CSN指南看临床磷结合剂的使用

1、从从CKD-MBD诊治指导看诊治指导看临床磷结合剂的临床磷结合剂的应用应用瑞典法国加拿大日本澳大利亚/新西兰意大利比利时德国美国英国西班牙中国平均值(mg/dL) =DOPPS-4研究中各国透析患者血清磷情况研究中各国透析患者血清磷情况与各国相比与各国相比，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷水平高达水平高达6.2mg/dl 血清磷不达标患者比例(%)我国目前对我国目前对CKD-MBD诊断和治疗现状诊断和治疗现状n疾病知晓率低nCKD-MBD相关指标缺乏早期和动态监测n检测手段不够健全

2、，方法不统一n治疗方法、药物剂量、疗程不规范，治疗达标率低n临床及基础研究缺乏刘志红. 中华医学会肾脏病学分会2013年会学术幻灯. 福州CKD-MBD诊治指导诊治指导制定的目的制定的目的中华医学会肾脏病学分会制定CKD-MBD诊治指导的目的：n普及普及CKD-MBD的基本概念和相关知识n对临床诊断和治疗提出提出可供参考的意见和建议n提高提高我国CKD-MBD防治水平n为诊治指南的制定奠定基础奠定基础2013年中华医学会肾脏病学年会上正式发布参考449篇中外文献全国近40名专家共同参与中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 内容概要内容概要1CKD-MBD的定义

3、的定义及发生机制及发生机制2CKD-MBD的诊断的诊断3CKD-MBD的治疗的治疗CKD-MBD的定义的定义慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：1）钙、磷、PTH或维生素D代谢异常；2）骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；3）血管或其他软组织钙化。中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 随随CKD进展矿物质代谢异常逐渐加重进展矿物质代谢异常逐渐加重患者比例(%)GFR水平(mL/min/1.73m2)钙8.4mg/dl磷4.6mg/dliPTH65pg/ml对北美181

4、4例CKD患者的血清钙、磷和iPTH指标进行横断面调查Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71(1):31-38.血磷升高是血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节患者代谢失衡的中心环节死亡率增加死亡率增加磷排泄障碍肾功能下降骨化三醇继发性甲旁亢骨代谢异常低钙血症心血管钙化甲状旁腺功能亢进骨转换异常血磷升高血磷升高1.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516.2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.血磷每升高血磷每升高1mg/dL

5、即可对透析患者造成严重危害即可对透析患者造成严重危害血磷每升高血磷每升高1mg/dl死亡风险死亡风险增加增加18%1冠状动脉钙化冠状动脉钙化增加增加21%2主动脉钙化主动脉钙化增加增加25%2胸主动脉钙化胸主动脉钙化增加增加33%2二尖瓣钙化二尖瓣钙化增加增加62%2血磷每升高血磷每升高1mg/dl，对对冠脉钙化冠脉钙化造成的危险相当于多透析造成的危险相当于多透析2.5年年31.Palmer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127. 2.Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387. 3.R

6、aggi P, et al. JACC. 2002;39.695-701.血血磷通过多种途径促进血管钙化磷通过多种途径促进血管钙化血磷通过以下途径促进血管钙化进展：1. 使具有收缩性的VSMC转化为软骨原性细胞，并通过Na-P协调转运蛋白使VSMA细胞基质矿物质化；2. 介导VSMC细胞凋亡；3. 抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞；4. 升高FGF-23水平；5. 减少Klotho蛋白的表达。Kendrick J et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834.血管钙化程度血管钙化程度与透析患者生存率呈负相关与透析患者生存率呈负相关110例持续血液透析3

7、个月的终末期肾病患者Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38(4):938-942.血磷血磷水平水平与与透析患者全因死亡和心血管死亡风险显著相关透析患者全因死亡和心血管死亡风险显著相关925个透析中心、25588例终末期肾病患者、持续透析超过180天Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.全因死亡风险心血管死亡风险持续控制高磷血症可显著降低透析患者死持续控制高磷血症可显著降低透析患者死亡风险亡风险1纳入22937例血液透析患者的队列研究，随访至少2年。旨在评估血液透析患者实验室检查指标(甲

8、状旁腺激素、钙、磷)达标情况及其对死亡风险的影响。死亡相对危险(RR)3/12个月6/12个月9/12个月12/12个月血磷水平维持在3.5-5.5mg/dL的时间死亡风险下降38%纳入22937例血液透析患者的队列研究，随访至少2年持续降低血磷水平显著降低透析患者死亡风险达38%21.中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 2.Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1423-1429. 内容概要内容概要1CKD-MBD的定义及发生机制的定义及发生机制2CKD-MBD的诊断的诊断3CKD-MBD的治

