无菌液体制剂

1、1 学习要求学习要求 v掌握掌握无菌制剂、注射剂无菌制剂、注射剂的概念、特的概念、特 点、质量要求点、质量要求 v掌握掌握热原热原性质、污染途径、除去方性质、污染途径、除去方 法及其检查方法法及其检查方法 2 第一节第一节 概概 述述 3 一、无菌制剂一、无菌制剂 l 无菌制剂无菌制剂：指采用指采用无菌操作方法或技术制备无菌操作方法或技术制备 的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的；的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的； 或采用物理、化学方法或采用物理、化学方法杀灭或除去杀灭或除去所有活所有活 的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 l 无菌制剂的分类无菌制剂的分类

2、：据除去活微生物的工艺不同：据除去活微生物的工艺不同 1、最终灭菌制剂、最终灭菌制剂灭菌制剂灭菌制剂 2、非最终灭菌制剂、非最终灭菌制剂无菌制剂无菌制剂 4 无菌制剂常见种类无菌制剂常见种类 1、注射制剂注射制剂 如水针、粉针、输液剂如水针、粉针、输液剂 2、眼用制剂眼用制剂 如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂 3、植入型制剂、植入型制剂 如植入小丸、植入片如植入小丸、植入片 4、创面用制剂、创面用制剂 如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、 气雾剂等气雾剂等 5、手术用制剂手术用制剂 如止血海绵如止血海绵海绵剂海绵剂、骨蜡、骨蜡 5 体内植入制剂体

3、内植入制剂 返回 6 海绵剂海绵剂 7 二、注射剂概述二、注射剂概述 l注射剂注射剂 (Injections)，指将药物制成的供，指将药物制成的供 注入体内的注入体内的灭菌灭菌溶液、乳剂液或混悬液溶液、乳剂液或混悬液， 以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌 粉末或浓缩液粉末或浓缩液 8 （一）注射剂的特点（一）注射剂的特点 J 药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠 J 适于不宜口服给药的患者适于不宜口服给药的患者 J 适于不宜口服的药物，青霉素、胰岛素适于不宜口服的药物，青霉素、胰岛素 J 局部定位：牙科、局麻局部定位：牙科、局麻 L 不方便、不安全不方便、不安

4、全1、疼痛疼痛2 L 生产过程复杂，成本高生产过程复杂，成本高3 9 打针为什么会疼痛？打针为什么会疼痛？ 如何消减疼痛？如何消减疼痛？ 讨论讨论 10 无针粉末注射剂无针粉末注射剂 1 12 （二）、注射剂的质量要求（二）、注射剂的质量要求 1. 无菌、无热原无菌、无热原 2. 澄明度澄明度 3. 安全性安全性 无刺激性无刺激性 4. pH 49 5. 渗透压渗透压 6. 稳定性及降压物质稳定性及降压物质 13 （三）注射剂分类和给药途径（三）注射剂分类和给药途径 分类分类按分散系统按分散系统 a. 溶液型注射液溶液型注射液 b. 混悬型注射液混悬型注射液 c. 乳液型注射液乳液型注射液 d

5、. 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 14 注射剂的给药途径注射剂的给药途径 皮内注射皮内注射i.d. 皮下注射皮下注射s.c. (i.h.) 肌肉注射肌肉注射i.m. 静脉注射静脉注射i.v./滴注滴注if. 脊椎腔注射脊椎腔注射it. 动脉注射、心内注射、关节注射等动脉注射、心内注射、关节注射等 15 上皮 真皮 皮下 组织 皮下 脂肪 组织 肌肉和静脉 16 三、热三、热 原原 PYROGEN 17 热原的定义热原的定义 l热原热原 指能引起恒温动物体温异常升高的指能引起恒温动物体温异常升高的 致热性物质致热性物质 大多数细菌都能产生热原，致热能力大多数细菌都能产生热原，致热能力 最强的是最

6、强的是G杆菌所产生的热原，真杆菌所产生的热原，真 菌与病毒也能产生热原菌与病毒也能产生热原 18 热原的组成热原的组成 l热原热原是能引起动物体温异常升高的物质是能引起动物体温异常升高的物质 总称，是微生物产生的一种总称，是微生物产生的一种内毒素内毒素 l细菌胞壁上的细菌胞壁上的脂多糖脂多糖和微量蛋白的复合和微量蛋白的复合 物，细菌死亡或解体后才释放出来物，细菌死亡或解体后才释放出来 l一般可认为：一般可认为：热原内毒素脂多糖热原内毒素脂多糖 19 热原热原反应反应 l在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒 战、发热、恶心、休克等症状，严重时战、发热、恶心、休克等

