肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用ppt课件

1、14.217.523%15.622.544%26.532.924%1.01.3 33% 9.414.150%World2000=151 million2021=221 millionIncrease: 46%84.5132.357%v二十世纪二十世纪70年代年代胆囊收缩素胆囊收缩素CKKv1995年，年，Pories等等实施胃转流手术实施胃转流手术GBP治疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达治疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达80% Pories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.v“在糖代谢方面，胃肠道是重要调理器官在糖代谢方面，胃肠道是重要调理器官v吸收葡

2、萄糖入血吸收葡萄糖入血v分泌多种血糖调理激素分泌多种血糖调理激素 v 胆囊收缩素胆囊收缩素(cholecystokinin，CKK) v 抑胃多肽抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)v 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1 (glucagons-like peptide-1，GLP-1) v Ghrelinv 肽肽YYPYYv 。 维持血糖稳定维持血糖稳定 v由肠道由肠道L细胞分泌细胞分泌v具有多重效果具有多重效果v半衰期仅数分钟，在半衰期仅数分钟，在体内很快被二肽激肽体内很快被二肽激肽酶酶DPP-降解而降解而失活，并从肾脏去除失活，并从肾脏去除作用于作

3、用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌v促进胰岛素原合成促进胰岛素原合成v促进胰岛素基因表达促进胰岛素基因表达v促进胰岛素释放促进胰岛素释放v维护胰岛功能维护胰岛功能v诱导新生胰岛诱导新生胰岛细胞的生成细胞的生成v抑制抑制细胞凋亡细胞凋亡作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性v添加肝细胞和骨骼肌的糖原合成添加肝细胞和骨骼肌的糖原合成v添加脂肪合成添加脂肪合成v抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌v继发性，能够经过激活继发性，能够经过激活细胞上细

4、胞上GLP-1受体受体v减少食物摄入减少食物摄入v作用于作用于CNS，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核及小脑后肢束核及小脑后肢postrema区域神经元，产区域神经元，产生饱腹感生饱腹感v抑制胃排空抑制胃排空J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8. J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8. 作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽v由十二指肠和空肠的由十二指肠和空肠的K细胞分泌细胞分泌v

5、血液中血液中GIP浓度与饮食成份亲密相关浓度与饮食成份亲密相关v 葡萄糖葡萄糖v 脂肪脂肪v 氨基酸氨基酸v 高脂饮食会明显添加高脂饮食会明显添加GIP的分泌的分泌v过剩营养导致肥胖的关键激素之一过剩营养导致肥胖的关键激素之一GIP作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v与其七次跨膜的与其七次跨膜的G蛋白偶联受体相结合蛋白偶联受体相结合v调理脂肪细胞的分化成熟调理脂肪细胞的分化成熟v调控脂肪细胞的脂解及再酯化调控脂肪细胞的脂解及再酯化v添加脂蛋白酯酶添加脂蛋白酯酶LPL的合成、分泌及活性，的合成、分泌及活性，从而促进甘油三酯的储存从而促进甘油三酯的储存v促进

6、脂肪细胞对葡萄糖的摄取促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取v v 加速肥胖和胰岛素抵抗的构成加速肥胖和胰岛素抵抗的构成v 产生高胰岛素血症产生高胰岛素血症作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成动物实验动物实验GIP受体基因敲除鼠受体基因敲除鼠GIP受体拮抗剂受体拮抗剂减少小肠减少小肠K细胞细胞GIP分泌分泌 有效抑制脂肪合成、有效抑制脂肪合成、 控制肥胖、减少体重添加控制肥胖、减少体重添加作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v由由2828个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化后成为活性方式后成为活

7、性方式 v主要由胃底和近侧小肠分泌主要由胃底和近侧小肠分泌v目前独一知的具有外周活性的促食欲激素目前独一知的具有外周活性的促食欲激素v “ “饥饿激素饥饿激素作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v增进食欲增进食欲v添加下丘脑神经肽添加下丘脑神经肽Y YNPYNPY的表达，产生定时的表达，产生定时的饥饿感和进食愿望的饥饿感和进食愿望v抑制胰岛素分泌抑制胰岛素分泌v和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制v拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用减少外周糖的利用v抑制能

