神经病学课件：帕金森病

1、 帕帕 金金 森森 病病 Parkinsons disease 概 述 运动障碍疾病或锥体外系疾病运动障碍疾病或锥体外系疾病: 随意运动调节功能障碍,肌力、感觉、小脑功 能正常 肌张力增高-运动减少：帕金森病 肌张力降低-运动增多：舞蹈病 概 述 中枢神经系统变性疾病：黑质多巴胺 神经元变性、路易小体（Lewy body） 震颤、肌强直、运动迟缓和步态与 姿势障碍 常见疾病： 50岁, 1000/10万 病因和发病机制 v不明 v年龄老化 v环境因素: 1-甲基-4-苯基 1，2，3，6- 四氢吡啶（MPTP）、农药 v遗传因素: 家族史10% a-突触核蛋白 Parkin DJ-1基因 泛酸

2、C端水解酶L1基因突变 病因和发病机制 v氧化应激 活性氧过多，损伤细胞和线粒体，脂质过氧化， 损伤DNA,释放细胞色素C诱导细胞凋亡，影响 组织和器官功能。 病因和发病机制 v线粒体功能障碍 体内和线粒体功能相关的基因突变和基因调控 紊乱，异常代谢产生的内源性毒物(NO,自由基、 活性离子等），影响线粒体呼吸链的功能，导 致多巴胺能神经元变性死亡。 病因和发病机制 v泛素-蛋白酶体功能异常 可选择性的降解细胞内的蛋白质，在多种与细 胞周期性增殖及凋亡相关蛋白的降解中起重要 作用。 年龄 10 20 30 40 50 60 70 80 20% 100% 正常 PD 病理特点 典型病理特点是：

3、进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神 经元大量丧失(50%70%) 路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积 病 理 病 理 病 理 Lewy 体 黑质多巴胺能 神经元变性 纹状体多巴胺 生化改变 发病机制 AChDA 纹状体 发病机制 ACh DA 纹状体 临临 床床 表表 现现 起病方式：隐袭起病，缓慢发展 发病年龄：大多60岁后起病 偶有40岁前发病 临临 床床 表表 现现 震颤: 60-70% 肌强直: 10% 运动迟缓: 10% 姿势步态异常: 12% （一）震（一）震 颤颤 ( tremor ) 震颤 “静止性”(Rest tremor) “搓丸样”(Pill-rolling) 频率

4、(Frequency): 4-6Hz 多一侧上肢开始 （一）震（一）震 颤颤 ( tremor ) 静止性震颤 (Rest tremor) “搓丸样”震颤 (Pill-rolling) （一）震（一）震 颤颤 ( tremor ) 静止性震颤 “搓丸样”震颤 (Pill-rolling) 动作性震颤动作性震颤 (Intention tremor) （二）肌强直（二）肌强直 （rigidity) 铅管样强直：屈肌、伸肌同时 齿轮样强直：肌张力高+震颤 （折刀样强直：锥体束损害，肌强直或痉挛） ( (三三) )运动迟缓运动迟缓 ( bradykinesia ) 运动迟缓 随意动作缓慢 (slown

5、ess of voluntary) 始动困难 ( (三三) )、运动迟缓、运动迟缓 ( bradykinesia ) 运动迟缓 随意动作缓慢 (slowness of voluntary) ( (三三) )、运动迟缓、运动迟缓 ( bradykinesia ) 运动迟缓 声音低缓 (hypophonia) 运动迟缓 面具脸 (masklike facies) ( (三三) )运动迟缓运动迟缓 ( bradykinesia ) ( (三三) )运动迟缓运动迟缓 ( bradykinesia ) 运动迟缓 精细动作困难： 写字过小征 (四四)姿势步态异常姿势步态异常 Abnormal gait a

6、nd posture 站立 站姿：屈曲体姿 (flexed posture) (四四)姿势步态异常姿势步态异常 Abnormal gait and posture 站立 慌张步态 (festinating gait) 姿势不稳(asterixis) (四四)姿势步态异常姿势步态异常 Abnormal gait and posture 站立 慌张步态 姿势不稳 ( (五五) )其它症状其它症状 other clinical features 自主神经功能障碍 抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠、睡眠紊 乱 感觉障碍 麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征、 嗅觉障碍 皮脂分泌亢进 顽固性便秘 直立性低血压