7、症状，严重时 导致死亡，此症状称为热原反应导致死亡，此症状称为热原反应 20 热原的检测热原的检测 l1923年年Seibert提出了用家兔检测热原提出了用家兔检测热原 l1942年美国药典收入家兔热原检查项年美国药典收入家兔热原检查项 l中国药典中国药典1953年版收载该方法年版收载该方法 将一定剂量的供试品，静脉 注入家兔体内，在规定时间 内，观察家兔体温升高的情 况，以判定供试品中所含热 原的限度是否符合规定。 21 （一）热原性质（一）热原性质 1 耐热性耐热性 18034小时；小时；250 30 45min才能彻底破坏热原，玻璃容器可用才能彻底破坏热原，玻璃容器可用 此方法除热原此方

8、法除热原 2 滤过性滤过性 个头小个头小1-5nm，能过一般滤器，但，能过一般滤器，但 315nm超滤膜可除去热原超滤膜可除去热原 22 3 水溶性水溶性 4 不挥发性不挥发性 5 对强酸对强酸/碱碱/氧化剂敏感氧化剂敏感 23 （二）热原的污染途径（二）热原的污染途径 注射用水注射用水 原辅料原辅料 容器、设备、管道污染容器、设备、管道污染 制备过程与生产环境的污染制备过程与生产环境的污染 临床输液器具污染临床输液器具污染 24 （三）除去热原的方法（三）除去热原的方法器具中热原器具中热原 l高温法高温法 250加热加热30min以上以上 l酸碱法酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液玻

9、璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液 或或2%NaOH处理处理 25 （三）除去热原的方法（三）除去热原的方法药液中热原药液中热原 吸附法吸附法 配液时加入活性炭，煮沸、搅拌并过滤配液时加入活性炭，煮沸、搅拌并过滤 离子交换法离子交换法 超滤法超滤法 膜孔膜孔315nm可除去细菌与热原可除去细菌与热原 反渗透法反渗透法 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物 污染及产生热原的机会污染及产生热原的机会 ！ 26 四、注射剂常用的附加剂四、注射剂常用的附加剂 27 （一）注射用溶剂（一）注射用溶剂 1、注射用水、注射用水 l注射用水为纯化水经蒸馏所得的水注

10、射用水为纯化水经蒸馏所得的水 l灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产 工艺制备所得，稀释无菌粉末或浓注射液工艺制备所得，稀释无菌粉末或浓注射液 28 2、注射用油、注射用油 a. 大豆油、芝麻油、茶油等，须精制大豆油、芝麻油、茶油等，须精制 b. 应无异臭，无酸败味应无异臭，无酸败味 29 3、其他溶剂、其他溶剂 l乙醇乙醇 l甘油甘油 l丙二醇丙二醇 l聚乙二醇聚乙二醇 30 （二）注射剂的其它附加剂（二）注射剂的其它附加剂 增加主药的溶解度：增加主药的溶解度：“注射用注射用” 防止主药氧化：抗氧、惰性气体防止主药氧化：抗氧、惰性气体 抑制微生物生长：大于

11、抑制微生物生长：大于15ml，不能加抑菌剂，不能加抑菌剂 调节调节pH：4-9 等渗调节剂等渗调节剂 其它作用其它作用-助悬、局部止痛、乳化、延效助悬、局部止痛、乳化、延效 31 等渗溶液等渗溶液 l等渗溶液：在体内的渗透压与血浆的等渗溶液：在体内的渗透压与血浆的 渗透压相等的注射液渗透压相等的注射液 l半透膜：细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等半透膜：细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等 生物膜；人造火棉胶膜、玻璃纸等。生物膜；人造火棉胶膜、玻璃纸等。 32 l人体血液的渗透压在正常体温（人体血液的渗透压在正常体温（37）时）时 约为约为769.9kPa，相当于，相当于0.9%氯化钠溶液；氯化钠溶液； 5

12、%葡萄糖溶液葡萄糖溶液 l高渗：红细胞皱缩高渗：红细胞皱缩 l低渗：红细胞破裂，溶血低渗：红细胞破裂，溶血 33 34 调节等渗的方法调节等渗的方法 （1）冰点降低法）冰点降低法 l冰点相同冰点相同的的稀稀溶液都具有相等的渗透压溶液都具有相等的渗透压 l血浆和泪液的冰点均为血浆和泪液的冰点均为-0.52 35 冰点降低数据法冰点降低数据法 l低渗低渗溶液调整为等渗溶液，需加入溶液调整为等渗溶液，需加入等渗调等渗调 节剂节剂的量：的量： W=（0.52a）/b V/100 la：药物溶液的：药物溶液的冰点降低数冰点降低数 关于关于a a的两点说明：加和；浓度的两点说明：加和；浓度 lb： 1%（