9、疗的治疗CKD-MBD诊断诊断-定期监测生化指标定期监测生化指标钙磷检测钙磷检测iPTH检测检测ALP检测检测25-羟维生素羟维生素DCKD3期6-12个月根据基线水平和CKD进展情况决定6-12个月根据基线水平和治疗干预措施决定CKD4期3-6个月6-12个月6-12个月，如iPTH升高可增加频率CKD5(D)期1-3个月3-6个月6-12个月，如iPTH升高可增加频率中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 CKD-MBD相关的生化指标异常是CKD-MBD诊断的首要标志和治疗的主要依据。CKD-MBD生化指标监测时机生化指标目标值生化指标目标值CKD 3-5期

10、期CKD 5D期期磷（mmol/L）0.87-1.451.13-1.78钙（mmol/L）2.10-2.50iPTH（pg/mL）最佳的iPTH水平目前尚不清楚正常上限*的2-9倍*iPTH正常值：16-62（pg/mL）中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 需要注意的问题和原则：1. 对于CKD3-5D期患者，需要根据生化指标的变化趋势以及对CKD-MBD相关评估结果综合考虑而非单个实验室检测结果来制定治疗决策。2. 对于CKD3-5D期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，指导临床治疗，而不以钙磷乘不以钙磷乘积的结果指

11、导临床积的结果指导临床。CKD-MBD诊断诊断-骨检测骨检测nCKD-MBD骨异常主要包括：骨转运、骨矿化和骨量异常。可表现为骨折、骨痛、身高变矮等。n骨骨活检是诊断活检是诊断CKD-MBD的金标准的金标准，但由于临床操作困难，建议仅对具备以下指征患者行骨活检：n不明原因的骨折n持续性骨痛n不明原因的高钙血症n不明原因的低磷血症n可能的铝中毒n使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前n骨密度（BMD）不能预测不能预测患者骨折发生风险，也不能预测也不能预测肾性骨营养不良的类型。中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 CKD患者骨异常的发生率对1983年-2006年间CK

12、D-MBD患者行骨活检CKD 3-5期患者腹膜透析患者血液透析患者AD：无动力性骨病；OF：纤维性骨炎；OM：骨软化症Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.CKD-MBD诊断诊断-血管钙化血管钙化n骨外钙化的评估是诊断CKD-MBD的重要内容，包括血管钙化、心瓣膜钙化和软组织钙化等，其中心血管钙化评估心血管钙化评估对CKD-MBD的预后评估最有意义。nCT是心血管钙化诊断的是心血管钙化诊断的金标准金标准。心血管钙化评估心血

13、管钙化评估指征指征方法方法频率频率有显著高磷血症有显著高磷血症需要个体化高剂量磷酸盐结合剂治疗者等待肾移植患者CKD 5D期患者期患者医生评估后认为需要检测的患者 采用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化 使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化 有条件的情况下可采用电子束CT及多层螺旋CT评估心血管钙化情况6-12个月个月中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 内容概要内容概要1CKD-MBD的定义及发生机制的定义及发生机制2CKD-MBD的诊断的诊断3CKD-MBD的治疗的治疗透析患者高磷血症综合治疗的透析患者高磷血症综合治疗的“3D”原则原则21n Diet低

14、磷饮食n Dialysis规律性透析，每周3次n Drugs使用磷结合剂治疗高磷血症治疗流程高磷血症治疗流程123中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 限制饮食磷摄入（800-1000mg/d）增加透析频率和透析时间，能更有效地清除血磷通过限制蛋白质摄入控制血磷可能弊大于利通过限制蛋白质摄入控制血磷可能弊大于利23Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008;88:1511-18.死亡风险比蛋白质摄入 血磷蛋白质摄入 血磷 (参考值)蛋白质摄入 血磷蛋白质摄入 血磷死亡风险降低死亡风险增加最小程度校正病例混合校正300

