2型糖尿病外科手术方式及其机制

1、2型糖尿病外科手术方式及其机制【关键词】 2型糖尿病; 手术方式; 治疗机制 2型糖尿病(T2DM)外科治疗源于肥胖外科(bariatric surgery)。早期的研究发现，伴有肥胖的2型糖尿病患者在接受肥胖外科手术后，血糖得到良好控制，甚至可以完全脱离糖尿病药物;并且，这些患者血糖恢复到正常范围始现于手术后初期(1周)，远远早于体重下降1-2，表明2型糖尿病患者在肥胖外科术后血糖恢复正常存在着除了体重下降以外的更重要的原因。这引起了医生们的极大兴趣。从20世纪90年代初开始，肥胖外科手术在2型糖尿病患者的应用越来越广泛，在原有肥胖外科手术方式的基础上，出现了一些新的手术方式。最近几年，“d

2、iabetes surgery”这个词在Rubino博士等知名专家的文献中逐渐开始使用，为了方便描述，本综述将沿用“糖尿病外科”一词，凡涉及“糖尿病外科”一词，均特指“2型糖尿病外科”。现将2型糖尿病外科相关的手术方式及其机制作一综述。1 2型糖尿病外科治疗的相关机制概述2型糖尿病之所以能被外科治疗，与胃肠道所分泌的、和胰岛素相关的激素术后的变化有关，这些激素与胰岛素构成“肠-胰岛素轴”(enteroinsular axis)。该轴的成员除了胰岛素以外，还包括胆囊收缩素、抑胃肽(gastric inhibitory peptide，GIP)、胰高血糖素样肽-l(glucagon-like pe

3、ptide 1， GLP-1)和ghrelin、瘦素(leptin)和乙二腈(adiponectin)、peptide YY3-36(PYY)等。胃肠激素对胰岛素的调节或体重的影响是错综复杂的。现有的研究结果尚存在不一致性。以ghrelin为例，2004年，美国的Ferchak等3回顾了当时的文献，发现有6项回顾性研究提示Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)术后ghrelin水平下降，有4项回顾性研究提示减肥术后ghrelin水平没有改变，还有一项研究提示RYGB术后ghrelin水平增加。此外，在接受肥胖外科手术后的患者中，GIP水平也有升

4、高、不变或减少的报道4。上述胃肠道激素在胃肠道的定位也逐渐被人们知晓。例如，ghrelin大部分由胃分泌，少部分由十二指肠分泌，GIP主要由十二指肠的K细胞分泌，GLP-1则主要由小肠特别是回肠的L细胞分泌。对胃肠道进行限容/减容或旁路/转流手术后，切除(如：ghrelin)或旷置(如：GIP)/刺激(如：GLP-1)了胃肠道激素的分泌部位，导致了胃肠道激素分泌的改变，从而使胰岛素分泌增加或使胰岛素敏感性增加，最终使2型糖尿病达到缓解或根治。糖尿病外科手术对胃肠道激素分泌的影响以及由此产生的胰岛素分泌或敏感性改变的机制，目前存在两种假说：前肠假说(foregut hypothesis)和后肠假

5、说(hindgut hypothesis)。前肠假说是指营养物质避开对胃十二指肠的刺激，减少胃肠道中抑制胰岛素分泌和(或)合成的激素(如：GIP)的分泌，从而促使胰岛素的合成和(或)释放，甚至增加了胰岛素的敏感性5。后肠假说是指食物刺激诱导能促进胰岛素分泌和(或)合成的肠源性内分泌激素(如：GLP-1)的合成和(或)分泌，从而增加了胰岛素的合成和(或)释放，改善了外周组织对胰岛素的敏感性6。2008年，Rubino 等7在总结前人研究结果并结合他本人多年研究的基础上，大胆提出假说：2型糖尿病可能就是一个小肠外科疾病。2 糖尿病外科手术方式大部分糖尿病外科手术仍然沿用肥胖外科手术。历史上，曾经使

6、用过的手术方式包括：Greenville胃旁路术(greenville gastric bypass，GGB)，RYGB，空回肠旁路术(jejunoileal bypass，JIB)，胆胰转流术(biliopancreatic diversion，BPD)，垂直捆绑胃成形术(vertical banded gastroplasty，VBG)，腹腔镜可调节胃捆绑术(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)，回肠间置胃袖套状成型术(ileal in-terposition via a sleeve gastrectomy，-SG)/回肠间置胃袖套状