13、g/ml）等渗调节等渗调节液的冰点降低数液的冰点降低数 lV：所配低渗溶液的体积数所配低渗溶液的体积数 36 例题： l配制配制2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加，需加 多少氯化钠，使成为等渗溶液？多少氯化钠，使成为等渗溶液？ l解：查表知解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低盐酸普鲁卡因溶液冰点降低 为为0.12，1%氯化钠溶液冰点降低为氯化钠溶液冰点降低为0.58 ，则需加入的氯化钠的量为：，则需加入的氯化钠的量为： W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96g 37 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 l氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量：指与：指与1g药

14、物药物呈呈等渗效应的氯等渗效应的氯 化钠的量，一般用化钠的量，一般用E表示表示 l如如硼酸的硼酸的E值值0.47，是指，是指？ l低渗溶液低渗溶液调为等渗溶液，需调为等渗溶液，需加入等渗调节剂加入等渗调节剂的的 量：量： W=0.009VC V E C：药物百分浓度：药物百分浓度 E：药物的氯化钠等渗当量：药物的氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积：所配溶液的体积 38 例题例题 l配制配制2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需，问需 加氯化钠多少克使成等渗溶液？加氯化钠多少克使成等渗溶液？ l解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗 当量为当量

15、为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注，已知需配制盐酸普鲁卡因注 射液的浓射液的浓度为度为2% ，体积为，体积为150ml，则需，则需 加入的氯化钠的量为：加入的氯化钠的量为： X= 0.009150-0.18 2%150 = 0.81 (g) 39 （六）其他（六）其他 1、局部止痛剂、局部止痛剂 l2%苯甲醇苯甲醇 l0.5%三氯叔丁醇三氯叔丁醇 2、助悬与乳化、助悬与乳化 lHPMC l卵磷脂、泊洛沙姆卵磷脂、泊洛沙姆188 40 第二节第二节 小容量注射剂小容量注射剂 概念 l小容量注射剂也称为水针剂 l装量小于50ml 42 D CA 43 安瓿的洗涤安瓿的洗涤 （一）水针容器（一）水

16、针容器 1、安瓿的种类与式样、安瓿的种类与式样 l现在国内易折安瓿强制使用现在国内易折安瓿强制使用 l无色容器，对光敏感药物使用无色容器，对光敏感药物使用 棕色瓶棕色瓶 44 安瓿的质量要求安瓿的质量要求 （1）质量要求）质量要求 l透明透明 l耐热、物理强度耐热、物理强度 l熔点较低熔点较低 l化学性质稳定化学性质稳定 l无气泡、麻点和砂粒无气泡、麻点和砂粒 45 （2）安瓿的材质）安瓿的材质 l低硼硅酸盐玻璃：中性低硼硅酸盐玻璃：中性 l含钡玻璃：耐碱性能好含钡玻璃：耐碱性能好 l含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好 46 （二）安瓿的洗涤技术与设备（二）安瓿的洗涤技术与设

17、备 割圆割圆圆口圆口洗瓶洗瓶干燥灭菌干燥灭菌冷却冷却存放存放 （1）汽水喷射洗涤法）汽水喷射洗涤法 l 气气水水气气水水气气 （2）超声波安瓿洗涤）超声波安瓿洗涤 l 灌满水后经超声波前处理灌满水后经超声波前处理 47 二、安瓿的干燥灭菌二、安瓿的干燥灭菌 1、安瓿的干燥灭菌、安瓿的干燥灭菌 l干燥灭菌：干燥灭菌：350 5分钟分钟 l设备：远红外设备：远红外隧道隧道式烘箱式烘箱 2、安瓿的存放、安瓿的存放 l净化空气保护净化空气保护 l时间时间24h 48 三、配液与过滤三、配液与过滤 （一）原辅料质量要求与投料（一）原辅料质量要求与投料 l 原辅料符合国家标准或企业内部质量标准原辅料符合国

18、家标准或企业内部质量标准 l 附加剂和活性炭应用注射规格附加剂和活性炭应用注射规格 l 投料量按公式计算后，再乘以投料量按公式计算后，再乘以105% 49 （二）配制用具（二）配制用具 l性质稳定，耐腐蚀性质稳定，耐腐蚀 l装有搅拌器的加热配液罐装有搅拌器的加热配液罐 l使用前清洗使用前清洗 50 不锈钢加热型搅拌真空配液罐不锈钢加热型搅拌真空配液罐 51 （三）配液方法（洁净级别不同）（三）配液方法（洁净级别不同） 稀配法：将原料加入溶剂一次配成稀配法：将原料加入溶剂一次配成 浓配法：将原料加入部分溶剂中配成浓溶液，浓配法：将原料加入部分溶剂中配成浓溶液， 滤除杂质，再稀释到需要的浓度滤除杂