7、 辅 助 检 查 辅 助 检 查 脑脊液高香草酸 辅 助 检 查 脑脊液 正电子发射 断层扫描(PET) 诊断 发病年龄及病程：中老年，缓慢进行性 四项主症（静止性震颤、肌强直、动作迟缓、姿势步 态障 碍）中运动迟缓必备，其余三项至少具备一项； 左旋多巴（L-Dopa）治疗有效 排除其它疾病（眼外肌麻痹、小脑体征、体位性低血 压、锥体系损害等） 鉴别诊断鉴别诊断 （ 一 ）（ 一 ） （ 继 发 性 ） 帕 金 森 综 合 征（ 继 发 性 ） 帕 金 森 综 合 征 (Parkinsonism)(Parkinsonism)：有明确病因有明确病因 脑炎后帕金森综合征 药物和中毒 血管性帕金森综

8、合征 外伤：如 拳击 鉴别诊断鉴别诊断 （二）原发原发(特发特发)性震颤性震颤：起病早，动作性震颤，头部明显，起病早，动作性震颤，头部明显， 无肌强直和运动迟缓无肌强直和运动迟缓，心得安、饮酒有效，心得安、饮酒有效 （三）抑郁症：抑郁症：自主运动少（表情、言语等），自主运动少（表情、言语等），无肌强直和震颤无肌强直和震颤 （四）变性变性(遗传遗传)性性帕金森综合征帕金森综合征：治疗无效治疗无效 1. 弥漫性路易体病 2. 肝豆状核变性 3. 亨廷顿(Huntington)舞蹈病： （五）帕金森叠加综合征：帕金森叠加综合征：治疗无效治疗无效 1. 多系统萎缩 2. 进行性核上性麻痹 3. 皮质基

9、底节变性 治 疗 （ 药物治疗为主） ACh DA 纹状体 治疗策略(恢复Ach与DA平衡) 替代替代DADA 刺激刺激DADA受体受体 对抗对抗 AChACh 治疗目的 缓解症状和生活残疾 避免、推迟或减轻药物治疗并发症/ 不良反应 神经保护性治疗，减缓或阻断神经 变性过程 治疗药物的选择 首选药物原则： (1)小于65岁且不伴有智能减退的情况下可选择： 非麦角类DR激动剂； MAO-B抑制剂或加用维生素E； 金刚烷胺； 复方左旋多巴+儿茶酚-氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂； 复方发旋多巴； 需根据患者的不同情况，选择不同方案。美国、欧洲治疗指南应 首选 方案；若由予经济原因不能承受高价格

10、的药物，可首 选方案；若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认 知功能减退则可首选或方案，或可小剂量应用、或方 案，同时小剂量合用方案。对于震颤明显而其他抗帕金森病药 物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药。 治疗药物的选择 65岁或伴只能减退的患者 首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激 动剂、MAO-B或COMT抑制剂。 （一）、左旋多巴（一）、左旋多巴 (levodopa) ACh DA 纹状体 DA （一）左旋多巴（一）左旋多巴(L-Dopa)及复方及复方L-Dopa) ACh 纹状体 左旋多巴 美多巴： 左旋多巴+苄丝肼 息宁控释片 左旋多巴+卡比多巴 DA 对运动迟缓和肌强直的疗

11、效最佳 从小剂量逐渐加至最佳剂量 注意副作用：周围性（恶心、体位 性低血压），中枢性（剂末现象、 开关现象、剂量高峰多动、晨僵） 长期应用出现的副作用及处理 1. 剂末现象 每次服药正常疗效持续 46小时 每次服药后疗效缩短 分多次小剂量服用 换用控释片 加用DA受体激动剂 加用COMT抑制剂 加用MAO-B抑制剂 避免食物蛋白的影响 DBS 长期应用出现的副作用及处理 1. 剂末现象 2. 开关现象 症状波动 “开”-帕金森病 症状缓解 “关”-症状加重 试用多巴胺受体激 动剂 长期应用出现的副作用及处理 1. 剂末现象 2. 开关现象 3. 剂量高峰多动症 出现在用药后1-2小时 与用药过