8、量耗费和脂肪分解抑制能量耗费和脂肪分解Karra E Cell. Endocrinol. doi:10.1016/j.mce.2021.06.010.作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v由由3636个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽v与与GLP-1GLP-1储存在肠道储存在肠道L L细胞内，餐后分泌入血细胞内，餐后分泌入血v远端肠道中远端肠道中PYYPYY浓度比近端高浓度比近端高, ,以结肠直肠中最以结肠直肠中最高。高。v存在存在PYY3-36PYY3-36和和PYY1-36PYY1-36两种方式两种方式v目前大多数研讨以为，在啮齿类、灵长类和人目前大

9、多数研讨以为，在啮齿类、灵长类和人类中类中PYY3-36PYY3-36有减少食欲的作用有减少食欲的作用作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v普通以为普通以为PYY3-36经过经过Y2受体发扬厌食作用受体发扬厌食作用v在在Y2受体基因敲除小鼠中输注受体基因敲除小鼠中输注PYY3-36不影响小鼠不影响小鼠食欲食欲v大鼠中大鼠中PYY3-36的厌食作用可被的厌食作用可被Y2受体拮抗剂所阻受体拮抗剂所阻断断v生理剂量的生理剂量的PYY3-36介导餐后饱食感介导餐后饱食感v超生理剂量的血浆超生理剂量的血浆PYY3-36程度本身可以引起恶心程度本身可以引起恶心及反胃等

10、不适觉得及反胃等不适觉得作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v肥胖人群中肥胖人群中PYY3-36程度降低，予程度降低，予PYY3-36后后,患者摄食量明显减少患者摄食量明显减少,提示肥胖患者并不存在提示肥胖患者并不存在PYY抵抗形状抵抗形状v长期外周给予长期外周给予PYY3-36治疗，啮齿类动物在摄治疗，啮齿类动物在摄食量和体重均有明显下降食量和体重均有明显下降v胰多肽胰多肽PP，pancreatic polypeptidev胰岛胰岛PP细胞生成细胞生成,在进餐后释放入血在进餐后释放入血v经过中枢作用减慢胃排空，减少摄食量经过中枢作用减慢胃排空，减少摄食量

11、v静注后静注后24小时内摄食量均有下降小时内摄食量均有下降v胃酸调理剂胃酸调理剂Oxyntomodulinv与与GLP-1相类似相类似,也是胰升血糖素原基因的产物也是胰升血糖素原基因的产物,进餐后释放入血进餐后释放入血v能够经过能够经过GLP-1受体发扬作用受体发扬作用v减少摄食，添加能量耗费减少摄食，添加能量耗费胆汁酸胆汁酸v胆汁酸,多功能信号分子, 它的多种受体v G蛋白偶连胆汁酸受体TGR5，v细胞核法尼酯衍生物x受体(FXR)，v 孕烷X受体 (PXR)，v 构造性雄烷受体(CAR) 在调理脂质、糖代 谢平衡和能量耗费中发扬协同作用v胆汁酸和受体及调控的信号途径曾经成为肥胖、2型糖尿病

12、治疗的新靶点。FXRvFXR主要表达于肝脏、小肠组织，在心脏和脂肪组织中也有一定表达v活化的FXR经过调理不同转录因子的转录活性，从而在脂类代谢、肝糖异生、糖原合成、胰岛素敏感性中发扬作用加强胰岛素合成和分泌：加强胰岛素合成和分泌：FXR-KLF11 (Kruppel like factors)信号途径有重要作用信号途径有重要作用F加强肝和胰腺摄取葡萄糖：添加加强肝和胰腺摄取葡萄糖：添加Akt的磷酸化作用和葡的磷酸化作用和葡萄糖转运蛋白萄糖转运蛋白GLUT2易位到胞膜易位到胞膜F抑制糖异生基因抑制糖异生基因FXR的作用的作用调理脂肪细胞的分化和功能调理脂肪细胞的分化和功能FFXR兴奋兴奋PPA