19、质，再稀释到需要的浓度 油性注射液：油性注射液：1501-2h冷却冷却配制、过滤配制、过滤 （四）半成品检验（四）半成品检验 52 注射液的过滤注射液的过滤 l二级过滤二级过滤 l钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压 滤器等，用于粗滤滤器等，用于粗滤 l微孔滤膜，用于精滤微孔滤膜，用于精滤 53 l板框式（板式）、中空纤维、管式、卷式板框式（板式）、中空纤维、管式、卷式 l预处理：纯化水冲洗预处理：纯化水冲洗浸泡浸泡24h 24h 灯检灯检 注射水冲洗注射水冲洗灭菌灭菌装滤器装滤器 54 四、水针剂的灌封四、水针剂的灌封 l 过滤后过滤后立即立即灌注、封口，

20、以防被污染灌注、封口，以防被污染 l 1）剂量准确）剂量准确 注入量比标示量稍多，抵偿瓶壁粘注入量比标示量稍多，抵偿瓶壁粘 附损失附损失 l 2）药液不沾瓶）药液不沾瓶 l 3）易氧化药物灌封前后）易氧化药物灌封前后通入惰性气体防止氧化通入惰性气体防止氧化 l 现国内大多采用洗灌封联动机器现国内大多采用洗灌封联动机器 拉丝灌封拉丝灌封 55 56 五、水针剂的检漏与灭菌五、水针剂的检漏与灭菌 l药液从灌封到灭菌（或除菌过滤）的时间药液从灌封到灭菌（或除菌过滤）的时间 间隔应有规定间隔应有规定 ：4h l为确保安全，灭菌后的安瓿应进行为确保安全，灭菌后的安瓿应进行检漏检漏 57 六、水针剂的质量

21、检查六、水针剂的质量检查 （一）装量（一）装量 （二）可见异物检查（原澄明度检查）（二）可见异物检查（原澄明度检查） 灯检法灯检法 光散射法光散射法 显微镜法显微镜法 注射液、注射用无菌粉末、无菌注射液、注射用无菌粉末、无菌 原料药、滴眼剂原料药、滴眼剂 58 （三）热原检查（三）热原检查 热原检查法（家兔体温升高法）热原检查法（家兔体温升高法） 细菌内毒素检查法（鲎试剂法）细菌内毒素检查法（鲎试剂法） 59 热原检查法热原检查法 家兔发热检查法家兔发热检查法 本法系将一定剂量的本法系将一定剂量的 供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间 内，观察家兔体温升高的

22、情况，以判定供内，观察家兔体温升高的情况，以判定供 试品中所含热原的限度是否符合规定试品中所含热原的限度是否符合规定 60 热原检查法热原检查法 细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法 l 用鲎试剂与细菌内用鲎试剂与细菌内 毒素产生凝集反应毒素产生凝集反应 的机理，判断供试品中细菌内毒素的机理，判断供试品中细菌内毒素 的限量是否符合规定的一种方法的限量是否符合规定的一种方法 61 62 (四四)其他检查项目其他检查项目 l无菌检查无菌检查 l装量、装量差异装量、装量差异 l降压物质的检查降压物质的检查 l鉴别、含量测定、鉴别、含量测定、pH测定、毒性试验、刺测定、毒性试验、刺 激性试验等激性试验等

23、63 七、水针剂的包装七、水针剂的包装 l安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等，安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等， 字迹必须清晰不易磨灭字迹必须清晰不易磨灭 64 实实 例例 1、维生素、维生素C注射液注射液 l处方：处方： 维生素维生素C 主药主药 104g 依地酸二钠依地酸二钠 络合剂络合剂 0.05g NaHCO3 pH调节剂调节剂 49.0g NaHSO3 抗氧剂抗氧剂 2.0g 注射用水注射用水 溶剂溶剂 加至加至 1000ml 65 2、盐酸普鲁卡因注射液、盐酸普鲁卡因注射液 l处方处方 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 主药主药 氯化钠氯化钠 等渗调节剂等渗调节剂 盐酸盐酸 pH调节

