用，心率2.AMI2.AMI促进侧支循环，缩小梗塞区促进侧支循环，缩小梗塞区钙通道阻滞药与钙通道阻滞药与受体合用：受体合用： 第二节第二节 其他抗心绞痛药物其他抗心绞痛药物ACEIACEI 卡维地洛：卡维地洛：carvedilolcarvedilol尼可地尔：尼可地尔：nicorandilnicorandil吗多明（吗多明（molsidomin