15、75例持续性血液透析患者，平均随访3年只有当蛋白质摄入量足够，同时血磷降低才能改善患者预后常规透析方案不足以保持血磷平衡常规透析方案不足以保持血磷平衡SDHD：每日短期血透； NHD：夜间血液透析；HDF：血液透析滤过；APD：自动化腹膜透析；CCPD：连续性周期腹膜透析；CAPD：连续性非卧床腹膜透析除夜间血液透析(NHD)外，其他透析治疗均不能保持血磷平衡Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2)137-144.1.维持钙磷代谢平衡的药物治疗主要是磷结合剂的使用磷结合剂的使用。2.CKD 3-5期非透析患者，如果限制饮食磷摄入后血磷水平仍高于目标值，建议使用磷

16、结合剂建议使用磷结合剂。3.CKD 5D期患者，如果通过限制饮食中的磷的摄入和充分透析仍不能控制血磷水平，建议使用磷结合剂建议使用磷结合剂。诊治指导建议使用磷结合剂控制血磷诊治指导建议使用磷结合剂控制血磷中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 使用磷使用磷结合剂结合剂可可显著显著提高提高透析透析患者生存率患者生存率前瞻性队列研究，纳入10044例血液透析患者使用磷结合剂治疗显著增加透析患者生存率达25%生存率(%)P0.0001使用磷结合剂治疗的患者未使用磷结合剂治疗的患者生存率增加25%随访时间(天)Isakova T, et al. J Am Soc Nep

17、hrol. 2009;20:388-396.中国透析患者磷结合剂的使用远低于世界其他国家中国透析患者磷结合剂的使用远低于世界其他国家患者百分比患者人数533408158344566235856694445414425011369 Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study: DOPPS annual report.; 2010. http//annual report/index.htmDOPPS最新研究显示：中国透析患者磷结合剂的使用率仅为58%含钙磷结合剂的优缺点含钙磷结合剂的优缺点含钙磷结合剂含钙磷结合剂优点优点缺

18、点缺点使用限制使用限制碳酸钙有效，随时可用潜在的高钙血潜在的高钙血症相关风险症相关风险，包括骨外钙化和PTH抑制，存在消化道不良反应下列4种情况限制使用含钙磷结合剂：1.高钙血症持续存在或反复发生高钙血症持续存在或反复发生2.合并动脉钙化合并动脉钙化3.无动力性骨病无动力性骨病4.血清血清iPTH水平持续过低水平持续过低醋酸钙有效的磷酸盐结合，相比碳酸钙更有增强磷酸盐结合的潜力，减少钙的吸收含钙磷结合剂使用方法及注意事项：建议每日元素钙总量(包括饮食) 不超过2000mg。对于每日元素钙摄入量超过2000mg、血钙超过正常范围的患者，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。建议使用非含钙磷结合剂。中华

19、医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 2013年荟萃分析显示：与含钙磷结合剂相比年荟萃分析显示：与含钙磷结合剂相比非钙磷结合剂较钙剂可使患者死亡率下降非钙磷结合剂较钙剂可使患者死亡率下降22% 有利于非含钙磷结合剂有利于含钙磷结合剂非含钙磷结合剂发生事件人数患者数含钙磷结合剂发生事件人数患者数权重风险比(95%CI)(P=0.04)在2009年对含钙和非含钙磷结合剂对HD患者死亡率的影响做Meta分析的基础上进行数据更新，共纳入11项以死亡率为研究终点的随机研究Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of

20、print 非含钙磷结合剂的优缺点和使用剂量非含钙磷结合剂的优缺点和使用剂量非含钙磷结合剂非含钙磷结合剂优点优点缺点缺点碳酸镧有效降磷；不含钙；有效降磷；不含钙；咀嚼服用。小样本临床研究显示，较含钙制剂有减轻主动脉钙化减轻主动脉钙化的作用费用高；胃肠道不良反应。胃肠道有极微量的吸收（目前尚未发现因镧吸收所致的严重不良反应）司维拉姆有效降磷；不含钙/金属；不被吸收；一些研究发现较含钙制剂有减轻冠状动脉或主动脉钙化的作用；降低血浆LDL-C水平费用高；可能降低碳酸氢盐水平*；出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠道不良反应。*盐酸司维拉姆血磷水平血磷水平司维拉姆司维拉姆2碳酸镧碳酸镧11.78血磷2.42

21、800mg(1片)，tid250mg(0.5片)，tid2.42血磷2.911600mg(2片)，tid*500mg(1片)，tid血磷2.911600mg(2片)，tid*盐酸司维拉姆：1200或1600mg，tid药物初始使用剂量推荐Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of print 1.碳酸镧中国剂量：500mg/片；司维拉姆中国剂量：800mg/片碳酸镧快速降磷，疗效持久稳定碳酸镧快速降磷，疗效持久稳定血磷水平均值（mmol/L）6个月对照研究(n=533)6个月延长研究(n=333)2年延长研究(n=112)K/DOQI