12、量或DA受体超 敏有关 减少多巴制剂的剂量 或加用DA受体激动剂 加用金刚烷胺 换用标准片,避免控释 片的累积效应 长期应用出现的副作用及处理 1. 剂末现象 2. 开关现象 3. 剂量高峰多动症 4. 双相多动 运动障碍-改善-运动障碍 机制不明 治疗困难 控释片换用标准片，缓解 剂初异动 加用DA受体激动剂或COMT 抑制剂，缓解剂末异动 长期应用出现的副作用及处理 1. 剂末现象 2. 开关现象 3. 剂量高峰多动症 4. 双相多动 5. 肌张力障碍 表现为足和小腿痛性 痉挛，多于清晨服药 前 睡前加用控释片或长 效DA受体激动剂 起床前服用标准片或 水溶片； （二）多巴胺受体激动剂（二

13、）多巴胺受体激动剂 dopamine agonists 多巴胺受体 （二）多巴胺受体激动剂（二）多巴胺受体激动剂 dopamine agonists 协良行 D1和D2 溴隐亭 D2 泰舒达 (吡贝地尔)D2/D3 普拉克索 D3 罗匹尼罗 D2 多巴胺受体 （二）多巴胺受体激动剂（二）多巴胺受体激动剂 dopamine agonists 可能具有潜在的神经保护作用 副作用较大，应用时应从小剂量 逐渐加量 （二）多巴胺受体激动剂（二）多巴胺受体激动剂 dopamine agonists DA受体激动剂的优点： 1、可以绕过变性的神经元而直接激动DA 受体。 2、不依赖内源性DA及其合成酶的存在

14、， 可延长左旋多巴效果。 3、半衰期长，有利于克服症状的波动。 4、对神经元有保护作用。 5、吸收时不存在与蛋白质或aa竞争。 （二）多巴胺受体激动剂（二）多巴胺受体激动剂 dopamine agonists DA受体激动剂的缺点： 1、单独应用疗效不如左旋多巴。 2、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性 低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、 肺及腹膜后纤维化及心包炎等。 3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受 体下调现象。35年后也会出现疗效减退。 4、费用较高。 （三）单胺氧化酶（三）单胺氧化酶B抑制剂抑制剂 MAO-B inhibitors 减少多巴胺的降解 与复方L-Dop

15、a协同作用 延缓开-关现象出现 代表药物：思吉宁（司来吉兰， selegiline) （四）抗胆碱能药（四）抗胆碱能药 anticholinergic drugs 安坦 ACh DA 纹状体 l适应症：震颤、强直有效，运动 迟缓 差，适于震颤突出、较年轻 l副作用 前列腺肥大及青光眼者禁用 有记忆障碍及认知功能减退者慎用 有口干、视物模糊、便秘、排尿困 难等副作用 （五）儿茶酚-氧位-甲基转移 酶(COMT)抑制剂 抑制抑制L-Dopa外周代谢外周代谢, 血血L-Dopa 脑内脑内L-Dopa 减少症状波动减少症状波动 单独使用无效单独使用无效 代表药物：恩托卡朋，代表药物：恩托卡朋，100-

16、200mg tid （六）金刚烷胺 促进末梢DA释放，减少DA再摄取 轻度改善PD所有症状 适于早期轻症 100mg bid 注意事项:有癫痫病史、心力衰竭、肾功能不全者禁 用，高龄患者应适当减少剂量。副作用为头晕、失 眠、抑郁、小腿及踝部浮肿、下肢网状青斑。 如服用一周无效应停药，不应盲目加量或长期应用。 疗效仅可维持612个月。 药物治疗原则药物治疗原则(1) 1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而症状改 善约80左右。或在获得最佳疗效后将剂量减少15 20为宜。 2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不影响日常活 动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕 金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二 种及多种药物并用。 药物治疗原则药物治疗原则(2) 但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药 物，无需顾虑长期口服药造成的困难。 3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效 减低或症状波动现象，故需调整剂量，药效波 动可调整口服药的次数和剂量。药