13、R信号通路信号通路FFXR抑制抑制Wnt /-catenin信号通路信号通路FXR的作用的作用TGR-5vTGR5主要表达在棕色脂肪组织和骨骼肌中v经过TGR5，胆汁酸可以刺激小肠中GLP-1的分泌，刺激棕色脂肪组织和骨骼肌中的能量耗费 促进肠内分泌细胞释放促进肠内分泌细胞释放GLP-1F与线粒体氧化磷酸化和随之与线粒体氧化磷酸化和随之ATP/ADP比值变化引起比值变化引起KATP/Cav通道开放和封锁有关通道开放和封锁有关FG蛋白偶连受体中的蛋白偶连受体中的GPR40，GPR119和和GPR120与与TGR5一同调理肠道一同调理肠道GLP-1释放释放TGR-5的作用的作用 促进棕色脂肪和肌肉

14、中的能量耗费促进棕色脂肪和肌肉中的能量耗费F依赖胆汁酸依赖胆汁酸-TGR5-cAMP-2型脱碘酸酶型脱碘酸酶D2的信号转的信号转导通路导通路F胆汁酸成为联络进食与能量代谢的重要信号胆汁酸成为联络进食与能量代谢的重要信号TGR-5的作用的作用肠道菌群失调肠道菌群失调v肠道栖息着大约1014数量级的微生物，主要由细菌组成，菌株种类有40000种以上，其中大部分不可培育v数量庞大的肠道菌群和宿主构成一个超级生物体，相互作用，生态共享，影响着人体的生理代谢，并为宿主提供不具备的酶和生化代谢通路v肠道菌群失调与宿主消化、营养、代谢、免疫防御等方面亲密相关 外科治疗外科治疗 内科治疗内科治疗 限制型 吸收

15、 不良型 胃转流术、胆胰分流术、 十二指肠转位术等 Mutch DM,Fuhrmann.PLoS One,2021,4(11):e7905.vFerchakFerchak等：前瞻性对照研讨，合并肥胖症的等：前瞻性对照研讨，合并肥胖症的2 2型糖尿型糖尿病患者进展胃转流术后，不需求降糖药物并能长期坚病患者进展胃转流术后，不需求降糖药物并能长期坚持血糖正常的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关持血糖正常的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关的并发症发生率和病死率大大降低的并发症发生率和病死率大大降低vDixonDixon等：随机对照研讨，手术组两年后平均等：随机对照研讨，手术组两年后平均BMIBMI下

16、降下降程度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组程度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组vLeeLee等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并2 2型糖尿病或型糖尿病或空腹血糖受损者术后空腹血糖受损者术后1 1年体重平均下降年体重平均下降32.1%32.1%，89%89%以以上的患者血糖恢复正常，且平稳坚持上的患者血糖恢复正常，且平稳坚持5 5年年v国内最早于国内最早于2004年展开此类课题研讨年展开此类课题研讨v2021年开展胃转流手术对伴有肥胖的年开展胃转流手术对伴有肥胖的2型糖尿病的型糖尿病的临床治疗临床治疗v目前全国已有万余例患者实施手术，糖尿病治愈目前全国已有万余例患者实施

17、手术，糖尿病治愈率达率达92.6% 以上以上v前肠假说前肠假说Rubino等：由于消化途径的改动，等：由于消化途径的改动，减少了食物对十二指肠和近端空肠上皮细胞的刺减少了食物对十二指肠和近端空肠上皮细胞的刺激，使得激，使得“胰岛素抵抗因子如胰岛素抵抗因子如GIP等的释放减等的释放减少，从而降低其刺激胰岛细胞分泌过量胰岛素的少，从而降低其刺激胰岛细胞分泌过量胰岛素的功能，减轻胰岛素抵抗。功能，减轻胰岛素抵抗。v后肠假说后肠假说Cummings等：未经充分消化吸收等：未经充分消化吸收的食物提早到达末端回肠，刺激的食物提早到达末端回肠，刺激L细胞分泌细胞分泌GLP-1和和PYY，从而抑制食欲、胃排空

18、和胃肠蠕动，降，从而抑制食欲、胃排空和胃肠蠕动，降低血糖低血糖Efthimia Karra.Trends in Endocrinology and Metabolism,2021,21:337344餐后GLP-1 程度均OBES SURG 202119：217-229vGLP-1类似物类似物vGLP-1受体激动剂受体激动剂vDPP-抑制剂等抑制剂等v 针对激素不同作用，开发新型药物针对激素不同作用，开发新型药物vGLP-1 受体激动剂，受体激动剂，DPP-IV抑制剂抑制剂vGIP：阻断或减弱其生物活性，干扰：阻断或减弱其生物活性，干扰GIP/GIPR信号信号 通路通路vGhrelin：抑制分泌