24、剂调节剂 注射用水注射用水 溶剂溶剂 66 第三节第三节 大容量注射剂大容量注射剂 67 一、概述一、概述 l将配制好的药液灌入不小于将配制好的药液灌入不小于100ml的输液瓶的输液瓶 或袋内，密封后灭菌制得的注射剂或袋内，密封后灭菌制得的注射剂 l不含有抑菌剂不含有抑菌剂 68 （一）种类（一）种类 1. 电解质输液电解质输液:NaCl注射液注射液 2. 营养输液：糖类、氨基酸、脂肪乳营养输液：糖类、氨基酸、脂肪乳 3. 胶体输液（血浆增容剂）：右旋糖酐注射胶体输液（血浆增容剂）：右旋糖酐注射 液、羟乙基淀粉注射液（液、羟乙基淀粉注射液（HAES） 4. 含药输液含药输液 胶体溶液可被迅速补

25、充到血循胶体溶液可被迅速补充到血循 环中，由于其渗透压和血液相环中，由于其渗透压和血液相 似，不会似，不会“漏漏”到周围组织中，到周围组织中， 能保证血容量和血压能保证血容量和血压 69 （二）质量要求（二）质量要求 a. pH尽量接近人体血液尽量接近人体血液 b. 渗透压渗透压 等渗或偏高渗等渗或偏高渗 c. 无菌、无热原要求更严无菌、无热原要求更严 d. 不溶性微粒检查不溶性微粒检查 e. 无抑菌剂无抑菌剂 70 二、输液的制备二、输液的制备 （一）生产工艺流程（一）生产工艺流程 71DCA 72 （二）输液容器（二）输液容器 l静脉输液应用于疾病治疗以来，其容器经静脉输液应用于疾病治疗以

26、来，其容器经 历了几代变化历了几代变化 73 第一代第一代-全开放式全开放式 l输液容器为广口玻璃瓶输液容器为广口玻璃瓶 l广口玻璃瓶使用时需打开瓶盖倾注液体，广口玻璃瓶使用时需打开瓶盖倾注液体， 故液体大量暴露与空气中，微生物及微粒故液体大量暴露与空气中，微生物及微粒 可严重污染液体可严重污染液体 l已淘汰已淘汰 74 第二代第二代-半开放式半开放式 l输液容器为玻璃瓶输液容器为玻璃瓶(或塑料瓶或塑料瓶)。 在使用过程中需插入空气针，在使用过程中需插入空气针， 建立空气通路，使得输液能建立空气通路，使得输液能 够顺利滴注够顺利滴注 l包括玻璃瓶、隔离膜、橡胶包括玻璃瓶、隔离膜、橡胶 塞和铝盖

27、几部分塞和铝盖几部分 75 第三代第三代-封闭式封闭式 l输液容器为全封闭塑料软袋输液容器为全封闭塑料软袋 l软袋输液是利用大气压力在袋外软袋输液是利用大气压力在袋外 压缩袋体，无需引入外界空气即压缩袋体，无需引入外界空气即 可顺利滴注可顺利滴注 l加药口和输注口分开，防止污染加药口和输注口分开，防止污染 76 返回 77 第四代自动输注泵第四代自动输注泵 l使用加速通路特征设计程使用加速通路特征设计程 序，自动计算流速，可使序，自动计算流速，可使 用用1-60ml的全部注射器，的全部注射器， 具有间断给药的自动化释具有间断给药的自动化释 放功能放功能 l可用于麻醉科、儿科、重可用于麻醉科、儿

28、科、重 症监护室和肿瘤科症监护室和肿瘤科 78 输液容器输液容器 l输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主 l输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱 洗等方法。洗等方法。 能否用洗涤剂洗？能否用洗涤剂洗？ 79 （三）输液的配制与过滤（三）输液的配制与过滤 l可加可加0.010.5%针用针用活性炭活性炭，吸附热原、，吸附热原、 杂质和色素杂质和色素 l多用多用浓配浓配法法 80 滤过滤过 l与小容量注射剂类似与小容量注射剂类似 l预滤预滤精滤精滤终端过滤（三级滤过）终端过滤（三级滤过） 81 （四）输液的灌封（四）输液的灌封 l包括灌注药液、加隔

29、离膜、盖胶塞包括灌注药液、加隔离膜、盖胶塞 和轧铝和轧铝 盖等工序盖等工序 l应连续完成应连续完成 l从配液到灌装结束不超过从配液到灌装结束不超过4小时小时 82 （五）灭菌（五）灭菌 l配制到灭菌的间隔不超过配制到灭菌的间隔不超过4小时小时 l115灭菌灭菌3030分钟分钟 l塑料袋输液可塑料袋输液可109109灭菌灭菌45min45min 83 （六）质量检查（六）质量检查 1 1、可见异物、不溶性微粒检查、热原、无菌、可见异物、不溶性微粒检查、热原、无菌 2 2、装量、装量 3 3、渗透压摩尔浓度、渗透压摩尔浓度 84 三、输液生产中存在问题三、输液生产中存在问题 1. 澄明度问题：不溶