22、指南推荐血磷达标值1.78mmol/L碳酸镧可在1周内周内使血磷水平下降，治疗3年可使69%的患者血磷达标多中心、随机对照研究，共入组800例血磷1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.3

23、2碳酸镧组安慰剂组血磷水平(mmol/L)滴定期维持期 经4周滴定治疗后，有61.6%患者血磷得到控制。 维持期末，碳酸镧组有57.9%的患者血磷水平1.78 mmol/L(P=0.0001)。安慰组只有13.3%。Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.碳酸镧对于中国患者疗效可靠碳酸镧对于中国患者疗效可靠碳酸镧保持碳酸镧保持PTH处于正常范围处于正常范围开放性、多中心、平行对照研究，共纳入1359例伴高磷血症的HD患者碳酸镧治疗2年，可维持维持PTH水平在正常水平在正常范围范围碳酸镧标准治疗研究周血清PTH (pg/mL)0150200250

24、300筛选521618202224501001443261473K/DOQI指南推荐的CKD 5期患者的目标范围研究月该研究为一项开放性、多中心、平行对照研究，共纳入1359例血磷水平 5.9mg/dl的血液透析患者，随机分别接受碳酸镧（250-3000mg/天，n=682）或标准治疗（n=677）,随访2年，旨在评估碳酸镧的疗效及安全性。Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.碳酸镧高钙血症发生率极低碳酸镧高钙血症发生率极低发生高钙血症患者比例(%)碳酸钙碳酸镧多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58

25、mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗。碳酸镧起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。服用碳酸镧发生高钙血症的患者仅为0.4%Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.35冠状动脉钙化评分变化值P=0.036碳酸钙组(n=23)碳酸镧组(n=19)冠状动脉钙化评分变化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230-6个月冠脉钙化评分百分比6-12个月冠脉钙化评分百分比P=0.024碳酸钙组碳酸镧组与碳酸钙相比与碳

26、酸钙相比，碳酸碳酸镧可显著延缓血透患者冠脉钙化进展镧可显著延缓血透患者冠脉钙化进展换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分显著下降换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降42例血液透析治疗(HD)患者接受碳酸钙治疗6个月后，随机分别换用碳酸镧(n=19)或继续碳酸钙(n=23)治6个月，总共接受磷结合剂治疗12个月。观察两种磷结合剂对HD患者冠状动脉钙化的影响。Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.与碳酸钙相比，与碳酸钙相比，碳酸镧可显著延缓血透碳酸镧可显著延缓血透患者主动脉患者主动脉钙化进展钙化进展18个月的治疗显示：与碳酸钙相比

27、，碳酸镧显著延缓主动脉钙化显著延缓主动脉钙化进展进展18个月主动脉钙化平均程度(HU)*1003005007009001100基线碳酸钙碳酸镧(P0.001)随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.与与碳酸钙相比，碳酸钙相比，碳酸镧能够改善骨细胞碳酸镧能够改善骨细胞功能及功能及活性活性37治疗治疗1 1年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例年骨异常情况改善、

28、维持和恶化患者比例患者比例(%)恶化维持改善碳酸镧组碳酸镧组碳酸钙组在12个国家18个透析中心进行的开放式、平行对照研究，纳入98例持续透析治疗至少3个月的CKD患者，随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙8周剂量滴定和44周维持治疗，对其中符合要求的63例患者(碳酸镧组33例，碳酸钙组30例)行二次骨活检*。*入组时做第一次骨活检Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37.38COSMOS研究：与其他治疗方案相比研究：与其他治疗方案相比含有碳酸镧的治疗方案死亡风险最低含有碳酸镧的治疗方案死亡风险最低联合联合治疗：治疗：碳酸镧碳酸镧+司维拉姆司维拉姆治治疗能更好的降低死亡风险疗能更好的降低死亡风险单单药药治疗：治疗：碳酸碳酸镧镧能更好的能更好的降低全因死亡风险降低全因死亡风险Cannata-Anda JB, et al. Kidney Int. 2013. Epub ahead of print福斯利诺福斯利诺 片剂负荷最低，增加患者依从性片剂负荷最低，增加患者依从性与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少39036912每天服药片数碳酸钙（500mg/片）醋酸钙（667mg/片）碳酸镧（500mg/片）碳酸司维拉姆（800mg/片）3片*7片*9片*1