19、，降低食欲：抑制分泌，降低食欲vPYY：添加剂量程度：添加剂量程度v胰多肽：长效食欲抑制剂胰多肽：长效食欲抑制剂v胃酸调理剂：减少摄食添加能耗，其多肽类似胃酸调理剂：减少摄食添加能耗，其多肽类似物能够在肥胖治疗领域更有前景物能够在肥胖治疗领域更有前景胃电刺激胃电刺激F胃电刺激能有效地减少食物摄入和减轻体重，改善血胃电刺激能有效地减少食物摄入和减轻体重，改善血糖糖F长脉冲电刺激、短脉冲电刺激及串脉冲电刺激。长脉长脉冲电刺激、短脉冲电刺激及串脉冲电刺激。长脉冲电刺激频率接近胃慢波生理频率，短脉冲电刺激频冲电刺激频率接近胃慢波生理频率，短脉冲电刺激频率常数倍于胃慢波生理频率率常数倍于胃慢波生理频率F

20、研讨已阐明胃电刺激是治疗肥胖、胃动力妨碍性疾病研讨已阐明胃电刺激是治疗肥胖、胃动力妨碍性疾病的一种新的、有效的方法，但其临床效果需求更多研的一种新的、有效的方法，但其临床效果需求更多研讨来证明。由于个体对电刺激的敏感性差别较大，电讨来证明。由于个体对电刺激的敏感性差别较大，电刺激参数的选择必需个体化，因此，需求反响调理系刺激参数的选择必需个体化，因此，需求反响调理系统用来确定最正确治疗参数统用来确定最正确治疗参数胃电刺激胃电刺激F2021年，欧洲一个前瞻性多中心开放性研讨中，纳入年，欧洲一个前瞻性多中心开放性研讨中，纳入13个口服抗个口服抗糖尿病药物但血糖控制不佳糖尿病药物但血糖控制不佳HbA

21、1c范围范围7.3-9.5的肥胖性的肥胖性2型型糖尿病患者体重指数糖尿病患者体重指数37.2kg/m2，腹腔镜下植入胃刺激安装，腹腔镜下植入胃刺激安装系统。治疗系统。治疗3个月后，个月后，HbA1c从从8.0%降到降到6.9，而空腹血糖从，而空腹血糖从175mg/dL降到降到127mg/dl，体重从，体重从104.4kg降到降到99.7kg，腰围从，腰围从122.3cm降到降到117.0cm(上述上述P值均值均0.01)F研讨结果阐明，胃电刺激可以改善血糖程度并中等程度降低体重，研讨结果阐明，胃电刺激可以改善血糖程度并中等程度降低体重，体重减轻仅对体重减轻仅对HbA1c下降产生小部分作用，胃电

22、刺激安装降糖作下降产生小部分作用，胃电刺激安装降糖作用主要不是由于体重减轻用主要不是由于体重减轻胃电刺激的作用胃电刺激的作用F长脉冲长脉冲GES可以改动胃慢波频率、抑制胃窦收缩、延缓可以改动胃慢波频率、抑制胃窦收缩、延缓胃排空、降低胃张力从而减轻体重胃排空、降低胃张力从而减轻体重F海马胃扩张反响性神经元兴奋海马胃扩张反响性神经元兴奋F海马一氧化氮合酶海马一氧化氮合酶(nNOS)免疫反响阳性神经元表达减少免疫反响阳性神经元表达减少F海马胆囊收缩素海马胆囊收缩素CCK表达添加表达添加肠道菌群调理肠道菌群调理F肥胖人群硬壁菌拟杆菌比例经过低热量或者低碳水化合物的饮肥胖人群硬壁菌拟杆菌比例经过低热量或者低碳水化合物的饮食疗法后下降食疗法后下降F双歧杆菌能减少血双歧杆菌能减少血LPS浓度及炎症因子的程度，加强粘膜屏障的浓度及炎症因子的程度，加强粘膜屏障的作用，明显地改善高脂饮食大鼠的糖耐量异常、胰岛素分泌。假作用，明显地改善高脂饮食大鼠的糖耐量异常、胰岛素分泌。假设高脂