抗帕金森病药物左旋多巴综述

1、抗帕金森病药物左旋多巴综述作者: 日期:抗帕金森病药物左旋多巴综述【摘要】左旋多巴是治疗帕金森病的首选药物，在临床中应用广泛。本文通过查阅近几年相 关文献，综合抗帕金森病药物左旋多巴研究多方面资料和最新观点，对其药物特点、药物合 成、药物修饰、复方制剂等分别进行阐述、归纳和评价。【关键词】帕金森病 多巴胺 左旋多巴 复方制剂帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种常见于中老年人的神经变性疾病，临床上 以运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态障碍等运动症状为其主要特征，还可能会伴随 着一系列的非运动症状。该病由英国医生James Parkinson于1817年首次描述，之后逐

2、渐 被人们广泛研究，但直到目前为止，英病因及发病机制仍未完全明了。PD神经病变为中脑 黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺(DA)减少，而黑质纹状体 系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱(ACH)作用相对亢进，DA与ACH平衡失调。随着对本病研究的不断深入，一些在控制帕金森病症状方而卓有成效的药物被不断发 现：但自从20世纪60年代发现左旋多巴，直至目前，它仍是治疗帕金森病最主要的药物1.左旋多巴的药物特点左旋多巴(L-D0PA )化学需为B-3,4-二疑苯基-a -丙氨酸(3, 4-2dihydroxylphenylalanine) E图1(a),又名3-轻基-L-酪氨酸，是生

3、物体内一种重 要的生物活性物质，是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产 物,即多巴胺(dopamine)的前体。L-D0PA是治疗常见老年病-帕金森病(Parkinson* s disease)的主要药物，于1970年被美国食品药品监督管理局批准为治疗帕金森综合症的药 物力。英作用机理为左旋多巴能通过血脑屏障，到达中枢神经系统，在脫竣酶的作用下，转 变为多巴胺图2(b),补充纹状体中的多巴胺，并使多巴胺与乙酰胆碱趋于平衡，进而发 挥治疗帕金森综合症的作用。但随着帕金森病的不断发展，左旋多巴胺的功效会越来越弱, 患者的病症会越来越不受控制，同时还会出现运动症状波动、运动障

4、碍、异动症、神经障碍 等并发症。图1左旋多巴和多巴胺分子结构2.左旋多巴的合成目前,L-DOPA的生产有化学合成、从天然植物中提取以及用微生物酶转化法三条主要途 径,各条生产途径的概述如下： 2.1化学合成左旋多巴1911年Funk C首次利用3, 4-碳酰二氧苯甲醛为原料合成左旋多巴。左旋多巴结构 中含有一个不对称碳原子，具有族光性，且其旋光性是英药物活性中心，因此在合成的过程 中有必要保持英较髙的旋光值oKnowles-发现双麟配体DiPAMP（phospHine ligand DiPAMP） 的催化氢化，可以取得较高的对映选择性，而且DiPAMP第一次在脱氢氨基酸的不对称氢化 取得了大于

5、95%ee的高对映选择性，随后该思路应用于左旋多巴的不对称合成，并且得到 T 97. 5%ee的左旋多巴。王伟文等成功的以愈创木酚（邻二苯酚）为原料，经过八步合 成反应得到纯度较高的多巴（图2）,并且有较好的收率，收率可达88亂曲虫厂 gm_CIHM|厂丁 生,oneQN（）（）H3CO =ccoonNHCOCH.3co_ H.H_COOHHMCO *NHCOOIh1匕_ coonH3C0-DNH2图2以愈创木酚为原料合成多巴尽管目前商品化左旋多巴主要通过不对称法合成，但化学合成过程中需要大量的金属催 化物，并且过程繁杂，产物的转化效率和旋光活性均较低，同时具有成本高、环境污染严 重等问题。所

6、以开发新的合成方法和思路是今后研究的重点和方向。2. 2天然植物中提取左旋多巴天然植物中存在左旋多巴。1913年生物化学家Guggenheim从蚕豆中提取得到左旋多 巴。之后在很多植物中均发现存在左旋多巴，如猫豆、藜豆等，其中猫豆中的左旋多巴含 量最髙达到6%94是提取左旋多巴最主要的原料。虽然从植物中直接提取左旋多巴是目 前的一种方法，但是由于受到原料来源的限制，并且提取步骤繁杂，产量小，远不能满足市 场需求。23生物酶转化合成左旋多巴生物酶转化法主要以L-酪氨酸或酚类物质为底物，通过来源于微生物的酶体外制取左 旋多巴。目前已报道3种酶可以催化多巴的生成：酪氨酸酚解酶、酪氨酸酶和转氨酶。2.

7、 3. 1酪氨酸酚解酶法合成酪氨酸酚解酶(tyrosine phenol lyase, TPL) (EC4. 1. 99. 2)可催化苯酚、丙酮酸和 氨水生成酪氨酸，该反应为可逆反应。若将苯酚置换成邻苯二酚，该酶即可催化生成左旋多 巴(图3),催化反应过程中需要磷酸毗哆醛(胺)为辅酚、钾离子和氨离子为辅因子然 而该催化体系存在一些缺点】，反应时间长、转化效率不高、分离成本髙、原料比较昂贵。2. 3. 2酪氨酸酶法合成酪氨酸酶(tyrosinase)以酪氨酸直接作为底物，催化合成左旋多巴(图4)。H。等切将来源于蘑菇的酪氨酸酶通过固立化的方法转化合成左旋多巴。Ates等将酪氨酸酶固泄于 含铜离子

8、的海藻酸钠中，运用填充床酶法的方法生产左旋多巴。若在反应体系中引入空气, 左旋多巴产量可以提高6. 4倍，。然而这一过程需要耗费大量还原剂，同时产物左旋多巴不 容易分离。由于酪氨酸酶具有二酚氧化还原酶的活性，会将左旋多巴继续氧化生成多巴醍, 为防止左旋多巴被氧化，可以引入化学还原剂，如抗坏血酸，ADH或者疑胺，向多巴醍供 应电子使其重新还原为左旋多巴:。图4 络氨酸酶催化络氨酸合成左旋多巴2. 3. 3转氨酶法合成转氨酶(transaminase)可将L 一天冬氨酸或L 谷氨酸中的氨基转移到3, 4 一二疑基苯丙酮酸上，进而生成左旋多巴(图5)。然而由于转氨作用存在诸多问题，随后相关利用转图3

9、酪氨酸酚解酶催化合成左旋多巴_C00H + HOOC-C-C-C- COOH O-M XH3,4 二轉基笨丙翩左朮多巴- 吗IIH0 2010, 466： S6一S73 宋兴旺，郭记峰，杨茜，等.表现为帕金森综合征的SeA3 / MJD 一家系临床及基因突变 研究J中华内科杂志，2006, 45(10)： 840-841.4 阿丽塔,刘晓婷,王敏抗帕金森病新药的研发进展中国药事-2012, 26 (6)： 629-6335 Yamada H, Kumagai H Synthesis of Ltyrosine related amino acidsby p-tyrosinase_J Advanc

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