30、性微粒澄明度问题：不溶性微粒 2. 染菌染菌控制灭菌条件控制灭菌条件 3. 热原反应热原反应 85 劣药劣药欣弗欣弗 （克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ） l 事件起源：哈尔滨一事件起源：哈尔滨一6 6岁女孩因克林霉素致死岁女孩因克林霉素致死 86 劣药劣药欣弗欣弗 l主要原因主要原因违规灭菌违规灭菌 l 药监部门变为药监部门变为“国药准字国药准字”的认证部门，对认证的认证部门，对认证 后须进行的跟踪检查，往往不闻不问后须进行的跟踪检查，往往不闻不问 87 假药假药齐二药事件齐二药事件 l 事件起源：中山大学附属第三医院部分使用亮菌事件起源：中山大学附属第三医院部分使用

31、亮菌 甲素注射液的肝病患者肾功能衰竭甲素注射液的肝病患者肾功能衰竭 l 曝光时间：曝光时间：200620064 4 l 广东药检所最先确定该亮菌甲素注射液里含大量广东药检所最先确定该亮菌甲素注射液里含大量 工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭、死亡。工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭、死亡。 l 主要原因主要原因 1.1. 采购员昧心伪造三证（药品采购员昧心伪造三证（药品 生产许可证、药品注册证和生产许可证、药品注册证和 企业营业执照企业营业执照 ） 2.2. 化验员水平过低失职（用红化验员水平过低失职（用红 外光谱来确认丙二醇）外光谱来确认丙二醇） 88 假药假药齐二药事件齐二药事件 l 亮菌

32、甲素注射液（致人死亡）亮菌甲素注射液（致人死亡） l 齐齐哈尔第二制药有限公司购进的工业原料二甘齐齐哈尔第二制药有限公司购进的工业原料二甘 醇还被用来生产了其他醇还被用来生产了其他4 4种药品种药品 l 共共8 8个省份、个省份、5 5个品种、个品种、2424个批号共个批号共2052059 9万支药万支药 品品 89 第四节第四节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 90 概述概述 l定义：临用前用灭菌注射用水配制成溶液定义：临用前用灭菌注射用水配制成溶液 或混悬液注射的无菌粉末。或混悬液注射的无菌粉末。 采用无菌操作法精制、过滤、干燥、分装等工艺将药物制采用无菌操作法精制、过滤、干燥、分装等工艺将

33、药物制 成无菌粉末。成无菌粉末。 l非最终灭菌的无菌制剂非最终灭菌的无菌制剂 91 分类分类 1. 无菌分装制品无菌分装制品 2. 冷冻干燥制品冷冻干燥制品 l 适用于热不稳定或在水中不稳定的药物，适用于热不稳定或在水中不稳定的药物， 如青霉素钠、头孢菌素类、苯妥英钠、硫如青霉素钠、头孢菌素类、苯妥英钠、硫 喷妥钠、酶制剂等喷妥钠、酶制剂等 92 Mix-O-Vial lMix-O-Vial是一种无菌粉末包装，底室中为是一种无菌粉末包装，底室中为 干粉，顶室中为液体，中间为密封层干粉，顶室中为液体，中间为密封层 l用法：拇指压住顶部活塞移去用法：拇指压住顶部活塞移去 中间密封层，振摇成溶液，抽

34、中间密封层，振摇成溶液，抽 取内容物入注射器注射取内容物入注射器注射 Solu-MedrolSolu-Medrol甲强龙注射剂，治疗：甲强龙注射剂，治疗： 风湿性疾病；胶原疾病；全身性风湿性疾病；胶原疾病；全身性 红斑狼疮；皮肤疾病红斑狼疮；皮肤疾病 93 Mix-O-Vial的使用的使用 94 质量要求质量要求 1. 配成溶液后无可见异物配成溶液后无可见异物 2. 粉末细度适宜粉末细度适宜 3. 无菌、无热原无菌、无热原 95 一、无菌分装制品一、无菌分装制品 1. 药物准备：药物准备：物理化学性质物理化学性质 2. 分装容器与附件处理：分装容器与附件处理：西林瓶西林瓶 3. 分装分装 4.