7、成型转流术(ileal interposition via a diverted sleeve gastrectomy，-DSG)，胃空肠旁路术(gastrojejunal bypass，GJB)/十二指肠空肠旁路术(duodenal-jejunal bypass，DJB)等，以及由上述基本手术方式衍生出来的手术。近年来，随着腹腔镜技术的成熟，上述手术在腹腔镜下完成不再是难题。本综述将只介绍RYGB，BPD，LAGB，-SG/-DSG，DJB等手术方式。2.1 RYGB 1969年，Mason将其他方式的GBP改进为RYGBP。由于手术效果良好、并发症相对较少，从上世纪90年代开始至今，该术式

8、一直被推崇为肥胖外科的首选术式，也是目前糖尿病外科最流行的术式。2.1.1 手术方法： 用线型吻合器将胃切成两部分：近端小囊状的胃(1520 mL)和远端的残端胃(约占胃容积的95%);于Trietz氏韧带下2050 cm处分离、切断空肠，远端空肠与近端胃大弯侧吻合;近端空肠与距胃空肠吻合口远端50150 cm处空肠壁行端侧吻合。见图1。2.1.2 治疗机制：一般认为，RYGB治疗T2DM有如下机制：切除胃以后，限制了食物摄入，减轻了体重，使能增加胰岛素敏感性的乙二腈水平增高，也增加了肌肉中胰岛素受体的密度，同时会减少肌间中能降低胰岛素敏感性的乙酰化辅酶A氧化酶表达8-9。削弱了ghrelin

9、的分泌，从而减少了对食欲的刺激以及GH分泌，升高了胰岛素水平，降低了血糖。食物不经过十二指肠和空肠上段，使得前肠信号GIP产生减少，从而使胰岛素抵抗得以改善10。食物快速进入后肠，刺激回肠L细胞，增进GLP-1信号表达，从而降低食物摄入和促进胃排空11，促进胰腺细胞增生，抑制胰腺细胞凋亡12并且增加了胰岛素的敏感性。PYY作为一种后肠激素，在RYGB后受到快速进入的食物刺激以后，能减少食物摄入从而减少体重13。2.1.3 手术效果：减肥以及胰岛素敏感性的改善：RYGB术后体重减轻35%60%不等，并且有报道表明减肥疗效能维持15年以上2。RYGB术后体重减轻的患者的胰岛素敏感性增加了45倍8-

10、9。解决T2DM方面：2004年，Cummings等4回顾了已经发表的5篇文献，接受RYGB的T2DM病例共3 568例，结果发现82%98% T2DM患者术后血糖恢复正常2，几乎所有的糖耐量减低患者术后血糖均转至正常范围。Schauer等2报道，越早发现和越轻微的T2DM患者接受RYGB手术效果越好。2.1.4 并发症：手术以及术后的死亡率大约在1%，大多由肺栓塞、脓毒血症引起。其他并发症包括：深静脉血栓形成、吻合口瘘、切口疝、胃肠道出血、溃疡、肠扭转、闭合袢肠梗阻、吻合口狭窄、创口感染、胆囊结石以及营养不良(缺铁、缺钙、缺维生素B1和B12等)等14。2.2 BPD2.2.1 手术方法：切

11、断胃后，于Trietz氏韧带下约50 cm处分离、切断空肠，空肠远端与胃近端吻合;近端空肠端侧吻合于距回盲瓣50 cm处。见图2。2.2.2 治疗机制：同前文RYGB治疗机制第、第项，此处不再赘述。和RYGB相比，由于食物没有通过空肠直接进入回肠，因此，从理论上讲，食物对回肠L细胞刺激更加强烈。2.2.3 手术效果：与其他减肥手术相比，BPD的减肥效果有过之而无不及，对T2DM患者的根治率达89%99%15，胰岛素抵抗现象可完全得以纠正16，但却常致肠道功能紊乱、严重营养不良等并发症。 因此，美国外科医生不大愿意采用此手术方式，一般只将它用于BMI大于50 kg/m2的患者4。然而，2007年

12、，Scopinaro等17回顾了意大利1976-1996年期间行BPD手术的7例BMI30且40)的T2DM(诊断为T2DM2年)患者分为两组第一组(30例)接受LAGB同时使用糖尿病药物，第二组(30例)接受糖尿病药物治疗同时采用控制体重的生活方式，随访2年，发现第一组中22例(占73%)T2DM达到完全缓解，而第二组只有4例(占13%)完全缓解，差异有显著性。LAGB对阻止T2DM发生、扭转T2DM并发症也是有效的。2005年，Pontiroli等23通过4年病例对照研究发现，56例接受LAGB的肥胖患者中，没有进展为T2DM，另外29例拒绝LAGB的肥胖患者中有5例(占17.2%)在4年

13、后患上T2DM，差异有显著性，提示肥胖患者接受LAGB能有效减少T2DM发生率;此外，在37例伴有高血压的3级T2DM患者中，接受了LAGB的17例患者中有7例得以缓解，不接受LAGB的20例患者中只有1例有所缓解，差异有显著性，提示LAGB对T2DM及其并发症有效。2.3.4 并发症：LAGB并发症包括捆绑带腐烂或滑脱、食管扩张等。约7%15%患者由于并发症需要重新手术，当然，有丰富临床经验的医生可降低重新手术几率。此外，就像其他肥胖外科手术一样，LAGB也有一定的胆囊结石的发病率22。虽然，一些研究24表明，BPD和RYGB在治疗T2DM和减轻体重方面的疗效要优于LAGB，但是，LAGB创

14、伤要小很多，外科相关的并发症也少很多，况且，LAGB是一个可以随时随意调节胃容量的手术，甚至在适当的时候可以去除捆绑带24。尽管如此，LAGB对肥胖者T2DM血糖的改善似乎发生于体重减轻之后，因此，笔者认为，LAGB是不是一个真正意义的糖尿病外科手术值得进一步探讨，研究LAGB对非肥胖T2DM患者的疗效或许能澄清这个问题。2.4 -SG/-DSG2.4.1 手术方法：-SG的手术方法25。于距离Treitz 韧带约50 cm处断开上段空肠;于距离回盲瓣约50 cm处切取约100 cm的一段回肠，将之间置于断开的上段空肠之间;回肠-回肠端端吻合;将胃大弯侧血管(下至幽门下约5 cm)离断后行袖套

15、状胃切除术。见图4。-DSG的手术方法25。将胃大弯侧血管(下至幽门下约34 cm)离断后行袖套状胃切除术;于幽门下约5 cm横断十二指肠并封闭十二指肠残端;于距离回盲瓣约50 cm处切取约100 cm的一段回肠，将这段回肠的近端与近端十二指肠作端端吻合，远端与距离Treitz 韧带约50 cm处的空肠作端侧吻合;回肠-回肠端端吻合。见图5。2.4.2 治疗机制： 回肠间置使得未消化的食物快速进入回肠，对定位于回肠的能分泌GLP-1的L细胞产生持续的刺激，不仅导致了胃排空的减慢，而且导致胰岛素分泌增加。 袖套状胃切除术后，导致热量摄入减少和体重下降。 减少(-SG)或停止(-DSG)了食物对十

16、二指肠的过度刺激，使得前肠信号GIP产生减少，从而使胰岛素抵抗得以改善10。2.4.3 手术效果和并发症：2008年，DePaula等25对BMI介于23.434.9 kg/m2的39例患者行腹腔镜-SG/-DSG，并进行7个月的术后随访，发现86.9%患者血糖能完全恢复到正常范围，13.1%患者血糖有重大改善。最近，来自山东大学的Wang等26通过动物实验认为，回肠间置刺激了GLP-1分泌，对非肥胖T2DM患者的治疗效果和DJB相当。然而，这种改变了回肠位置所致的肠促胰岛素的潜在效应可能会导致胰腺肥大以及伴随的胰岛母细胞增生症27。2.5 DJB 首先需要说明的是，纵览文献，GJB似乎是DJ

17、B这个名词出现之前的一个过渡性称谓。笔者认为，使用DJB更为确切。2.5.1 手术方法：于幽门下12 cm处将十二指肠和胃断开并闭合十二指肠残端;于Treitz韧带下约30 cm处切断上段空肠;将远端空肠和胃端端吻合;将近端空肠端侧吻合于胃空肠吻合口以下约50 cm处28。见图6。2.5.2 治疗机制：Rubino等用两个动物实验29-30阐明了GJB或DJB可以用于T2DM。2004年，Rubino等使用名为“Goto-Kakizaki(GK)”的非肥胖T2DM大鼠模型，证明了十二指肠空肠旁路术能直接改善T2DM，外科治疗T2DM不是发生于治疗肥胖之后，并提示， RYGB等手术之所以能对2型