35、 灭菌和异物检查灭菌和异物检查 5. 贴签与包装贴签与包装 96 无菌分装制品常见问题无菌分装制品常见问题 1. 装量差异（控制粉末含水量、室内相对湿装量差异（控制粉末含水量、室内相对湿 度，改善粉末晶形、粒度等）度，改善粉末晶形、粒度等） 2. 不溶性颗粒不溶性颗粒澄明度问题澄明度问题 3. 无菌问题（层流净化、补充灭菌）无菌问题（层流净化、补充灭菌） 4. 吸潮现象（选择性能好的胶塞）吸潮现象（选择性能好的胶塞） 5. 检漏（补充灭菌检漏（补充灭菌15min/亚甲蓝）亚甲蓝） 6. 储存（橡胶透气、密封）储存（橡胶透气、密封） 97 二、注射用冷冻干燥制品二、注射用冷冻干燥制品 （一）特点

36、（一）特点 l 低温（适合生物制品）低温（适合生物制品） l 结构疏松（复水性好）结构疏松（复水性好） l 含水量低（易贮存）含水量低（易贮存） l 空间密闭，污染少空间密闭，污染少 l 剂量准确，外观优良剂量准确，外观优良 98 冻干技术用于鲜花保存冻干技术用于鲜花保存 99 冻干技术用于食品保鲜 100 101 冻干工艺过程冻干工艺过程 配液配液冻结冻结真空真空升华干燥升华干燥再干燥再干燥 102 非非 无无 菌菌 原原 料料 溶溶 解解 配配 液液 无无 菌菌 过过 滤滤 冻冻 结结 真真 空空 干干 燥燥 玻玻 璃璃 瓶瓶 定定 量量 灌灌 装装 胶胶 寒寒 全全 压压 塞塞 轧轧 盖

37、盖 检检 查查 胶胶 塞塞 塞塞 一一 半半 包包 装装 图图7-8 7-8 西林瓶冻结干燥工艺流程图西林瓶冻结干燥工艺流程图 103 （二）生产工艺（二）生产工艺 l1 1、药液全冻结后才能、药液全冻结后才能 真空升华，否则使冻干真空升华，否则使冻干 品体积萎缩；溶于水的品体积萎缩；溶于水的 气体在真空下也会使液气体在真空下也会使液 体沸腾，甚至冒出。体沸腾，甚至冒出。 l2、冻干品开始升华时冻干品开始升华时 温度必须温度必须低于共熔点低于共熔点， 以保证全部冻结。以保证全部冻结。 104 105 冻干粉针生产常见问题冻干粉针生产常见问题 1. 外形不正常（药液浓度、干燥）外形不正常（药液浓

38、度、干燥） 2. 含水量含水量过高或过低过高或过低 3. 喷瓶喷瓶（预冻过高、升华过快）（预冻过高、升华过快） 4. 不溶性微粒（控制环境、卫生、工艺）不溶性微粒（控制环境、卫生、工艺） 106 举例举例 l注射用辅酶注射用辅酶A 辅酶辅酶A 主药主药 水解明胶水解明胶 赋形剂赋形剂 甘露醇甘露醇 赋形剂赋形剂 葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 赋形剂赋形剂 半胱氨酸半胱氨酸 稳定剂稳定剂 注射用水注射用水 溶剂溶剂 冻干保护剂冻干保护剂 107 第五节第五节 眼用液体制剂眼用液体制剂 108 一、概述一、概述 l眼用制剂：液体、半固体、固体眼用制剂：液体、半固体、固体 l眼用液体制剂：供洗眼、滴眼或眼内

39、注射眼用液体制剂：供洗眼、滴眼或眼内注射 用以治疗或预防眼部疾病的无菌液体制剂。用以治疗或预防眼部疾病的无菌液体制剂。 l眼用液体制剂可分为：滴眼剂、洗眼剂、眼用液体制剂可分为：滴眼剂、洗眼剂、 眼用注射剂眼用注射剂三种。 109 二、滴眼剂的质量要求二、滴眼剂的质量要求 1. 无菌无菌 抑菌剂视用途而加抑菌剂视用途而加 2. pH值值 5.09.0 3. 渗透压渗透压 4. 不溶性微粒不溶性微粒 比注射剂要求稍低比注射剂要求稍低 5. 粘度粘度 45cPas可延长药物停留时间可延长药物停留时间 110 二、滴眼剂的质量要求二、滴眼剂的质量要求 6. 混悬型滴眼剂应进行粒度检查混悬型滴眼剂应进