18、糖尿病产生良好疗效，胃的限容或减容造成的体重减轻是次要因素，主要因为小肠的重新排列。2006年，Rubino和他的伙伴们用另一个动物实验进一步表明，十二指肠和近段空肠的改流才是治疗T2DM的关键，并提示，研究十二指肠和近段空肠的潜在的因子或许能揭露T2DM的病理生理进程。我们可以结合前肠假说来解释DJB治疗T2DM的机制：DJB术后，食物不经过十二指肠和空肠上段，使得前肠信号(如：GIP)产生减少，从而使胰岛素抵抗得以改善10;至于有无其他未知的机制尚待探讨和进一步研究。2.5.3 手术效果：DJB应用于治疗T2DM或肥胖患者尚罕见报告。最近2年，可能随着Rubino的动物实验结果得到越来越广

19、泛的认可，业内学者才开始关注DJB。2007年，巴西圣保罗的Cohen等28对2例接受了DJB的非过度肥胖T2DM患者(BMI介于2224 kg/m2)随访9个月，术后第15周时2例患者完全脱离糖尿病药物且血糖控制良好。至于DJB在T2DM患者的远期效果如何，有待大宗病例和长期随访来证明。回顾众多曾经用于治疗T2DM的术式，只有DJB从设计伊始就完全不是为了治疗肥胖，而是为了治疗T2DM而设计，是个真正意义的糖尿病外科手术。因此，笔者认为，DJB的出现有着划时代的意义：将糖尿病外科和肥胖外科划清界限。3 问题与展望T2DM作为一种常见的难以根治的慢性病，传统药物和胰岛素治疗的目标只是维持正常血

20、糖水平，患者需要终生用药。已有学者提出这样的疑问：糖尿病药物治疗能阻止早期T2DM进展吗?会不会延误治疗时机?糖尿病外科手术的目标是让T2DM患者在不再用药和不再饮食控制的情况下，术后血糖得以终生维持在正常水平。如前文所述，近年来糖尿病外科发展迅猛，取得了可喜的成绩。Pories等1通过对人群平均9年的随访发现，78例拒绝手术的T2DM患者年病死率约为4.5%，而154例RYGB术后的T2DM患者年病死率仅为1%，差异有显著性。这表明，和传统的药物治疗2型糖尿病相比，手术治疗更有效。但是尽管如此，糖尿病外科仍然存在着一些问题有待解决：首要的问题，肠-胰岛素轴各种成员的作用有待进一步明确。例如，

21、前文提及的ghrelin，GIP等，在术后患者血清中的变化在不同文献中有不一样的结果报道，需要高质量的科研设计、合理的统计学方法来尽量去除混杂因素、避免偏倚。胃限容或减容重要还是胃肠道改流重要?在各种旁路手术中，肠道切断的位置以及重建吻合口的位置该如何选择?这一直是热门的急待解决的问题，也是非常重要的问题。弄清这个问题不仅有助于手术效果和效率的提高，还有助于阐明糖尿病外科治疗的机制。以往研究大多为回顾性研究，这些文献中，大多不能很客观地考虑到术前T2DM患者的情况可能存在的不一致性，这些不一致可能会对手术效果可能产生影响。因此，如果条件允许，是时候考虑采用前瞻性研究了。综上所述，笔者认为，日后

22、的糖尿病外科将会朝着科学化、微创化和内科化的方向发展。所谓科学化，就是以机制研究为依据，使衍生于肥胖外科的术式演变得更加具有治疗T2DM的特异性，更加简单、安全、高效。所谓微创化，就是采用腹腔镜或内镜技术，使手术创伤减少;2型糖尿病作为一个传统的内科疾病，外科化了以后，要想被患者接受需要一个过程，微创能给患者很好的心理缓冲。所谓内科化，指当糖尿病外科研究者们所追求的与胰岛素相关的因子及其受体在胃肠道的定位明确以后，将启发内分泌科医生们对某些因子受体的拮抗剂或激动剂的研制，到研制成功之时，也是T2DM重新演变回一个完全的内科疾病之时。【参考文献】 1 Pories WJ. Diabetes: t

23、he evolution of a new paradigmJ.Ann Surg, 2004, 239(1):12-13.2 Schauer PR, Burguera B, Ikramuddin S, et al. Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetesmellitusJ. Ann Surg, 2003, 238(4):467-484,discussion 84-85.3 Ferchak CV, Meneghini LF. Obesity, bariatric surgery and type 2 d

24、iabetes-a systematic reviewJ. Diabetes Metab ResRev,2011,20(6):438-445.4 Cummings DE, Overduin J, Foster-Schubert KE. Gastric by-pass for obesity: mechanisms of weight loss and diabetesresolutionJ.J Clin Endocrinol Metab,2004,89(6):2608-2615.5 Sugerman HJ, Wolfe LG, Sica DA, et al. Diabetes and hype

25、r-tension in severe obesity and efects of gastric bypass-in-duced weight lossJ. Ann Surg,2003,237(6):751-756.6 Flatt PR. Effective surgical treatment of obesity may bemediated by ablation of the lipogenic gut hormone gastricinhibitory polypeptide (GIP): evidence and clinical oppor-tunity for develop

26、ment of new obesity-diabetes drugs? J.Diab Vasc Dis Res, 2007, 4(2): 151-153.7 Rubino F. Is type 2 diabetes an operable intestinal disease? Aprovocative yet reasonable hypothesisJ.Diabetes Care,2008, 31(Suppl 2): S290-296.8 Pender C, Goldfine ID, Tanner CJ, et al. Muscle insulin re-ceptor concentrat

27、ions in obese patients post bariatric surgery:relationship to hyperinsulinemiaJ. Int J Obes Relat MetabDisord,2004, 28(3):363-369.9 Houmard JA, Tanner CJ, Yu C, et al. Effect of weight loss oninsulin sensitivity and intramuscular long-chain fatty acyl-CoAs in morbidly obese subjectsJ. Diabetes,2002,

28、51(10):2959-2963.10 Zhou H, Yamada Y, Tsukiyama K, et al. Gastric inhibitorypolypeptide modulates adiposity and fat oxidation underdiminished insulin actionJ. Biochem Biophys Res Commun,2005,335(3):937-942.11 Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment oftype 2 diabetesJ. Diabetes Care,2

29、003, 26(10):2929-2940.12 Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 and the islet -cell:augmentation of cell proliferation and inhibition of apoptosisJ.Endocrinology,2003,144(12):5145-5148.13 Batterham RL, Cohen MA, Ellis SM, et al. Inhibition offood intake in obese subjects by peptide YY3-36J. N EnglJ Med

30、,2003,349(10):941-948.14 Sarr MG. Patients developed symptomatic gallstones be-tween 3 and 21 months after Roux-en-Y gastric bypass(RYGB), neither prophylactic cholecystectomy nor treat-ment with ursodeoxycholic acid is necessary after open RYGBJ. Surg Obes Relat Dis,2006,2(2):233.15 Alexandrides TK

31、, Skroubis G, Kalfarentzos F. Resolution ofdiabetes mellitus and metabolic syndrome following Roux-en-Y gastric bypass and a variant of biliopancreatic diver-sion in patients with morbid obesityJ.Obes Surg,2007,17(2):176-184.16 Valera-Mora ME, Simeoni B,Gagliardi L,et al. Predictors ofweight loss an

32、d reversal of comorbidities in malabsorptivebariatric surgeryJ. Am J Clin Nutr, 2005, 81(6):1292-1297.17 Scopinaro N, Papadia F, Marinari G, et al. Long-term con-trol of type 2 diabetes mellitus and the other major compo-nents of the metabolic syndrome after biliopancreatic di-version in patients wi

33、th BMI35 kg/m2J.Obes Surg, 2007,17(2):185-192.18 Meneghini LF. Impact of bariatric surgery on type 2 diabetesJ.Cell Biochem Biophys,2007,48(2-3):97-102.19 Palomar R, Fernandez-Fresnedo G, Dominguez-Diez A, etal. Effects of weight loss after biliopancreatic diversion onmetabolism and cardiovascular p

34、rofileJ. Obes Surg, 2005,15(6):794-798.20 Adami GF,Papadia FS,Marinari GM,et al.Does biliopan-creatic diversion carry increased risk for colorectal cancer?A cohort study.J.Obes Surg,2008,18(2):212-215.21 Dolan K, Bryant R, Fielding G.Treating diabetes in the mor-bidly obese by laparoscopic gastric b

35、andingJ.Obes Surg,2003,13(3):439-443.22 Dixon JB, OBrien PE, Playfair J, et al. Adjustable gastricbanding and conventional therapy for type 2 diabetes: arandomized controlled trialJ. Jama,2011, 299(3):316-323.23 Pontiroli AE, Folli F, Paganelli M, et al. Laparoscopic gas-tric banding prevents type 2

36、 diabetes and arterial hyperten-sion and induces their remission in morbid obesity: a 4-yearcase-controlled studyJ. Diabetes Care,2005,28(11):2703-2709.24 Chapman AE, Kiroff G, Game P, et al. Laparoscopic adjust-able gastric banding in the treatment of obesity: a system-atic literature reviewJ. Surgery, 2011, 135(3):326-351.25 D