40、行粒度检查 7. 包装无毒包装无毒 8. 每个容器装量不超过每个容器装量不超过10ml 9. 多剂量包装的眼用制剂启后最多可用多剂量包装的眼用制剂启后最多可用4周周 111 三、滴眼剂的附加剂三、滴眼剂的附加剂 1、 pH调节剂调节剂 l正常泪液正常泪液pH 7.4，泪液本身有缓冲能力，泪液本身有缓冲能力， 能耐受能耐受pH 5.0-9.0的药液，的药液，6-8无不适感无不适感 l磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液 112 2、等渗调节剂、等渗调节剂 l可耐受可耐受0.6%1.5%氯化钠溶液渗透压氯化钠溶液渗透压 l低渗：角膜组织细胞低渗：角膜组织细胞胀胀大，有不适感大，有不

41、适感 l高渗：使眼角膜失去水分，组织干燥而感高渗：使眼角膜失去水分，组织干燥而感 觉不适，觉不适，泪液分泌泪液分泌增加，药液被稀释增加，药液被稀释 l常用：氯化钠、硼酸、葡萄糖常用：氯化钠、硼酸、葡萄糖 113 3、抑菌剂、抑菌剂 l要求刺激性小要求刺激性小 l常用硫柳汞、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸常用硫柳汞、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸 酯类（尼泊金类）、苯扎溴铵等酯类（尼泊金类）、苯扎溴铵等 114 4、增稠剂和助悬剂、增稠剂和助悬剂 l粘度是指特定条件下，液体从一平面到另粘度是指特定条件下，液体从一平面到另 一平面所需的力一平面所需的力 l增加粘度，增加滴眼液在眼部停留时间增加粘度，增加滴眼液

42、在眼部停留时间 l常用常用甲基纤维素甲基纤维素MC作增稠剂作增稠剂 l4.05.0 cpas较适宜较适宜 115 五、滴眼剂的制备五、滴眼剂的制备 （一）工艺流程（一）工艺流程 116 加工成型加工成型 外观检查外观检查 塑瓶清洗塑瓶清洗 环气灭菌环气灭菌 称称 量量 配配 液液 过滤除菌过滤除菌 灌灌 装装 树脂原料树脂原料原辅料原辅料 质量检查质量检查包包 装装 注射用水注射用水 图例图例 1010万级区万级区 1 1万级区万级区 D C 117 （二）容器（二）容器 玻璃瓶外加滴管玻璃瓶外加滴管 带固定内置滴头的软塑料容器带固定内置滴头的软塑料容器 l 通常容积为通常容积为2、 2.5、

43、5、10、15和和30ml 118 （三）药液配制和过滤（三）药液配制和过滤 l与注射剂类似与注射剂类似 l灭菌后灌装灭菌后灌装 119 120 六、举例六、举例 氯霉素滴眼液氯霉素滴眼液 l氯霉素氯霉素 主药主药 l硼酸、硼砂硼酸、硼砂 pH调节剂调节剂 l柳硫汞柳硫汞 抑菌剂抑菌剂 l注射用水注射用水 溶剂溶剂 121 七、滴眼剂的使用七、滴眼剂的使用 1. 在使用滴眼剂前，使用者应彻底清洗双手，在使用滴眼剂前，使用者应彻底清洗双手， 混悬剂使用前应振摇混悬剂使用前应振摇 2. 滴眼剂的盖子使用时应快速移开，用后立滴眼剂的盖子使用时应快速移开，用后立 即盖好即盖好 122 3. 滴眼时，使

44、用者头部倾斜向后，用食指轻滴眼时，使用者头部倾斜向后，用食指轻 拉伸眼睛下眼睑，向上看，注意不要让滴拉伸眼睛下眼睑，向上看，注意不要让滴 管碰到眼睛管碰到眼睛 4. 滴入眼药水，松开眼睑，闭眼几分钟，不滴入眼药水，松开眼睑，闭眼几分钟，不 要眨眼、揉眼。闭眼时，可在眼内侧压迫要眨眼、揉眼。闭眼时，可在眼内侧压迫 鼻泪管，减少引流，提高角膜接触时间鼻泪管，减少引流，提高角膜接触时间 123 5. 使用时，小心不要让滴管碰到眼、眼睑或使用时，小心不要让滴管碰到眼、眼睑或 其他表面，滴管不可清洗或擦拭，用完立其他表面，滴管不可清洗或擦拭，用完立 即将滴管及瓶盖放回并旋紧瓶子即将滴管及瓶盖放回并旋紧瓶子 124 八、隐形眼镜（接触镜）八、隐形眼镜（接触镜） l 接触镜分为硬性和软性接触镜分为硬性和软性 硬接触镜提供持久而清楚